银屑病候选药进入动物药效以后，方案里通常会出现一套非常熟悉的终点：

PASI样评分。

耳厚或者皮肤厚度。

HE和表皮厚度。

Ki67。

IL-17A、IL-23、TNF-α。

再增加一些免疫细胞和通路蛋白。

这些指标几乎都可以做。

问题在于：

到底哪个才应该作为主要终点？

很多项目最后采用的方式非常简单：

能测的全部测一遍。

PASI样评分显著就写PASI。

耳厚显著就写耳厚。

IL-17下降特别漂亮，就把IL-17放到结果最前面。

如果几个指标方向不完全一致，就开始纠结：

到底应该相信哪个？

例如：

候选药让红斑和鳞屑明显改善，但IL-17A没有明显下降。

算不算有效？

或者：

IL-17A下降了70%，耳厚也减轻，但HE仍然显示明显表皮增厚。

是不是药物其实没真正治疗银屑病？

再比如：

一个外用候选药可以快速减少鳞屑，但是对免疫细胞几乎没有影响。

另一个口服TYK2抑制剂明显压低IL-23/IL-17轴，但皮损恢复速度反而没有前者快。

两个药应该怎么比较？

这些问题的根源，是把不同层级的终点放在了同一个位置。

实际上，PASI样评分、耳厚、表皮厚度和IL-17分别回答的是不同问题。

PASI样评分主要回答：

动物表面皮损有没有改善。

耳厚主要回答：

局部组织整体增厚有没有减轻。

但这里面同时混合了炎症水肿、细胞浸润和表皮增生。

表皮厚度更直接回答：

银屑病样角质形成细胞异常增殖和组织结构改变有没有恢复。

IL-17则更多回答：

候选药有没有影响银屑病关键免疫通路。

如果候选药直接靶向IL-17、IL-23、TYK2或者相关免疫轴，IL-17当然非常重要。

但如果候选药主要改善角质形成细胞分化、屏障或者某个局部炎症环节，IL-17不下降并不能自动否定药效。

所以银屑病动物实验真正需要做的，不是从四个指标里找出一个“永远最重要”的指标。

而是先确定候选药准备改变银屑病病理链中的哪一层。

然后重新排序：

哪个是主要药效终点；

哪个是机制性PD；

哪个是组织学支持；

哪个只适合作为辅助观察。

只有这样，动物实验最后才能真正帮助企业判断：

候选药到底有没有效；

它为什么有效；

剂量有没有达到目标通路；

以及这个药是否值得继续进入下一阶段开发。

1、PASI样评分测的是“表面疾病表现”

在人银屑病临床中，PASI是一套综合评价皮损严重程度和受累面积的方法。

动物IMQ模型中通常不会真正照搬完整的人PASI。

更常见的是使用PASI-like score，对局部：

红斑；

鳞屑；

皮肤增厚

进行半定量评分。

所以严格来说，更合适的叫法是：

PASI样评分。

它最大的价值是可以每天重复观察。

因此特别适合连续画出疾病曲线。

比如：

Day 0开始IMQ。

Day 2开始出现红斑。

Day 3鳞屑增加。

Day 4—5达到高峰。

随后候选药组逐渐下降。

这种动态信息非常直观。

2、耳厚或者皮肤厚度测的是“整个组织厚了多少”

使用游标卡尺连续检测耳厚，是银屑病动物实验非常常见的指标。

它比人工评分更加客观。

同一只动物还可以做连续重复测量。

但是：

耳厚增加并不全部来自表皮增厚。

里面还包括：

炎症性水肿；

真皮炎症细胞浸润；

血管改变；

结缔组织变化；

表皮增生。

所以耳厚是一个非常敏感的整体组织终点。

却不是纯粹的角质形成细胞增殖终点。

3、表皮厚度测的是组织结构层面的银屑病样改变

HE能够直接看到：

表皮增厚；

棘层增生；

角化异常；

炎症浸润；

其他组织结构变化。

如果进一步测量epidermal thickness，就能够把“皮肤整体变厚”进一步拆成：

到底是不是表皮本身异常增生。

对于研究角质形成细胞异常增殖和分化的药物，这一层非常关键。

4、IL-17测的是疾病通路

银屑病最经典的免疫病理之一就是IL-23/IL-17轴。

因此IL-17A、IL-17F及其下游相关信号经常作为动物实验指标。

但它与PASI样评分的性质完全不同。

PASI样评分告诉我们：

皮损有没有改善。

IL-17告诉我们：

某条免疫通路有没有发生变化。

所以IL-17更接近机制和PD层。

5、四个指标本身并不存在谁永远高于谁

真正应该问的是：

候选药的目标是什么？

如果直接中和IL-17A，那么IL-17相关PD非常重要。

如果候选药直接抑制角质形成细胞异常增殖，那么表皮厚度和Ki67更加接近作用核心。

如果是一个外用快速抗炎制剂，皮损和红斑变化可能更加敏感。

所以终点排序应该从候选药机制反推。

1、银屑病本身就是一个多层病理过程

银屑病皮损形成并不是：

IL-17升高→皮肤变厚

这么简单的一步。

更接近：

先天免疫刺激；

树突状细胞和其他免疫细胞活化；

IL-23相关信号增强；

IL-17相关免疫反应；

角质形成细胞异常增殖和分化；

角质形成细胞继续释放炎症介质；

免疫细胞进一步被招募；

最终形成持续炎症—角化异常环路。

所以候选药可能作用在其中不同位置。

2、上游免疫通路和下游组织表型不会同步恢复

假设使用一个IL-23阻断药。

给药以后IL-17可能很快下降。

但已经形成的表皮增厚不会在几小时以内立即恢复。

角质形成细胞需要重新进入正常分化和更新过程。

所以完全可能看到：

Day 2：

IL-17已经明显下降。

Day 4：

红斑开始改善。

Day 7：

表皮厚度才明显恢复。

如果只在一个时间点把所有指标横向比较，就很容易得到看似矛盾的结果。

3、局部表型改善也可能早于免疫系统完全恢复

尤其外用候选药。

一个药可能迅速改善：

皮肤炎症；

血管扩张；

角质层状态；

屏障。

外观很快变好。

但深层免疫轴仍然存在。

这时不能只根据外观判断已经完全改变疾病机制。

4、终点本身应该形成层级

更合理的思路通常是：

疾病表型终点；

组织学终点；

机制/PD终点；

暴露终点。

四层共同解释。

而不是所有指标同时平铺。

1、它最大的优势是连续、直观

每天都可以观察。

因此可以得到完整的疾病动态曲线。

这对于比较：

起效时间；

最大药效；

不同剂量；

停药以后恢复

非常有价值。

2、它能够同时捕捉多个表面表现

红斑减轻。

鳞屑下降。

皮肤看起来不再那么厚。

这些都能直接被PASI样评分捕捉。

所以在很多正式药效实验中，它非常适合作为核心表型终点之一。

3、但它具有一定主观性

不同评分人员对于：

轻度还是中度红斑；

鳞屑是1分还是2分

可能存在差异。

因此需要提前建立统一评分SOP。

最好固定观察环境、拍照条件和评分人员。

在条件允许时采用盲法评分。

4、还应该避免把动物PASI样评分写成人PASI

这是一个经常出现的表述问题。

小鼠局部IMQ皮损并没有按照人PASI完整计算受累面积和严重度。

因此研究报告和文章中更严谨的表达是：

PASI-like score。

5、PASI样评分不能告诉你药到底改了哪一层病理

红斑改善可能来自抗炎。

鳞屑减少可能来自角质层和分化改善。

皮肤增厚下降可能来自炎症水肿或者增殖下降。

所以PASI样评分很好地回答：

“看起来好没好？”

但不能单独回答：

“为什么好？”

1、耳厚非常适合连续监测

如果使用耳部IMQ模型，可以每天使用卡尺测量。

相对于人工评分，它的数值更加客观。

所以在药效筛选中非常实用。

2、早期耳厚变化很大一部分可能来自炎症

IMQ刺激以后局部炎症快速出现。

血管通透性增加。

组织水肿。

免疫细胞进入。

这些都会让耳朵迅速变厚。

所以早期耳厚变化并不能简单解释成：

角质形成细胞已经大量增殖。

3、后期表皮增生贡献会逐渐增加

随着银屑病样皮损发展，角质形成细胞异常增殖和表皮增厚更加明显。

这时耳厚中开始包含更多组织结构性变化。

4、所以耳厚本身具有时间依赖性

同一个“耳厚下降20%”。

发生在Day 2和Day 7。

其生物学含义可能完全不同。

Day 2更可能偏抗炎和抗水肿。

Day 7则可能同时包含：

炎症；

表皮增生；

组织结构改善。

5、如果候选药主打抗增殖，耳厚一定要配合HE

否则很容易出现：

耳厚下降；

最后写“候选药抑制角质形成细胞过度增殖”。

但真正HE显示表皮厚度变化并不明显。

这种结论就过度了。

1、银屑病最突出的组织学特点之一就是表皮增生

角质形成细胞异常增殖和分化是银屑病皮损的重要组成部分。

所以epidermal thickness具有非常明确的疾病相关性。

2、它能够把“整体皮肤厚”进一步拆开

例如：

模型组耳厚明显增加。

候选药A耳厚下降40%。

候选药B耳厚下降30%。

如果只看到这里，会认为A更好。

但是HE可能发现：

A主要减少真皮炎症和水肿；

B则明显恢复表皮厚度。

这时两个候选药其实作用在不同病理层级。

3、可以结合Ki67进一步判断增殖

如果表皮厚度下降，同时基底层和表皮Ki67下降，就更支持：

候选药真正抑制了异常角质形成细胞增殖。

4、还可以进一步结合分化指标

如果项目强调角化异常，可以继续评价适合的角质形成细胞分化相关指标。

这样能够把：

增殖；

分化；

角化

进一步拆开。

5、表皮厚度的缺点是不能连续重复检测

需要终点或者卫星动物取材。

所以它通常更适合作为：

关键组织学终点。

而不是每天重复观察的动态终点。

6、病理取材位置必须标准化

如果一个组取最严重区域。

另一个组取较轻区域。

最终表皮厚度差异可能受到取材偏差影响。

所以银屑病皮肤病理特别需要固定：

取材位置；

方向；

切片层面；

测量方式。

这个问题没有一个固定答案。

关键取决于候选药靶点。

1、如果候选药直接靶向IL-17轴，IL-17相关指标非常接近核心PD

例如：

anti-IL-17A；

anti-IL-17A/F；

IL-17 receptor相关药物。

这类候选药的核心药理就是阻断IL-17相关功能。

因此首先需要证明：

目标通路被充分覆盖。

2、如果候选药靶向IL-23，IL-17更像下游PD

IL-23受到抑制以后。

预期下游IL-17相关反应应该随之下降。

所以：

IL-23 target engagement→IL-17 pathway下降→皮肤病理改善

可以形成非常清楚的机制链。

3、如果候选药作用TYK2/JAK，IL-17属于更下游的功能结果

TYK2/JAK类候选药作用位置与细胞因子信号传递有关。

需要根据分子选择性建立：

药物暴露；

近端PD；

下游细胞因子变化；

最终皮损。

如果只看到IL-17下降，很难判断药物具体打到了哪条信号。

4、如果候选药主要作用角质形成细胞，IL-17未必是最重要终点

比如一个局部候选药直接纠正角质形成细胞：

增殖；

分化；

炎症放大。

最终皮损可以明显改善。

但IL-17A可能只部分下降。

这并不能自动否定药效。

5、所以IL-17不应该机械被放在所有银屑病项目的主要终点位置

它的重要性取决于候选药到底位于疾病链哪一层。

假设现在开发一个直接针对IL-23或者IL-17轴的生物制剂。

终点排序应该明显偏向“靶点—通路—疾病”的连续证据链。

1、第一层先确认药物在动物中有真实药理活性

尤其抗体类药物。

首先需要确认：

是否识别小鼠靶点；

结合能力是否足够；

是否能够实现功能阻断。

如果临床候选抗体没有鼠源交叉活性，则需要考虑：

surrogate antibody；

或者靶点人源化模型。

2、第二层建立靶点/通路PD

例如根据靶点选择：

IL-23相关；

IL-17A/F相关；

下游炎症信号。

这一层回答：

药有没有真正打到目标免疫轴。

3、第三层再看临床样皮损

PASI样评分。

耳厚。

这是疾病表型。

4、第四层看组织结构

HE。

表皮厚度。

Ki67。

确认免疫通路下降以后有没有真正转化成组织修复。

5、如果只看到IL-17下降，但皮肤没有改善

就说明：

PD已经建立。

但疾病药效不足。

这比“药物完全没作用”更加明确。

6、如果皮肤改善但IL-17相关PD不足

则需要重新检查：

药物是不是通过非预期机制发挥作用；

检测时间是否合适；

或者当前PD选择是否真正匹配靶点。

1、TYK2/JAK项目不能只做PASI样评分

小分子候选药最大的优势之一，是可以把：

PK；

PD；

药效

连接起来。

2、首先要知道系统暴露

口服药可以建立：

血浆暴露；

Cmax；

AUC；

必要时皮肤组织浓度。

3、随后观察近端PD

根据候选药具体选择性设计对应信号。

例如与目标细胞因子通路相关的STAT磷酸化等。

4、然后再看IL-23/IL-17相关下游变化

这样能够建立：

暴露达到一定水平以后；

目标通路被抑制；

随后IL-17相关炎症下降；

最终皮损改善。

5、这比单纯“高剂量组PASI下降”更有研发价值

因为企业真正需要确定：

最低有效暴露是多少；

PD达到什么程度以后开始产生皮损改善；

更高暴露还能不能增加药效。

6、还可以帮助解释平台期

例如：

中剂量已经把PD压低80%。

高剂量达到90%。

但PASI改善几乎一样。

这说明药效可能已经进入平台。

继续增加剂量未必带来更多疗效。

这对于后续剂量选择非常重要。

1、外用药首先需要解决局部皮肤问题

一个局部药物可能主要作用：

角质形成细胞；

局部炎症细胞；

屏障；

局部神经/血管；

其他皮肤结构。

它不一定需要明显改变整个系统性IL-17水平。

2、局部组织IL-17和血清IL-17也不是一个概念

外用药物可能明显改变病灶皮肤中的炎症环境。

但系统循环中的细胞因子变化有限。

如果只测血清IL-17，就可能低估局部PD。

3、外用药更需要建立皮肤PK

例如：

皮肤组织药物浓度；

必要时不同皮层分布；

血浆暴露。

如果候选药强调局部作用，理想状态可能是：

皮肤暴露充分；

局部PD明显；

系统暴露较低。

4、这种情况下系统IL-17没有大幅下降甚至可能是一个符合产品定位的结果

因为企业可能本来就希望：

局部有效；

减少系统免疫抑制。

5、所以外用项目终点排序可以更加偏向

PASI样评分；

局部皮肤组织学；

角质形成细胞相关终点；

局部PD；

皮肤PK；

血浆暴露。

而不是把血清IL-17放在最前面。

如果候选药的机制核心是：

直接抑制异常角质形成细胞增殖；

恢复分化；

减少角化异常；

那么主要终点排序应该明显改变。

1、表皮厚度应该进入非常核心的位置

因为它直接对应角质形成细胞异常增生。

2、Ki67可以进一步支持增殖机制

如果候选药：

表皮厚度下降；

Ki67下降；

同时皮损改善，

机制链非常清楚。

3、还可以增加角化和分化相关终点

根据候选药机制选择适合的marker。

4、PASI样评分仍然很重要

因为组织学改善最终要转化成肉眼皮损改善。

5、IL-17更适合放在支持层

如果IL-17同步下降，说明角质形成细胞改善以后可能进一步削弱免疫炎症环。

如果没有明显下降，也不能直接推翻候选药核心机制。

6、这类候选药最好避免被强行评价成“IL-17抑制剂”

如果药物真正价值在于：

直接修复角质形成细胞异常，

就应该围绕这个差异化机制建立证据。

这是银屑病动物实验非常典型的一类结果。

1、第一种可能：药物起效时间较早

红斑代表炎症和血管相关变化。

这些指标可能快速改善。

但已经形成的表皮结构需要更长时间恢复。

如果终点过早，完全可能看到：

PASI样评分已经下降；

表皮仍然很厚。

2、第二种可能：候选药主要抗炎，但抗增殖作用较弱

例如药物快速抑制炎症介质。

红斑和水肿下降。

但角质形成细胞异常增殖没有完全逆转。

这时就说明候选药的药理特点更偏抗炎。

3、第三种可能：鳞屑改善来自制剂效应

尤其外用乳膏、水凝胶、油性基质。

Vehicle本身就可能改变：

保湿；

角质层；

鳞屑外观。

所以外用制剂必须有严格Vehicle对照。

4、第四种可能：病理时间点选错

如果Day 5已经取材，而角质形成细胞恢复需要更久，可以增加后续终点。

5、这种结果不能简单写成“药效不一致”

它实际上帮助企业定位候选药：

改善的是表面炎症；

还是核心表皮病理。

1、第一步先确认PD真的充分

如果IL-17只是下降20%。

可能仍然没有达到足够通路抑制程度。

如果已经下降80%甚至更多，就说明通路抑制比较充分。

2、第二步看治疗窗口

如果给药时皮损已经非常严重。

即使快速降低IL-17，已经形成的表皮增厚、角化异常和组织结构不会立即恢复。

这时需要更长观察周期。

3、第三步看是否持续存在模型刺激

如果IMQ还在每天继续涂抹。

模型始终处于强烈外源驱动状态。

候选药需要在持续疾病压力下逆转皮损。

4、第四步看模型是否与靶点足够匹配

如果候选药对IL-17轴高度选择。

但当前IMQ模型还存在其他非常强的先天免疫和炎症驱动。

即使IL-17被明显抑制，仍可能保留部分病理。

这时可以考虑增加IL-23诱导等机制更加聚焦的第二模型。

5、第五步看组织学

有时候PASI样评分差异一般。

但表皮厚度和Ki67已经明显改善。

这说明药物并非没有组织药效。

只是表面皮损恢复速度不同。

6、第六步不要第一时间无限加剂量

如果PD已经达到平台。

继续增加剂量可能不会进一步增加疗效。

此时更值得研究：

治疗时间；

模型驱动；

下游组织恢复；

并行炎症机制。

1、持续IMQ更接近“持续疾病压力下治疗”

模型每天继续受到刺激。

候选药需要在外源炎症驱动仍然存在的条件下产生药效。

这时：

PASI样评分；

耳厚；

表皮厚度

都具有很直接的药效意义。

2、停掉IMQ以后，模型可能开始自然恢复

此时模型组本身也会逐渐变好。

如果候选药组恢复更快，需要区分：

药物真正促进疾病逆转；

还是模型自然恢复。

3、停刺激以后，早期免疫指标可能快速下降

例如部分炎症细胞因子本身就会随着IMQ停止而降低。

这时IL-17的组间差异可能迅速缩小。

4、组织结构恢复反而可能更有信息

表皮增厚和角化异常需要更长时间恢复。

所以停IMQ后的修复阶段，组织学和恢复时间可能比单次细胞因子更加有价值。

5、因此项目开始前必须明确本轮研究目的

如果要证明：

在持续疾病驱动下仍能治疗，

就持续刺激。

如果要研究：

停刺激以后能否加速皮损恢复，

可以设计恢复模型。

但两种实验的主要终点排序不会完全一样。

1、IMQ模型属于综合炎症驱动

它可以快速产生：

红斑；

鳞屑；

皮肤增厚；

免疫细胞变化；

IL-23/IL-17相关反应。

因此非常适合早期综合PoC。

2、IL-23诱导模型更加聚焦IL-23/IL-17轴

通过局部IL-23刺激，可以直接强化Th17相关炎症和表皮增生。

对于：

IL-23；

IL-17；

TYK2等相关候选药，

这一模型具有更明确的机制价值。

3、如果第二模型只是把所有指标复制一遍，信息增量有限

例如第一轮IMQ已经证明：

PASI改善；

耳厚下降；

表皮厚度下降；

IL-17下降。

第二轮IL-23又全部重复。

虽然可以证明跨模型阳性。

但机制增量不够大。

4、第二模型更应该回答第一模型留下的问题

例如IMQ中：

皮损改善明显；

但无法确定是不是IL-23/IL-17依赖。

第二模型IL-23就可以重点验证：

候选药在高度IL-23驱动背景下是否仍然有效。

5、终点也应该重新排序

如果IL-23模型主要用于机制确认。

那么：

IL-23/IL-17通路PD；

表皮增厚；

Ki67

可能比传统PASI样评分更加重要。

6、两个模型可以使用相同指标，但不一定使用相同主要终点

这是企业临床前设计非常重要的一个区别。

一个正式银屑病药效项目，最好不要把所有指标平铺。

可以分成几个层级。

第一层：主要药效终点

直接回答：

候选药有没有改善银屑病样疾病。

根据模型和候选药可以选择：

PASI样评分；

耳厚；

表皮厚度

中的一个或少数组合。

第二层：关键支持性终点

进一步解释主要药效。

例如：

HE；

Ki67；

角化/分化相关指标；

炎症浸润。

第三层：机制/PD终点

根据候选药靶点设置。

例如：

IL-23；

IL-17；

TYK2/JAK/STAT相关信号；

候选药特异靶点。

第四层：PK终点

小分子尤其需要考虑：

血浆暴露；

皮肤组织暴露；

局部/系统暴露关系。

第五层：安全性和耐受终点

特别是外用药。

需要关注：

局部刺激；

皮肤完整性；

体重；

一般状态。

如果药物改善红斑，但本身造成新的刺激性皮损，最终产品开发价值会受到影响。

1、所有项目都固定使用PASI样评分＋耳厚＋HE＋IL-17

没有根据候选药机制调整主要终点。

2、把动物PASI样评分直接写成PASI

忽略它只是PASI-like score。

3、PASI样评分没有统一SOP

不同人员评分偏差很大。

4、不给评分人员盲法

容易受到组别预期影响。

5、只看耳厚下降，就说角质形成细胞增殖被抑制

没有HE和Ki67支持。

6、只看表皮厚度，不看临床样皮损

组织学改善没有与整体疾病表型连接。

7、只看IL-17下降，就定义候选药治疗银屑病有效

PD阳性不等于疾病药效已经成立。

8、IL-17没有下降，就直接判定所有候选药无效

忽略非IL-17机制的局部药物。

9、血清IL-17没有变化，就认为外用药没有PD

没有检测局部皮肤组织。

10、只做终点IL-17

没有时间信息，无法判断先有PD还是先有皮损改善。

11、IL-17下降以后立即要求表皮厚度同步恢复

忽略组织恢复滞后。

12、红斑快速改善就结束实验

可能错过后期表皮和角化恢复差异。

13、IMQ停止以后继续观察，却没有考虑模型自然恢复

容易高估药效。

14、不同动物初始皮损严重度差异很大，却不做分层随机

治疗组基线可能已经不同。

15、预防性给药和治疗性给药使用相同结果解释

Day 0开始治疗更偏预防疾病形成。

16、低、中、高剂量最后PASI都接近正常，才判断没有剂量关系

终点过晚造成天花板效应。

17、只在最终一天比较三个剂量

错过起效速度差异。

18、外用药只记录“每只涂多少mg”

没有换算单位面积剂量。

19、Vehicle本身明显改善鳞屑，却没有单独分析

会高估活性成分作用。

20、不同制剂Vehicle不一致，却直接比较候选物强弱

制剂因素没有控制。

21、口服药只看PASI，不做PK

不知道有效剂量对应多少暴露。

22、TYK2/JAK项目只测IL-17，不做近端PD

机制链停得太远。

23、生物制剂没有验证鼠源交叉活性就直接做模型

阴性结果没有解释价值。

24、IMQ和IL-23两个模型全部复制相同指标

第二模型没有增加新的开发信息。

25、第一模型PASI显著，第二模型PASI不显著，就简单判断第二模型失败

没有结合模型机制和PD解释。

26、急性模型结果很好，就直接推导长期控制和复发能力

急性药效和疾病修改不是一回事。

27、只看“统计学显著”，没有提前定义Go/No-Go标准

P＜0.05并不自动等于具有开发价值。

第一步，先明确候选药靶点位于疾病链哪一层。

是：

IL-23；

IL-17；

TYK2/JAK；

其他免疫通路；

角质形成细胞；

屏障；

血管；

还是局部炎症。

第二步，明确产品给药方式。

口服。

注射。

外用。

不同给药方式决定PK/PD证据链不同。

第三步，明确本轮实验究竟要回答什么。

早期PoC？

剂量筛选？

制剂筛选？

正式药效？

机制验证？

第二模型确认？

不要一套实验同时承担所有任务。

第四步，选择合适模型。

需要快速综合PoC，可以优先IMQ。

需要进一步聚焦IL-23/IL-17轴，可以考虑IL-23相关模型。

如果要研究长期疾病或者复发，还需要重新设计慢性/二次刺激体系。

第五步，明确治疗窗口。

IMQ开始当天给药：

偏预防/早期干预。

形成稳定皮损以后给药：

更偏治疗性研究。

第六步，先确定一个主要药效问题。

例如：

这个TYK2候选药能不能治疗已经形成的IMQ皮损？

随后才选择主要终点。

第七步，根据候选药机制排序主要终点。

IL-23/IL-17生物制剂：

通路PD＋皮损＋组织学。

TYK2/JAK：

PK＋近端PD＋IL-17相关下游＋皮损。

角质形成细胞靶向药：

表皮厚度/Ki67＋皮损＋局部PD。

外用局部抗炎药：

PASI样评分＋局部组织学＋皮肤PK/PD＋低系统暴露。

第八步，确定连续终点和终点取材指标。

连续观察：

PASI样评分；

耳厚。

终点组织：

HE；

表皮厚度；

Ki67；

局部PD。

第九步，提前建立时间梯度逻辑。

不要要求所有指标同一天同步恢复。

先明确：

预计PD什么时候出现；

皮损什么时候改善；

组织恢复什么时候发生。

第十步，设置Vehicle和阳性药。

外用项目尤其需要严格Vehicle。

阳性药则需要匹配本轮研发问题。

不要因为“银屑病项目都能用”就固定一个阳性药。

第十一步，治疗性项目进行基线分层随机。

根据：

PASI样评分；

耳厚；

或者其他稳定疾病指标

进行分层。

降低起始疾病严重度差异。

第十二步，小分子建立PK/PD。

确认：

什么暴露水平开始产生PD；

PD达到什么程度开始出现皮损改善。

第十三步，外用药建立皮肤PK。

同时检测系统暴露。

区分局部作用和系统贡献。

第十四步，第一模型结束以后不要只问“显著没显著”。

更应该问：

哪个终点最先变化？

哪个最敏感？

哪个没有恢复？

有没有PD—药效脱钩？

第十五步，根据第一模型留下的不确定性设计第二模型。

例如：

IMQ已经证明综合皮损改善。

第二模型IL-23就用于回答：

候选药是不是在更直接的IL-23/IL-17驱动背景下仍然有效。

第十六步，提前定义结果解释框架。

PD阳性＋皮损阳性：

机制和药效一致。

PD阳性＋皮损阴性：

药打到靶点，但疾病修改不足，反查治疗窗口、模型驱动和组织恢复。

PD阴性＋皮损阳性：

反查PD选择、采样时间和非预期药理。

PD阴性＋皮损阴性：

优先检查暴露、活性和模型匹配。

第十七步，设置真正的Go/No-Go标准。

例如：

PASI样评分需要改善多少；

耳厚需要下降多少；

表皮厚度需要恢复多少；

关键PD需要达到什么程度；

系统暴露是否在可接受范围。

这些标准最好在正式实验开始以前确定。

这样动物药效数据才真正能够支持候选药决策，而不只是得到几张显著性图。

银屑病动物药效最容易出现的问题，是指标做得很多，但主要终点没有围绕候选药机制排序。

最后经常得到：

PASI样评分有变化；

耳厚也有变化；

HE有一点变化；

IL-17也降了一部分。

数据看起来完整。

但真正需要回答的研发问题仍然不够清楚：

药到底打到了哪里？

哪个终点最能代表候选药价值？

如果几个指标不同步，应该继续推进还是停止？

博恩生物可以根据候选药类型、靶点机制、给药途径和研发阶段，协助设计IMQ、IL-23相关及其他银屑病临床前药效研究路线。

在IMQ模型方面，可以根据项目目的设计背部或耳部皮损、造模周期、IMQ持续刺激方式以及治疗窗口，并区分预防性给药和治疗性给药。

在疾病表型方面，可以开展标准化皮损拍照、PASI样评分、红斑、鳞屑、耳厚或皮肤厚度等连续动态评价，帮助判断起效时间和剂量关系。

在组织学方面，可以通过HE评价表皮增厚、炎症细胞浸润和整体皮肤结构，并根据候选药机制进一步结合Ki67及相关角质形成细胞增殖/分化指标。

在免疫机制方面，可以根据候选药靶点围绕IL-23/IL-17轴及相关免疫细胞和信号通路建立PD评价，而不是所有项目机械重复同一套炎症因子。

对于IL-23、IL-17相关生物制剂，可以优先确认鼠源交叉活性，并根据项目需要设计surrogate molecule或靶点人源化相关方案。

对于TYK2/JAK等小分子，可以结合血浆PK、皮肤组织暴露和近端/下游PD，建立“暴露—通路抑制—组织药效—皮损改善”的完整关系。

对于外用小分子、乳膏、凝胶及其他局部制剂，可以围绕制剂浓度、单位面积给药剂量、给药频率、Vehicle效应、皮肤组织浓度和系统暴露进行设计。

如果候选药在IMQ中已经获得明确药效，还可以根据当前最大的开发不确定性判断是否进入IL-23等第二模型。

第二模型不需要机械重复第一次实验。

例如第一轮IMQ已经证明：

PASI样评分下降；

耳厚下降；

表皮厚度改善。

第二轮真正需要增加的信息可以是：

候选药对IL-23/IL-17轴的依赖性是否成立；

同一暴露下PD是否仍然充分；

更聚焦的炎症驱动下是否仍然有效。

对于已经出现终点不一致的项目，也可以从已有数据反向分析。

如果：

PASI改善，但表皮厚度没恢复，

优先判断药物是不是主要改善炎症、水肿和鳞屑，或者组织学恢复时间是否更慢。

如果：

IL-17明显下降，但皮损仍然严重，

优先反查治疗时间、模型持续刺激、组织恢复滞后和其他并行炎症驱动。

如果：

外用药皮损改善，但血清IL-17基本不变，

需要进一步看局部皮肤PD和系统暴露，而不是直接判定药物机制失败。

如果：

三个剂量最终PASI样评分都接近正常，

则需要回到更早时间点比较起效速度，或者重新选择更能拉开剂量差异的主要终点。

银屑病动物实验真正需要建立的，并不是一个所有药物通用的“标准指标包”。

更合理的逻辑应该是：

先确定候选药准备改变哪一段病理。

再确定哪一个指标距离这个药物价值最近。

PASI样评分回答皮损有没有改善。

耳厚回答整体组织有没有变薄。

表皮厚度回答角质形成细胞异常增生有没有真正恢复。

IL-17回答关键免疫轴有没有被改变。

四个终点都重要。

但它们重要的原因并不相同。

当候选药是IL-23/IL-17生物制剂时，通路PD的位置应该前移。

当候选药是TYK2/JAK小分子时，PK—近端PD—IL-17—皮损应该串成一条证据链。

当候选药直接作用角质形成细胞时，表皮厚度、Ki67和组织结构应该获得更高权重。

当候选药是外用局部治疗时，局部皮损、皮肤组织药效和皮肤PK可能比系统细胞因子更能说明产品价值。

所以银屑病动物实验真正需要解决的问题，从来不是：

PASI样评分、耳厚、表皮厚度和IL-17，到底哪个最好？

更应该问的是：

对于现在这个候选药，哪个终点最接近它真正准备解决的病理问题？

只有先把这个顺序排清楚，后面的模型、剂量、给药周期和结果解释才会真正具有研发决策价值。