1. 起始模型选错，后面所有升级都会变形

肝癌项目常见的失误，不是模型不够多，而是第一步就站错了地方。不同药物类型面对的问题完全不同：小分子更强调快速排序和剂量趋势，抗体要考虑靶点表达与体内分布，ADC除了看靶点还要看payload释放后的真实器官相关性，细胞治疗则高度依赖免疫系统和肝脏微环境，纳米制剂更离不开局部分布和灌注条件。如果所有项目都从同一种模型起步，效率可能很高，但方向很容易偏。

真正高质量的起始策略，应该是“药物类型决定第一层模型，研发问题决定第二层升级”。起点选对，后面的原位、播散、复发、人源化和慢病背景模型才会真正服务于项目，而不是被动补救。

2. 小分子项目：优先从标准化皮下CDX起步

小分子项目通常最适合从标准化的皮下CDX起步，原因很明确：这类项目往往需要先完成多分子横向排序、剂量探索、PK/PD关联和基础机制验证。HepG2、Huh7、Hep3B等常用细胞系在这一阶段最有效率，能够帮助项目快速筛出有前景的候选物。

但小分子的后续升级要看研究重点。如果只是一般性抑瘤，小分子可以在皮下平台停留更久；如果涉及抗血管生成、肝内暴露、局部治疗联合、转移抑制，则应尽快升级到原位甚至播散模型。也就是说，小分子的起步可以快，但不能默认一直停留在快的平台上。

3. 抗体项目：同样可以从CDX起步，但更早考虑器官相关性

抗体项目的首轮起点也常常是CDX，因为它同样需要先回答“靶点够不够明确”“基础药效是否存在”。但抗体与小分子不同，它对靶点表达稳定性、组织渗透和局部分布更敏感，因此如果项目聚焦肝内微环境、血管相关终点或局部富集，原位模型的升级通常要比小分子更早。

如果抗体项目还涉及免疫效应机制，则需要进一步考虑同种免疫完整模型或人源化模型，而不应长期停留在免疫缺陷CDX。抗体可以从简单模型起步，但它很少能只靠简单模型走到最后。

4. ADC项目：首轮筛选可用CDX，但真正决策要靠原位

ADC最常见的错误，是只看靶点表达和皮下缩瘤。对ADC而言，前期用CDX完成靶点相关排序当然必要，但这只能回答“分子设计值不值得继续”，不能回答“payload进入肝脏环境后是否还能有效释放和发挥作用”。因为ADC在体内的效果不仅取决于结合，还取决于分布、内吞、裂解和局部暴露，这些都可能在原位肝脏环境中发生明显变化。

因此，ADC的合理起步路径通常是：先用皮下CDX做首轮排序，再用原位模型验证器官相关性；若项目还强调转移抑制、复发或局部递药协同，再进一步进入肝内播散或复发模型。换句话说，CDX适合ADC起步，但原位才适合ADC做决定。

5. 细胞治疗项目：不要从普通CDX开始押主线

细胞治疗项目包括CAR-T、CAR-NK、TCE、双抗等，这类项目最大的特征是高度依赖人免疫系统或免疫效应细胞。普通CDX虽然可以作为肿瘤负荷平台存在，但它无法回答免疫激活、细胞浸润、细胞因子释放、持续应答和免疫相关毒性等核心问题。因此，细胞治疗若把普通CDX作为主线起点，往往很快就会失去解释力。

更合理的起步，是根据项目阶段区分平台：若只是做极早期肿瘤识别验证，可先用简化体系；一旦进入体内有效性确认，就应尽快转向huPBMC短周期模型或huHSC长周期模型。前者适合快速验证，后者适合更完整的人免疫重建。对细胞治疗而言，模型不是越快越好，而是越能保留免疫问题越好。

6. 纳米制剂项目：最忌讳长期停留在皮下模型

纳米制剂在肝癌中的难点，通常不在于“有没有药效”，而在于“能不能到、到哪里、留多久、局部浓度够不够”。这些问题与肝脏血供、肝窦结构、局部灌注和组织屏障直接相关，因此皮下模型能提供的参考非常有限。它可以作为制剂间早期排序工具，但不能长期承担主线结论。

纳米制剂更适合从“皮下初筛+原位验证”起步。如果项目目标本身就是局部递药、肝动脉灌注、介入联合或局部热疗协同，则应直接把原位模型放到高优先级位置。因为纳米制剂最关键的价值，往往就在肝脏局部场景中，而不是在皮下瘤里证明自己也能缩瘤。

7. 一个实用结论：不同药物类型，起点可以不同，但升级逻辑必须清楚

如果用一句话概括：小分子起步看效率，抗体起步看靶点与分布，ADC起步看筛选但决策看原位，细胞治疗起步看免疫系统，纳米制剂起步看器官分布。谁最先需要肝脏微环境，谁就应最早升级到原位；谁最依赖人免疫系统，谁就不能长期停留在普通CDX。

肝癌项目最好的模型策略，并不是把所有平台都做一遍，而是让每一种药物从最适合自己的第一步开始。起步选对，后续的数据才会一层一层接上，而不是做得越多、逻辑越散。