一、AML 选模型，先不要问“哪株最常用”，而要先问“这是什么病”

急性髓系白血病并不是一个单一疾病名称，而是一组由不同驱动事件、分化阶段、骨髓生态位依赖程度和复发轨迹共同组成的分子谱系。对体内研究来说，分子分层不是附加信息，而是决定模型是否可解释的第一变量。看起来都叫 AML，但 FLT3 突变型、NPM1 突变型、KMT2A 重排型和 RUNX1-RUNX1T1 融合型，在药物敏感性、病程速度、残留病灶形态和适合观察的终点上都不一样。用不匹配的模型，最常见的问题不是“做不出结果”，而是得到一个方向正确但转化价值不足的结果。

因此，AML 模型选择的第一原则，不是先决定皮下还是静脉，也不是先决定 NSG 还是 NOG，而是先把项目放回分子背景里。只有先明确驱动事件，后面的建模方式、阳性对照、随访长度和终点体系才有依据。

二、FLT3：代表的是快速增殖压力，也是持续的克隆演化压力

FLT3 突变，尤其是 FLT3-ITD，一直是 AML 中最具临床行动意义的分层之一。它提示的不是单纯“一个靶点”，而是一类更容易出现高白血病负荷、快速进展、复发风险上升、并且在治疗中持续发生克隆选择的疾病。也正因为如此，FLT3 项目很少只停留在短周期降负荷评估，而更强调连续追踪。

对于这类项目，模型选择通常应优先考虑两件事。第一，模型本身要有明确的 FLT3 依赖性，便于早期判定候选药是否真正打中了通路。第二，模型要能支持中长期随访，因为 FLT3 项目很容易在初始缓解后出现残留克隆回升。也就是说，FLT3 的“意义”不是让模型更简单，而是要求模型比普通 AML 研究更重视纵向设计。只看第 14 天或第 21 天的负荷下降，往往还不够；更重要的是看抑制能否持续、停药后是否反跳、联合方案是否真正延缓复发。

三、NPM1：代表的是一个独立疾病亚群，也代表 MRD 读数的重要性

NPM1 突变型 AML 之所以重要，不只是因为它常见，更因为它已经从一个单纯突变位点，发展成了一个具有独特生物学和监测价值的疾病亚群。很多项目在 NPM1 背景下容易出现一个误区：认为预后相对较好，就可以用更简单的模型来回答问题。实际上，NPM1 突变 AML 的异质性很强，尤其当其合并 FLT3、DNMT3A、WT1 等事件时，临床轨迹和复发风险会明显变化。

这类背景下，模型设计的重点往往不是“能不能打下去”，而是“打下去以后剩下什么”。换句话说，NPM1 项目特别适合引入 MRD 相关读数。因为对这类疾病，深度分子缓解与长期结局之间的联系非常紧密。如果一个项目针对的是维持治疗、联合清除或转录程序重塑，那么单纯看外周血下降和脾重缩小，信息是不够的。NPM1 的真正意义，是把项目从“短期白血病负荷下降”推进到“残留病灶可否持续压低”。

四、KMT2A：代表的是强驱动转录程序，也是 menin 路径项目的核心入口

KMT2A 重排型 AML 通常不是靠单一增殖指标来定义风险，而是靠其异常稳定的转录程序、干/祖细胞样状态以及高度可塑的耐药演化来体现其难治性。对体内研究而言，KMT2A 的意义非常明确：如果项目涉及 menin、表观遗传调控、转录复合体干预、分化诱导或白血病干细胞清除，那么 KMT2A 背景不是“可选项”，而是应优先建立的主线模型。

这类项目的难点在于，真正有价值的结果往往不是早期杀伤最强，而是长期转录重编程是否稳定、是否出现分化、是否降低再增殖能力、是否延缓复发。因此，KMT2A 项目天然更适合长周期、系统播散、MRD/复发一体化的研究设计。如果只在一个短周期异种移植模型里看负荷下降，很可能低估联合方案的价值，也可能高估单药的持久性。

五、RUNX1-RUNX1T1：代表的不是“低风险就简单做”，而是“需要更精细的分层与随访”

RUNX1-RUNX1T1 属于核心结合因子 AML 的典型代表，临床上常被归为较优风险，但这并不等于体内研究可以粗放处理。它真正的特点，是分化阻滞明确、融合转录本可追踪、早期疗效往往不错，但复发并没有消失。也正因为这一点，RUNX1-RUNX1T1 项目特别适合把“分子读数”和“复发风险”放在一起看。

在这类背景下，模型选择不应只围绕杀伤强度，而应更多关注两个维度：一是分化相关表型是否被改变，二是长期残留是否被压低。很多针对该亚型的项目，真正需要的不是一个很快长出巨大局部负荷的模型，而是一个能稳定保留融合背景、允许连续分子追踪、并能观察再进展倾向的系统性平台。RUNX1-RUNX1T1 的意义，不在于让实验更省事，而在于提醒研究者不要被“较优风险”这个标签误导。

六、把分子分层真正转化成模型决策

如果项目核心是 FLT3 抑制或 FLT3 联合，应优先选择通路依赖清晰、系统播散能力好的模型，并尽早加入长期随访。
如果项目核心是 NPM1 相关转录程序、分化诱导或深缓解维持，应优先考虑带有分子残留读数的模型体系。
如果项目核心是 menin 或 KMT2A 相关转录依赖，应从一开始就接受“短周期模型不够”的现实，把复发、再挑战和转录持续抑制设计进去。
如果项目核心是 RUNX1-RUNX1T1，则应强调融合背景保留、分化状态变化和复发风险评估，而不是只追求快速缩瘤。

AML 模型选择的本质，不是从细胞株目录里找一个“最经典”的名字，而是用分子亚型去定义研发问题，再让模型回答这个问题。谁先完成这一步，谁的体内数据就更接近真实的临床开发逻辑。