脑缺血 / 脑血管病疾病动物实验研究用户指南

——围绕急性缺血、再灌注损伤、慢性低灌注、脑出血与蛛网膜下腔出血构建的动物实验研究平台

导读

一、这份指南帮助客户解决哪些问题
二、客户项目起始问题清单
三、疾病主线与选模总逻辑
四、模型总览
五、分模型深度解析
六、项目分阶段推荐路径
七、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配
八、给药时间周期与治疗时间窗口
九、推荐检测指标分层
十、不同证据强度对应的推荐终点组合
十一、不同模型的严重程度与病程分层
十二、失败风险与设计提醒
十三、临床适应症与项目类型映射
十四、模型选择决策树
十五、常见选模误区
十六、博恩平台优势

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

这份指南主要用于帮助客户厘清脑缺血与脑血管病项目中的关键决策问题，包括如何选择合适的动物模型，不同药物类型、剂型和给药方式优先进入哪些模型，何时开始给药更贴近真实治疗场景，以及在不同事件类型下，哪些模型更适合回答急性神经保护、再灌注损伤控制、再通辅助、出血控制、恢复促进和疾病修饰等问题。

同时，这份指南也帮助客户识别单一模型最容易出现的外推偏差，判断项目推进到什么阶段时需要升级模型、补足终点，或进入更高层级的验证体系。

二、客户项目起始问题清单

在进入具体模型之前，客户首先需要明确的，并非哪个模型使用频率更高，而是自身项目究竟属于哪一类问题。脑血管病项目最常见的偏差，往往来自问题定义不清，而不只是模型选择失当。因此，在选模之前，建议先完成以下判断。

2.1 你的项目属于哪一条事件主线

项目通常可归入以下几类主线：缺血性脑卒中或大血管闭塞，心搏骤停后脑损伤或全脑缺血，慢性低灌注或血管性认知损害，脑出血，以及蛛网膜下腔出血。

2.2 你的主张更偏向哪类研发目标

研发目标通常包括急性神经保护、再灌注损伤抑制、血脑屏障保护与脑水肿控制、溶栓与再通辅助、出血转化控制、认知改善与白质保护、恢复促进与神经可塑性提升，以及止血、血肿清除和血管痉挛控制等方向。

2.3 你的药物或技术属于哪一类

常见项目类型包括口服慢病药、急性注射剂、溶栓或抗栓联合方案、细胞治疗或外泌体、局部导管递送或介入平台，以及器械、清除材料和生物材料等。

2.4 你的关键终点是什么

项目关键终点可聚焦于梗死体积、再通率、出血转化、脑水肿与血脑屏障、认知改善、长期行为恢复，或血肿体积、铁沉积和血管痉挛等指标。

2.5 你的项目需要哪一级临床贴近度

不同项目对临床贴近度的要求不同。有些项目停留在机制起步和快速筛选阶段即可，有些则需要真实再通路径、长期慢病随访、器械或大动物转化验证，或者支撑对外商务拓展与申报级证据。

三、疾病主线与选模总逻辑

脑缺血与脑血管病项目不能仅根据“是否有梗死”来选择模型。真正决定模型选择的，是项目希望回答的具体问题究竟属于哪条疾病主线。例如，项目可能关注急性大血管闭塞后的神经保护，可能关注真实血栓闭塞后的再通路径，也可能关注心搏骤停或全脑低灌注后的迟发性脑损伤，或者脑出血、蛛网膜下腔出血后的血肿毒性、脑水肿、血管痉挛与功能恢复。

虽然这些都属于脑血管病范畴，但 2-VO/4-VO、线栓 MCAO、自体血栓或凝血酶栓塞 MCAO、ICH 和 SAH 在造模逻辑、治疗时间窗、阳性对照、终点评价体系与结果外推边界上均存在明显差异。因此，在选模之前，必须明确项目更偏向急性期救治还是亚急性与恢复期干预，更偏向神经保护与血脑屏障保护还是溶栓、再通和出血转化控制，也要判断项目更适合短时程注射剂与院内急救路径，还是更适合慢病口服、长效制剂、细胞药和恢复促进路径。

脑血管病项目中最容易出现的问题，往往不是模型无法实施，而是将全脑低灌注、局灶缺血、真实血栓再通、脑出血和蛛网膜下腔出血混为同一种“脑卒中模型”来解释。例如，本应研究再通与出血转化，却仅采用线栓模型；本应关注血管性认知损害和白质损伤，却采用急性 MCAO；本应评估止血、血肿毒性和痉挛控制，却沿用缺血性卒中的终点评价框架。真正合理的选模逻辑，应从具体事件主线出发。

四、模型总览

从整体上看，2-VO/4-VO 全脑缺血模型主要反映全脑低灌注或全脑缺血，临床上更贴近心搏骤停后脑病、血管性认知损害、慢性低灌注和白质损伤场景。该模型尤其适合用于神经与血管保护、认知改善、白质保护以及长效制剂研究，其优势在于适合长期认知与白质终点评价，但不适合用于缺血性卒中急性再通路径研究。

线栓 MCAO 属于机械阻断大脑中动脉形成的局灶性脑缺血模型，可设置再灌注，因此更贴近急性缺血性卒中和大血管闭塞背景下的急性神经保护与再灌注损伤研究。该模型适合抗炎、抗氧化、血脑屏障保护、细胞治疗和鼻脑递送等方向，优势在于模型成熟、再灌注可控，但其局限在于不能真实反映血栓闭塞本身。

自体血栓或凝血酶栓塞 MCAO 更强调真实血栓闭塞与再通过程，临床上更贴近溶栓、再通失败、出血转化和取栓辅助等场景，适用于溶栓药、再通辅助治疗和导管局部递送研究。其最大优势是更符合真实临床再通路径，但操作复杂度相对更高。

ICH 模型主要围绕脑内血肿形成及继发性损伤，适合脑出血、血肿扩张、脑水肿和铁沉积等研究，常用于止血、铁螯合、血肿清除及生物材料方向。其优势在于能够直接回答血肿毒性与扩张问题，但并不适用于解释缺血再通机制。

SAH 模型则围绕蛛网膜下腔出血后的血管痉挛、脑积水、炎症与恢复问题展开，更适合痉挛控制、神经保护和恢复促进研究，其优势在于贴近 SAH 特异病理过程，但不能替代缺血性卒中研究问题。

五、分模型深度解析

5.1 2-VO/4-VO 全脑缺血

2-VO/4-VO 的核心在于模拟全脑缺血或慢性低灌注背景下的迟发性脑损伤、海马 CA1 神经元丢失、白质髓鞘损伤和认知障碍。其中，2-VO 更偏向双侧颈总动脉永久结扎导致的慢性低灌注，4-VO 更偏向短暂性全脑缺血。该模型更适合回答低灌注后脑功能损伤是否具有可逆性、白质与髓鞘保护是否成立，以及认知改善能否持续等问题。

其更贴近的临床场景包括心搏骤停后脑病、血管性认知损害、慢性脑低灌注和以白质损伤为主导的认知障碍阶段。若项目目标集中于长期认知改善、白质修复、灌注改善和神经营养支持，2-VO/4-VO 往往比急性 MCAO 具有更强的解释力。

该模型适合神经或血管保护药、认知改善药、白质或髓鞘保护药、再髓鞘药物、神经营养药，以及长效制剂和口服慢病药。阳性对照可考虑尼莫地平、依达拉奉和丁苯酞作为神经与血管保护参照；若评估认知改善，可增加多奈哌齐或美金刚作为症状学参照，但不宜将其直接视为病程修饰证据。

推荐终点包括 Morris 水迷宫、Y 迷宫、新物体识别实验，海马 CA1 神经元计数，髓鞘碱性蛋白与 Luxol Fast Blue 染色，脑灌注、氧化应激以及微循环和血脑屏障指标。该模型不适合用于溶栓药筛选、大血管闭塞再通研究、出血转化评价以及取栓辅助或导管局部递送外推。

5.2 线栓 MCAO（短暂或永久）

线栓 MCAO 的核心是通过机械方式阻断大脑中动脉，形成局灶性脑缺血，并可设定再灌注或永久阻断。常见方法是经颈总动脉和颈外动脉残端送入带硅胶涂层的线栓阻断 MCA，同时监测脑血流、体温和麻醉深度。该模型较为成熟，重复性较好，半暗带相对明确，适合回答缺血核心区与半暗带、再灌注损伤以及急性神经保护等问题。

该模型更贴近急性缺血性卒中和大血管闭塞背景下的局灶性缺血，尤其适合研究急性组织损伤、再灌注后炎症、血脑屏障破坏和神经功能缺损。其适用方向包括抗氧化、抗炎、线粒体保护、血脑屏障保护、细胞治疗、鼻脑递送，以及急性神经保护和亚急性恢复促进项目。

阳性对照药物可采用依达拉奉、丁苯酞和米诺环素作为神经保护参照。阿司匹林和氯吡格雷更偏向二级预防，不宜直接作为急性神经保护阳性对照。若研究重点在溶栓与再通，则不宜将线栓模型作为唯一验证背景。

在时间分层上，急性神经保护通常设置在缺血前预处理、缺血后 0 至 2 小时、再灌注前后 0 至 6 小时；再灌注损伤和抗炎研究可持续 1 至 7 天；恢复促进和细胞治疗则通常在术后 24 至 72 小时启动，并持续 2 至 8 周。

推荐终点包括 TTC 或 MRI 梗死体积，mNSS、Longa 和 Bederson 评分，脑血流，脑水肿，血脑屏障渗漏，NeuN、TUNEL、Iba1 和 GFAP 等组织学指标，以及血浆神经丝轻链和 GFAP。该模型单独使用时，不足以回答真实血栓再通、溶栓敏感性、血栓残余负荷和取栓辅助药物或器械价值等问题。

5.3 自体血栓/凝血酶栓塞 MCAO

自体血栓或凝血酶栓塞 MCAO 的核心并非单纯缺血，而是真实血栓闭塞、再通路径以及再通失败和出血转化风险。可通过自体血预制凝块经颈内动脉或在 MCA 原位注入，也可采用凝血酶诱导形成血栓，再观察自然再通或给予 rt-PA、替奈普酶等处理。该模型更接近临床溶栓及血管内治疗前后的真实路径。

其适合回答的临床问题包括真实血栓闭塞性急性缺血性卒中、溶栓治疗、再通失败、取栓辅助、出血转化风险以及局部导管递送与影像转化等问题。适合的研究方向包括溶栓药、抗纤溶耐受项目、再灌注保护、局部导管递送、抗血栓生物制剂，以及血管内治疗和介入联合方案。

阳性对照方面，可采用阿替普酶和替奈普酶作为溶栓阳性对照；替罗非班、依达拉奉右莰醇可用于部分联合研究；如涉及神经保护，也可叠加机制型阳性对照。

时间窗方面，溶栓药通常在成栓后 15 至 90 分钟内给药；血管内治疗辅助和抗再灌注损伤研究多设置在血管内治疗前后 0 至 6 小时；抗炎与恢复药物可在 3 至 14 天内给药。若涉及出血转化评价，建议至少设置 24 小时和 7 天两个时间点。

推荐终点包括再通率、时间与再通关系、TICI 样评分、梗死体积、出血转化、残余血栓负荷、纤维蛋白和血小板成分、神经评分，以及炎症与凝血指标。该模型并不适合作为所有脑卒中项目的首轮快速筛选工具，但只要项目主张涉及真实再通、溶栓或出血转化，就不宜回避血栓模型。

5.4 ICH/SAH

ICH 和 SAH 模型的核心在于血肿形成、血液成分毒性、脑水肿、铁沉积、血管痉挛和脑积水，而不在于缺血本身。ICH 常采用纹状体胶原酶或自体血注入方法，SAH 可采用穿破法或相关出血路径。这两类模型用于回答的是出血性脑血管病问题，而非缺血性卒中问题。

其更贴近的临床场景包括脑出血急性期的血肿扩张与脑水肿、继发性炎症、铁死亡和血红蛋白毒性，以及 SAH 后血管痉挛、脑积水和恢复障碍等。适合的研究方向包括止血药、铁螯合药、抗炎药、血肿清除器械、生物材料局部递送、SAH 血管痉挛控制及恢复促进。

阳性对照方面，ICH 可考虑去铁胺、依达拉奉和甘露醇，SAH 可采用尼莫地平作为痉挛控制阳性对照。若研究对象为血肿清除器械，建议设置手术阳性组；若项目具有明显器械属性，还可进一步考虑大动物平台。

推荐终点包括血肿体积、脑水肿、血红蛋白与铁沉积、脑室扩张、血管痉挛、神经评分、炎症细胞浸润，以及 MRI 和磁敏感加权成像。该类模型不适合沿用缺血性卒中的评价逻辑，也不宜使用梗死和再通终点解释血肿问题，更不宜仅以行为学替代影像学和组织学评价。

六、项目分阶段推荐路径

客户在实际决策中，常见的问题并非某个模型能否实施，而是项目第一步该做什么、药效成立后第二步该做什么，以及何时需要补强证据。因此，与其孤立理解每个模型，不如将其放在项目推进路径中进行判断。

6.1 急性神经保护起步路径

若项目目标是在发病后数小时内减少梗死体积、保护神经元、改善神经功能并控制血脑屏障破坏，通常可先从线栓 MCAO 起步。若初步药效成立，而项目仍需证明其在更真实再通背景下有效，则可进一步补入自体血栓或凝血酶栓塞 MCAO。这是一条较为典型的“机制起步—转化补强”路径。

6.2 溶栓或取栓辅助路径

若项目核心主张在于提高再通率、改善 rt-PA 或替奈普酶反应、降低出血转化并支持血管内治疗辅助，则更适合直接从自体血栓或凝血酶栓塞 MCAO 起步，而不宜长期停留在线栓模型阶段。

6.3 慢性低灌注或认知改善路径

若项目主张聚焦于血管性认知损害、白质保护、认知改善和长期疾病修饰，则更适合优先从 2-VO/4-VO 起步，并将项目设计为中长期随访研究，而不是用急性 MCAO 替代慢病逻辑。这类路径最关键的证据不在于短期梗死体积，而在于认知、白质和长期结构重塑结果。

6.4 恢复促进或细胞治疗路径

若项目重点并非超急性救治，而是在术后 24 至 72 小时启动、持续数周的功能恢复、神经环路重塑和微环境调节，则通常更适合在线栓 MCAO 中进行恢复窗设计。若项目重点更偏向白质和认知，则可转入 2-VO/4-VO。在线栓模型中，细胞治疗一般更适合在术后 24 至 72 小时启动并持续 2 至 8 周。

6.5 脑出血或 SAH 路径

若项目主张集中于止血、血肿控制、铁死亡抑制、血肿清除、痉挛控制或脑积水改善，则应直接进入 ICH 或 SAH 模型，而不宜继续在线栓或 2-VO/4-VO 中寻找替代解释。这是脑血管项目中最常见且应尽量避免的路径偏差之一。

七、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配

脑血管项目中，药物类型、剂型和给药方式并非附属变量，很多情况下反而直接决定模型路径。真正影响模型选择的，不仅是药物本身，还包括其拟解决的问题阶段、给药时间窗以及最终希望支撑的临床叙事。因此，模型选择不宜仅根据疾病名称决定，更应从药物类型、剂型和给药方式反推最匹配的模型主线。

7.1 口服慢病药、长效制剂、认知改善药

此类项目更适合进入 2-VO/4-VO。原因在于这类模型更适合承载中长期给药、慢性低灌注、白质损伤、认知障碍和长期随访等研发问题。若项目希望回答是否改善慢性脑低灌注后的认知下降、是否保护白质和髓鞘，或者是否具有长期疾病修饰潜力，2-VO/4-VO 通常比急性 MCAO 具有更高解释力。

7.2 急性静脉注射神经保护药、抗炎药、血脑屏障保护药

这类项目更适合线栓 MCAO。原因在于线栓模型较稳定，再灌注可控，治疗时间窗清晰，尤其适合设置 0 至 2 小时和 0 至 6 小时的急性治疗窗口。若项目主张集中于急性神经保护、再灌注损伤抑制、抗炎和血脑屏障保护，线栓 MCAO 往往是首选起点。其价值不仅体现在梗死体积缩小，也体现在能够将药效纳入“缺血—再灌注—继发性损伤”的完整链条中解释。

7.3 溶栓药、取栓辅助药、抗纤溶耐受药

这类项目更适合自体血栓或凝血酶栓塞 MCAO。因为此类项目必须建立在真实血栓成分、真实再通路径和真实出血安全性评价基础之上。若项目关注再通率、溶栓敏感性、再通失败、出血转化或血管内治疗辅助价值，则更应直接进入血栓或栓塞 MCAO，而不宜只停留在线栓模型阶段。

7.4 细胞治疗、外泌体、恢复促进项目

这类项目通常优先在线栓 MCAO 中进行恢复窗设计；若项目更关注慢性认知改善、白质修复和长期神经营养支持，也可进入 2-VO/4-VO。在线栓模型中的细胞治疗更适合在术后 24 至 72 小时启动，并持续 2 至 8 周。这类项目的核心通常是亚急性至恢复期的功能重建、微环境调节和神经环路重塑，因此模型选择必须与治疗启动时点保持一致。

7.5 局部导管递送、再通相关介入平台

这类项目更适合自体血栓或凝血酶栓塞 MCAO，尤其适用于兔、猪或大鼠血栓模型。只要项目涉及局部导管递送、血管内治疗、再通相关干预或介入联合路径，就需要建立在更接近真实血栓闭塞和再通过程的模型之上。这类模型的价值不仅体现在药效观察，也体现在其能否支撑局部给药、导管操作、影像随访和再通安全性的完整评价。

7.6 止血药、铁螯合剂、抗脑水肿药、血肿清除材料

这类项目更适合 ICH 或 SAH 模型。若项目同时具有器械属性，则还应进一步考虑大动物平台和手术阳性对照。因为这类项目面对的核心问题已转向血肿毒性、铁沉积、脑水肿、血管痉挛、脑积水和局部清除路径，继续沿用缺血模型逻辑，容易造成终点错配和结果外推失真。

八、给药时间周期与治疗时间窗口

脑血管项目中，给药时间本身就是疗效解释的重要组成部分。不同模型中的时间窗不仅代表给药时机，也决定项目究竟是在进行预处理机制验证，还是在构建具有临床可转化意义的治疗方案。

8.1 预防性给药

预防性给药更适合机制研究，例如线栓模型中的缺血前预处理，以及 2-VO/4-VO 建模前或极早期给药。这类设计可回答药物是否能够阻断损伤启动，但不宜直接等同于临床治疗场景。

8.2 治疗性给药

在 2-VO/4-VO 中，缺血前后 0 至 6 小时可用于神经保护研究，认知改善或再髓鞘治疗通常持续 2 至 12 周，血管性认知损害项目建议随访不少于 4 周。在线栓 MCAO 中，缺血后 0 至 2 小时以及再灌注前后 0 至 6 小时是核心急性治疗窗口；抗炎和再灌注损伤控制可延长至 1 至 7 天；恢复促进和细胞治疗多在术后 24 至 72 小时启动，并持续 2 至 8 周。

在自体血栓或凝血酶栓塞 MCAO 中，溶栓药多在成栓后 15 至 90 分钟给药；血管内治疗辅助和抗再灌注损伤干预多在血管内治疗前后 0 至 6 小时开展；如评价出血转化，建议至少包含 24 小时和 7 天两个时间点。在 ICH 或 SAH 中，止血或血肿扩张控制主要集中在 0 至 3 小时，血管痉挛和炎症控制多为 0 至 72 小时，而恢复促进研究则可持续 1 至 6 周。

8.3 恢复期给药

恢复期给药对于认知改善、白质保护、再髓鞘、恢复促进、细胞治疗、外泌体治疗，以及 ICH/SAH 中长期功能恢复和器械或材料后效应评价都十分重要。

九、推荐检测指标分层

脑血管项目中，常见问题并非缺少终点，而是终点与问题不匹配。很多项目的不足并不在于数据量，而在于用不合适的终点去解释不相符的问题。例如，原本应关注再通，却只观察梗死；原本应关注出血安全性，却只保留行为学指标；原本应关注长期恢复，却仅停留在 24 小时。高质量的脑血管研究应将终点分为不同层级，并使每一层终点服务于对应研发主张。

9.1 急性组织保护终点

这类终点主要用于回答缺血后组织损伤是否被直接减少。典型指标包括 TTC 或 MRI 梗死体积、脑水肿，以及 NeuN 和 TUNEL 等。它们更适用于急性缺血、再灌注损伤和急性神经保护项目。

9.2 血流、微循环与血脑屏障终点

这类终点主要用于回答脑灌注是否恢复、微循环是否改善，以及血脑屏障是否被保护。典型指标包括脑血流、Evans blue、微循环指标和其他血脑屏障相关指标。对于主张血脑屏障保护、脑水肿控制和微循环改善的项目，这一层终点往往比单纯梗死体积更关键。

9.3 炎症与胶质终点

这类终点主要用于评价继发性炎症和胶质反应是否被抑制。常见指标包括 Iba1、GFAP、炎症因子和氧化应激指标。若药物主张在于抗炎、抗氧化、胶质调控或微环境改善，则这一层终点需要重点补充。

9.4 再通与血栓终点

这类终点主要用于评价真实血栓是否被清除、再通是否发生以及再通是否足够有效。典型指标包括再通率、时间与再通关系、TICI 样评分、残余血栓负荷，以及纤维蛋白和血小板成分。这组终点尤其适用于自体血栓或凝血酶栓塞 MCAO，不能由线栓模型替代。

9.5 出血安全性终点

这类终点主要用于回答干预是否带来出血风险，或是否改善血肿相关损伤。典型指标包括出血转化、血肿体积、血红蛋白与铁沉积、脑室扩张以及磁敏感加权成像。对于溶栓、抗栓、ICH 和 SAH 项目，这一层终点属于核心终点，而非附加项。

9.6 行为学终点

这类终点主要用于判断神经功能是否得到真实改善。典型指标包括 mNSS、Longa、Bederson、转棒、黏贴移除和梯杆实验等。行为学终点适用于急性期和恢复期项目，但不宜脱离组织学与影像学单独解释。

9.7 认知终点

这类终点主要用于评价长期认知、学习和记忆是否改善。常见指标包括 Morris 水迷宫、Y 迷宫和新物体识别实验，更适用于 2-VO/4-VO 以及部分长期恢复期项目。

9.8 恢复重塑终点

这类终点主要用于评价药物是否真正推动了结构和网络层面的长期重建。典型指标包括弥散张量成像、功能连接、再髓鞘以及长期行为恢复。若项目主张恢复促进、神经环路重塑、白质修复或长期疾病修饰，这一层终点不可缺少。

十、不同证据强度对应的推荐终点组合

脑血管项目中，客户经常关心的并非“可以测什么”，而是“证据做到什么程度才足够有说服力”。同样一组阳性结果，用于早期筛选、内部立项和对外商务拓展，其说服力要求完全不同。因此，终点设计不宜只按是否有检测来判断，更应按证据强度进行分层。

10.1 基础药效证据

这类证据适用于早期筛选、方向判断和机制起步。推荐组合通常为组织终点加神经行为学终点，例如梗死体积联合 mNSS 或 Longa 评分，血肿体积联合神经评分，或认知行为学联合基础组织学。这一层证据可以回答项目是否存在初步药效，但通常不足以支撑复杂临床主张。

10.2 机制增强证据

这类证据适用于内部立项、机制验证和方案优化。推荐组合是在基础药效证据之上，进一步加入血流、血脑屏障、炎症、凝血或白质等机制层终点。例如梗死体积联合神经评分，再补充血脑屏障和炎症指标；再通率联合出血转化和血栓成分；认知行为学联合髓鞘碱性蛋白、Luxol Fast Blue 染色和海马神经元计数。这一层证据可以回答项目为何有效，从而明显增强可信度。

10.3 转化增强证据

这类证据适用于商务拓展展示、合作谈判、临床转化以及更高等级决策支持。推荐组合是在机制增强证据基础上，再加入长期行为学、影像学、再通安全性以及大动物或更贴近临床路径的验证。例如，在血栓模型中加入再通率、出血转化、残余血栓和长期功能恢复；在 2-VO/4-VO 中加入认知、白质、长期灌注和结构重塑；在 ICH 或 SAH 中加入影像、组织、行为以及器械阳性对照等。

十一、不同模型的严重程度与病程分层

不同脑血管模型之间的重要差异，不仅体现在造模方法上，更体现在其代表的损伤强度、病程节奏和研发用途上。将模型放入严重程度与病程分层中理解，有助于更快判断项目适合用于快速筛选、机制验证、长期随访，还是再通及安全性验证。

11.1 中度、慢病低灌注与认知损伤型：2-VO/4-VO

2-VO/4-VO 更适合承载慢性低灌注、认知障碍、白质损伤和长期疾病修饰等问题。其特点并不在于急性重症，而在于慢病化、长期化以及认知表型的敏感性。若项目主张集中于认知改善、白质保护和长期灌注修复，这类模型通常优先级更高。

11.2 中度至中高严重度、急性局灶缺血与再灌注型：线栓 MCAO

线栓 MCAO 更适合急性局灶缺血、再灌注损伤、半暗带保护和急性神经功能救治。它既可用于急性药效评价，也可延展到恢复期研究，但其最核心的价值仍在于急性缺血与再灌注主线。对于希望快速判断急性神经保护是否成立的项目，线栓模型通常已能满足要求。

11.3 中高复杂度、真实血栓再通与出血转化验证型：自体血栓/凝血酶栓塞 MCAO

这类模型更适合回答真实血栓、真实再通、溶栓敏感性、再通失败和出血转化问题。其复杂度和临床贴近度均高于线栓，因此特别适合用于再通路径验证、联合治疗和介入相关转化研究。只要项目主张涉及真实再通路径价值，通常就需要进入这一层级。

11.4 中高严重度、出血毒性、脑水肿与血管痉挛型：ICH/SAH

ICH 和 SAH 属于另一条独立主线。其核心问题在于血肿毒性、脑水肿、铁沉积、血管痉挛和脑积水，而非缺血与再灌注。因此，凡属于脑出血或 SAH 项目，均应直接进入出血模型主线，而不宜继续在线栓或 2-VO/4-VO 中寻找替代解释。

从项目判断角度看，这一分层非常实用。若希望快速判断急性神经保护，线栓通常已经足够；若项目强调真实再通路径价值，则应进入血栓模型；若项目强调认知改善或白质保护，则应优先考虑 2-VO/4-VO；若项目属于脑出血或 SAH，则必须进入出血模型主线。高质量的模型策略，并非将所有模型全部开展一遍，而是使模型复杂度与项目主张相匹配。

十二、失败风险与设计提醒

真正决定脑血管项目成败的，往往不是模型本身，而是设计细节是否与项目主张相匹配。许多项目之所以得出失真的结论，并不完全因为药物无效，而是关键设计环节存在缺口。基于前述模型、时间窗、阳性对照和终点边界，这里进一步归纳出项目设计中的高风险提醒。

12.1 线栓项目常见设计风险

常见风险包括未严格控制脑血流、体温和麻醉深度而导致批间差异，研究重点明明涉及溶栓或再通却仅使用线栓背景，以及只观察 24 小时梗死体积而未补充血脑屏障、炎症和长期功能指标。

12.2 血栓模型常见设计风险

常见风险包括血栓一致性控制不足导致再通率波动较大，仅观察梗死体积而忽略再通率、血栓残余负荷和出血转化，以及溶栓或抗凝项目未设置多时间点安全性评价。

12.3 2-VO/4-VO 项目常见设计风险

常见风险包括随访时间过短，无法体现认知和白质变化；仅做行为学评价而未补充海马或白质结构验证；以及将认知改善药的阳性结果直接误读为病程修饰证据。

12.4 ICH/SAH 项目常见设计风险

常见风险包括仅观察行为学而未补充影像和组织学指标，继续沿用缺血性卒中的梗死评价逻辑，以及器械或材料项目未设置手术阳性对照。

12.5 恢复促进项目共性风险

这类项目常见问题包括随访时间过短，仅关注急性评分而忽略长期重塑，以及细胞或外泌体项目未结合恢复窗进行设计。

十三、临床适应症与项目类型映射

从客户决策角度看，模型真正的价值并不在于名称本身，而在于它能够支撑哪类临床叙事。

2-VO/4-VO 更贴近心搏骤停后脑病、血管性认知损害、慢性低灌注、白质损伤和认知障碍，适合认知改善、白质保护和长期疾病修饰研究。线栓 MCAO 更贴近急性缺血性卒中和大血管闭塞背景下的急性缺血与再灌注损伤，适合急性神经保护、血脑屏障保护、抗炎和恢复促进起步。自体血栓或凝血酶栓塞 MCAO 更贴近真实血栓闭塞、溶栓和再通路径，适合溶栓药、取栓辅助、再通失败和出血转化验证。ICH 和 SAH 更贴近血肿扩张、脑水肿、血管痉挛、脑积水和局部清除路径，适合止血、铁螯合、痉挛控制以及器械和材料评价。

十四、模型选择决策树

若项目首先面对的是心搏骤停后脑损伤、慢性低灌注、认知障碍和白质损伤，则应优先选择 2-VO/4-VO。

若项目面对的是急性缺血性卒中，则需要先判断是否需要回答真实血栓和再通问题。若不需要，且核心问题集中于急性神经保护、血脑屏障保护、抗炎或恢复促进，则优先考虑线栓 MCAO；若需要，且核心问题集中于溶栓、再通失败、出血转化、血管内治疗辅助和导管递送，则优先考虑自体血栓或凝血酶栓塞 MCAO。

若项目本质上属于脑出血或 SAH，则应直接进入 ICH 或 SAH 模型，而不宜继续在线栓或 2-VO/4-VO 中反复寻找替代解释。

十五、常见选模误区

15.1 将所有脑血管病都视为同一种“脑卒中模型”，只观察梗死体积或神经评分

脑缺血、低灌注、脑出血和 SAH 的病理主线存在明显差异，单一终点无法解释所有问题。

15.2 将线栓 MCAO 视为所有急性缺血性卒中问题的通用模型

线栓更适合急性神经保护与再灌注损伤研究，并不能完整代表真实血栓再通路径。凡涉及溶栓、再通失败和出血转化问题，更适合进入血栓或栓塞 MCAO。

15.3 将 2-VO/4-VO 的认知和白质结果直接外推至大血管闭塞急性卒中

2-VO/4-VO 更适合血管性认知损害、慢性低灌注和心搏骤停后脑损伤研究，并不能替代急性缺血性卒中的真实再通路径。

15.4 仅凭 24 小时梗死体积就认定恢复促进和疾病修饰已经成立

恢复类项目需要补充长期行为学、白质或神经元结构以及影像学终点，才能形成更完整证据链。

15.5 在 ICH/SAH 项目中沿用缺血性卒中的评价逻辑

出血性脑血管病更关注血肿、脑水肿、铁沉积、血管痉挛和脑积水，其终点与阳性对照应重新构建。

十六、博恩平台优势

脑缺血与脑血管病项目中最容易出现的问题，往往并非模型不能实施，而是把全脑缺血、局灶缺血、血栓再通、脑出血和 SAH 混作同一种“脑卒中模型”来解释。例如，本应研究真实血栓与再通，却停留在线栓；本应研究血管性认知损害和白质损伤，却采用急性 MCAO；本应关注止血、血肿毒性和痉挛控制，却沿用缺血性卒中的终点体系。平台在这一方向上的价值，首先体现在能够帮助客户将项目拆解为真正具有决策意义的主线，即明确究竟属于心搏骤停后脑病或低灌注主线、急性缺血再灌注主线、真实血栓再通主线，还是 ICH/SAH 出血性脑损伤主线。只有先完成这一步，后续模型、阳性对照、给药窗口和终点体系才有可能真正匹配。

进一步来看，平台并不把模型视作彼此割裂的动物实验，而是将其纳入完整研发路径中理解。急性神经保护项目可先从线栓 MCAO 起步，药效命中后再转入血栓或栓塞 MCAO 验证再通与安全性；血管性认知损害和认知改善项目应从 2-VO/4-VO 进入长期随访，而不宜将急性梗死结果直接当作慢病终点；ICH 和 SAH 项目则应围绕血肿、水肿、铁沉积、痉挛和恢复路径建立独立模型体系。平台的核心优势不在于模型数量，而在于让每一个模型都服务于客户真正的研发问题，使每一组结果都更接近临床转化中的真实决策。