1. 引言

黏液型结直肠癌（Mucinous colorectal cancer, MC）是一类特殊亚型，特点是肿瘤细胞分泌大量黏液，占肿瘤体积的50%以上。黏液丰富的微环境不仅影响肿瘤生长、侵袭和转移，也影响药物在肠腔及肝转移灶中的分布和疗效。临床上，黏液型结直肠癌常伴随肝转移和术后复发风险，开发相关模型对药物筛选、机制研究及联合治疗策略设计具有重要意义。

2. 代表性细胞系与模型选择

2.1 黏液型细胞系

LS174T 是典型的黏液型结直肠癌细胞系，具有肠腔黏液分泌能力和较强的侵袭特性。该细胞系可用于模拟肿瘤黏液微环境对药物分布和疗效的影响，尤其适合肝转移研究。HCT116-luc 和 HT29-luc 可作为对照，研究黏液型与非黏液型肿瘤在微环境响应和药物敏感性上的差异。

2.2 模型类型

• 皮下 CDX 模型：用于早期药效和剂量探索，评估黏液对药物穿透的影响

• 原位结肠/盲肠模型：观察黏液在原发灶中的分布及肠腔微环境与局部侵袭的相互作用

• 肝转移模型：评估黏液型肿瘤在肝脏的定植和生长特点

• 同种及人源化模型：用于免疫相关治疗及      TME 研究

3. 模型优势

3.1 再现黏液微环境

LS174T 模型能够再现高黏液分泌的肿瘤微环境，影响药物扩散、局部递药和抗肿瘤活性。黏液不仅改变细胞外基质密度，也影响免疫细胞浸润，为研究黏液型肿瘤耐药机制提供基础。

3.2 模拟肝转移特点

黏液型结直肠癌具有高肝转移倾向。通过脾内注射或原位自发肝转移模型，可评估肝微环境中黏液对转移灶形成、血管生成及药物暴露的影响，为靶向策略优化提供依据。

3.3 支持器官特异性递药研究

黏液在肠腔中形成屏障，影响局部药物分布和吸收。原位模型可用于研究局部递药策略，如缓释制剂、肠道靶向递药和局部化疗联合免疫治疗的效果。

4. 模型建立方法

4.1 皮下 CDX

将 LS174T 细胞注射至免疫缺陷小鼠皮下，观察肿瘤生长、黏液形成及药物穿透效果。终点指标包括 TGI、终末瘤重、体重变化及黏液成分分析。

4.2 原位结肠/盲肠模型

将 LS174T-luc 注射至盲肠或结肠壁，术后通过 IVIS、生物发光或肠镜监测肿瘤负荷和黏液分布。该方法可模拟局部侵袭、肠腔分泌特征及微环境与免疫细胞的交互。

4.3 肝转移模型

通过脾内或门静脉注射建立肝转移，观察黏液型肿瘤在肝脏的生长模式、黏液积累及药物渗透。适合评估化疗药物、靶向药或 ADC 在晚期肝转移的疗效。

4.4 同种与人源化模型

同种模型用于免疫检查点及联合治疗验证，人源化模型用于依赖人免疫系统的药物验证，能够研究黏液型微环境对免疫细胞活性及药物响应的影响。

5. 检测指标

• 肿瘤负荷：IVIS 成像、体积、终末瘤重

• 肝转移：肝脏转移灶数量、大小及组织病理

• 黏液分泌：组织切片      Alcian blue/PAS 染色，测定黏液覆盖率

• 微环境与免疫：免疫细胞浸润、血管生成、细胞因子表达

• 药效与耐药：TGI、RTV、耐药机制及联合治疗效果

6. 应用示例

6.1 药物穿透与递药优化

通过黏液型皮下和原位模型，评估化疗药物在黏液屏障中的渗透效率，为改进局部递药系统提供依据。

6.2 肝转移抑制策略

利用肝转移模型观察黏液型肿瘤的转移模式及药物抑制效果，优化靶向药或 ADC 在肝微环境中的作用。

6.3 联合免疫策略

同种或人源化黏液型模型用于免疫治疗验证，研究黏液对 T 细胞浸润及免疫活化的影响，为联合治疗方案提供依据。

7. 局限性与注意事项

黏液型模型操作复杂，原位和肝转移模型周期长。黏液成分可能影响影像学监测和药物吸收，需要结合组织切片和分子分析进行综合评价。

8. 总结

黏液型结直肠癌模型通过再现高黏液微环境、肠腔分泌特征及肝转移倾向，为药物筛选、机制研究及联合治疗提供独特平台。结合皮下、原位、肝转移及免疫完整或人源化模型，可实现全链路验证，提升临床转化价值。