慢性肾病候选药进入动物药效阶段以后，腺嘌呤模型和5/6肾切除模型是两类非常常见的选择。

两个模型最后都可以出现血肌酐和尿素氮升高、肾功能下降、炎症、纤维化以及不同程度的全身性慢性肾病表现。

所以有些项目在选模型时，会把问题简单理解成：

腺嘌呤模型不用做复杂手术，造模相对方便。

5/6肾切除模型更经典，但手术复杂、周期更长。

如果只是这样比较，真正决定候选药药效结论的部分反而被忽略了。

因为两个模型虽然最后都叫“慢性肾病”，病理起点并不一样。

腺嘌呤进入体内以后会形成难溶性的2,8-二羟基腺嘌呤晶体，并在肾小管内沉积，由此引起明显的小管损伤、管腔阻塞、炎症和间质纤维化。换句话说，它首先把疾病推向的是一个非常典型的小管—间质损伤型慢性肾病背景。动物随后才逐渐出现氮质血症、肾功能下降以及其他尿毒症相关改变。

5/6肾切除则完全不同。

模型通过人为减少大部分功能肾单位，让剩余肾单位承担原本更多肾单位的滤过负荷。剩余肾单位由此发生代偿性单肾单位高滤过和肾小球内高压，随后逐渐出现蛋白尿、高血压、肾小球硬化、肾小管间质纤维化以及整体肾小球滤过率下降。

因此，同样看到Masson染色增加、α-SMA升高和血肌酐异常，背后的疾病驱动力其实完全不同。

如果候选药主要保护肾小管、抑制小管间质炎症或者阻断纤维化，腺嘌呤模型往往能够快速形成清楚的药效窗口。

如果候选药主要改善肾小球血流动力学、减少蛋白尿、保护肾小球屏障，或者希望研究肾单位减少以后剩余肾单位长期代偿造成的进行性肾损伤，5/6肾切除通常更有信息量。

所以真正应该问的不是：

“腺嘌呤和5/6肾切除哪个更像慢性肾病？”

而是：

候选药准备阻断的那一段慢性肾病病理，在这个模型里到底是不是主要矛盾？

这个问题如果没有先想清楚，模型最后都能做出“肾纤维化”，但药效的转化意义可能完全不同。

1、两个模型最后都会走到肾单位丢失和纤维化

慢性肾病发展到一定阶段以后，不同病因最终会出现一些共同病理。

正常肾单位逐渐减少，剩余肾单位负担增加，小管和间质出现持续炎症，成纤维细胞活化，细胞外基质沉积增加，最终形成进行性肾功能下降。

所以从疾病后期看，腺嘌呤模型和5/6肾切除模型确实存在重叠。

这也是为什么两个模型里都可以看到胶原沉积、α-SMA、COL1A1以及TGF-β相关变化。

但相同的终点，并不能证明病理起点相同。

2、腺嘌呤从肾小管和间质损伤开始

腺嘌呤诱导模型中，2,8-二羟基腺嘌呤晶体沉积在肾小管，能够形成明显的晶体性肾病。较大的晶体可以造成管腔阻塞，不同大小的晶体还会直接与小管上皮细胞发生作用，随后推动小管损伤、炎症和纤维化。

所以这类模型的第一病理现场主要位于肾小管和肾间质。

3、5/6肾切除从肾单位数量突然减少开始

5/6肾切除并没有给肾脏加入外源性毒物，也没有直接造成晶体沉积。

它首先减少的是功能肾单位总量。

剩余肾单位为了维持整体排泄和滤过，会发生代偿性变化，长期则逐渐形成肾小球高压、蛋白尿、肾小球硬化以及继发性小管间质损伤。成熟的残余肾模型能够同时出现高血压、大量蛋白尿、肾小球硬化、肾小管间质纤维化和整体GFR下降。

所以两个模型真正的区别，可以先粗略理解成：

腺嘌呤主要从“小管间质损伤”往慢性肾病走。

5/6肾切除主要从“肾单位减少后的肾小球代偿和高滤过”往慢性肾病走。

1、模型核心是晶体性小管损伤

腺嘌呤本身并不是简单让血肌酐升高。

它的代谢产物2,8-二羟基腺嘌呤溶解度较低，能够在肾小管内形成晶体，并进一步造成机械阻塞和细胞损伤。

动物因此很容易形成明显的小管扩张、小管上皮损伤、炎症细胞浸润以及间质纤维化。

所以如果候选机制集中在肾小管上皮细胞损伤、炎症、氧化应激、细胞死亡或者纤维化，腺嘌呤模型通常能够提供非常清楚的病理窗口。

2、它可以进一步形成真正的肾功能异常

腺嘌呤模型并不只是一个组织学纤维化模型。

大鼠研究中可以出现尿素、肌酐升高，肌酐清除率下降，同时伴随小管损伤、炎症和纤维化等改变。

因此，相比单纯的快速纤维化模型，腺嘌呤更容易同时提供：

结构损伤和系统性肾功能异常。

这也是它在慢性肾病药效研究中非常实用的原因。

3、腺嘌呤模型还容易形成尿毒症相关全身改变

随着肾功能进一步下降，腺嘌呤模型可以进入比较明显的尿毒症背景，并伴随矿物质代谢异常、继发性甲状旁腺激素变化以及FGF23异常等表现。腺嘌呤喂养的小鼠已经被用于研究FGF23、甲状旁腺激素、骨结构和心血管钙化之间的关系。

所以如果项目本身涉及慢性肾病相关矿物质与骨代谢异常，腺嘌呤模型尤其有价值。

但这也提醒我们：

它提供的是一个带有明显晶体性小管损伤背景的慢性肾病模型，并不能代表所有临床慢性肾病病因。

1、模型首先造成的是功能肾单位大幅减少

5/6肾切除以后，整体能够参与滤过的肾单位数量突然下降。

剩下的肾单位为了维持机体排泄，会承担更大的单肾单位滤过负荷。

这种代偿短期内有利于维持生命，但长期会带来持续的肾小球血流动力学压力。

2、剩余肾单位会出现单肾单位高滤过和肾小球内高压

这一点是理解5/6肾切除模型最重要的地方。

已有研究明确把残余肾模型描述为具有单肾单位高滤过和肾小球内高压的进行性CKD模型，并且ACEI、ARB等改变肾小球血流动力学的药物在这一模型中具有成熟药理基础。

持续的肾小球内压力和高滤过状态，随后会增加肾小球屏障负担，并逐渐形成蛋白尿和肾小球硬化。

3、所以它特别适合看蛋白尿和肾小球病理

如果候选药主要希望：

减少肾小球压力、保护足细胞、改善滤过屏障、降低蛋白尿或者延缓肾小球硬化，

5/6肾切除通常比单纯小管间质型模型更有信息量。

而且模型同时存在高血压，因此还能够进一步判断药效到底来自直接肾保护，还是部分来自系统血压下降。

1、“高滤过”说的是剩余单个肾单位，不是整个肾脏

这是5/6肾切除模型最容易产生概念混淆的地方。

大量肾单位已经被去除，所以整个动物的总肾小球滤过能力总体会下降。

但剩下的每个肾单位为了补偿，会增加自己的滤过负荷。

因此可以同时出现：

单个剩余肾单位高滤过，但整个肾脏的GFR下降。

这两件事完全可以同时成立。残余肾模型研究中已经能够观察到随疾病进展出现整体GFR下降，同时伴随重度蛋白尿和高血压。

2、这个区别对药效解释非常重要

一个改善肾小球血流动力学的药物，在治疗早期可能首先降低肾小球内高压和蛋白尿。

但整体GFR未必马上升高。

有些情况下，血流动力学改变甚至可以让滤过率在短期内出现一定变化，却有利于长期保护肾单位。

所以不能把“GFR没有立即提高”简单理解成肾保护失败。

3、5/6肾切除真正适合研究的是长期进展

这一模型最大的价值之一，是观察剩余肾单位在长期高负荷下怎样逐渐从代偿走向失代偿。

因此，它特别适合研究：

蛋白尿进展、血压、肾小球硬化、肾小管间质继发损伤以及整体肾功能下降。

1、腺嘌呤能够快速形成清楚的小管间质病理窗口

如果候选药的核心机制是保护肾小管上皮细胞，或者降低小管损伤后的炎症和纤维化，腺嘌呤模型非常直接。

它可以同时出现晶体沉积、小管损伤、炎症和纤维化，因此候选药从靶点到组织病理之间的距离比较短。

2、抗纤维化药可以比较容易建立结构药效

例如Masson、Sirius Red、α-SMA、胶原相关指标以及小管损伤相关指标，都可以用于建立药效证据。

但这里要特别注意：

纤维化下降，不等于整个慢性肾病已经逆转。

如果一个候选药未来希望定位为广泛CKD治疗，仅在腺嘌呤晶体肾病背景中获得抗纤维化结果，通常还值得增加另一种病因完全不同的模型。

3、如果靶点本身影响晶体形成，更要谨慎

假设候选药影响腺嘌呤代谢、尿酸相关代谢或者晶体生成和清除。

这时药物在腺嘌呤模型中获得非常强的肾保护，可能有一部分来自：

造模刺激本身被削弱了。

这类结果需要和“真正的广谱抗CKD作用”分开解释。

1、蛋白尿在这个模型中具有很高的信息量

5/6肾切除以后可以形成进行性蛋白尿。

对于作用于肾小球滤过屏障、足细胞、肾小球内压力或者肾素—血管紧张素系统的候选药，蛋白尿变化通常具有很高药理价值。

2、血压必须一起看

如果一个候选药能够明显降压，同时蛋白尿和肾脏病理也改善，不能简单把全部结果解释成“直接抗肾纤维化”。

因为降低系统血压和肾小球内压力本身就可能减轻持续肾损伤。

所以5/6肾切除特别适合把：

血压、蛋白尿、肾小球结构和肾功能

放在一起分析。

3、这个模型更适合做进行性肾功能下降

成熟的残余肾模型能够形成整体GFR下降，因此如果产品未来真正希望证明：

减慢慢性肾病进展，

5/6肾切除通常比单纯快速纤维化模型更容易建立长期功能证据。

1、腺嘌呤里的纤维化更靠近原发小管损伤

晶体首先损伤小管。

随后炎症和间质细胞活化不断放大，最终形成大量细胞外基质沉积。

所以这里的纤维化和“小管损伤—间质炎症”联系非常紧密。

2、5/6肾切除里的间质纤维化更多来自长期继发损伤

模型首先发生肾单位减少和肾小球代偿。

随着蛋白尿、肾小球硬化和慢性肾单位负担增加，肾小管间质损伤才逐渐成为重要进展环节。

所以虽然两边最后Masson都可以变蓝，机制背景并不一样。

3、跨模型都能抗纤维化，证据价值反而更高

如果一个候选药在腺嘌呤模型中能够改善小管间质纤维化，在5/6肾切除这种完全不同病理起点的模型中仍然能够减慢纤维化和功能进展，那么对“广谱抗肾纤维化”机制的支持明显更强。

这也是第二模型真正应该提供的信息。

1、血肌酐和尿素氮适合做基础肾功能评价，但不能包办全部药效

两个指标操作方便，在慢性肾病模型中使用非常广泛。

腺嘌呤模型中通常可以比较容易形成明显肌酐和尿素异常。

但它们都受到肾外因素影响，而且在不同病程阶段的灵敏度并不完全相同。

所以不能因为肌酐没有明显下降，就认为组织结构完全没有改善。

2、蛋白尿更适合肾小球型候选药

如果主要病理发生在肾小球滤过屏障，尿蛋白或者尿白蛋白通常比单纯尿素氮更直接。

在5/6肾切除中，蛋白尿本身就是非常重要的疾病进展表型。

3、GFR更接近整体滤过功能

如果项目真正希望回答肾功能进展，直接或间接评价肾小球滤过率会比单纯肌酐提供更多信息。

尤其对于长期进行性模型，需要知道候选药到底只是改善了某一个生化指标，还是确实减慢了整体滤过功能下降。

4、主要终点应该跟候选药机制走

肾小球血流动力学药物，可以把蛋白尿、血压和GFR放在更高位置。

小管保护药应该增加小管损伤和间质病理。

抗纤维化药则需要把长期纤维化进展与功能变化连接起来。

不存在一套所有CKD候选药都必须完全相同的“标准指标包”。

1、这不是一个罕见结果

残余肾模型的一项治疗性研究很有代表性。

研究者在5/6肾切除已经建立6周以后才开始治疗。依那普利能够降低血压、蛋白尿并改善组织损伤，但以菊粉清除率测得的GFR并没有因此恢复。另一种处理同样可以降低蛋白尿，却没有同步改善GFR和结构损伤。

这说明：

蛋白尿改善、组织学改善和GFR恢复并不是同一个终点。

2、已经丢失的肾单位不会因为蛋白尿下降马上回来

如果大量肾单位已经在造模过程中被切除或者发生不可逆损伤，候选药能够做的更现实目标通常是：

减轻剩余肾单位继续受损，降低蛋白尿，并延缓后续功能下降。

它很难在短周期内把整体GFR恢复到正常动物水平。

3、所以企业更应该关注疾病进展速度

对于真正的慢性肾病疾病修饰药，很多时候比“治疗后恢复到正常值”更有意义的问题是：

模型组GFR还在继续下降，而候选药能不能让下降速度明显变慢？

如果可以，这本身就是有价值的肾保护证据。

1、纤维化只是影响肾功能的一部分

慢性肾病发展过程中，肾单位数量、肾小球结构、小管萎缩、血管变化和间质纤维化都会共同决定最终功能。

所以Masson面积下降，并不意味着已经丢失的肾单位自动恢复。

2、治疗开始得越晚，这种情况越容易出现

如果候选药是在明显肾功能损害已经形成以后才开始治疗，它更可能表现为：

后续病情恶化变慢。

而不是让所有功能指标重新回到假手术组。

这种结果不应该简单写成“药物没有恢复肾功能”。

更值得看的是它有没有减少进一步损伤。

3、疾病修饰和器官再生要分开

一个真正有效的抗纤维化药，完全可能具有明显疾病修饰作用，却没有能力让已经消失的肾单位再生。

产品定位和实验预期要一致。

1、模型严重度直接受到腺嘌呤暴露影响

不同腺嘌呤剂量、喂养周期和给药方式可以形成不同程度的肾功能异常和组织病变。大鼠长期0.25%腺嘌呤饮食已经可以形成慢性肾脏和心血管病变，而其他研究也使用不同给药强度建立不同严重度的肾衰竭模型。

所以腺嘌呤模型并不是一个固定强度的疾病。

2、模型太重以后，会迅速压缩治疗窗口

如果大量小管已经严重堵塞和萎缩，同时动物进入明显尿毒症状态，一个中等效力候选药很难在短时间逆转这些损伤。

这时药效阴性可能同时包含：

模型已经太重，以及药物确实效力不足。

两者很难区分。

3、还要关注体重和实际摄食量

腺嘌呤通常通过饮食暴露。

因此正式项目最好持续记录体重和摄食情况。

如果模型组因为疾病和饮食适口性导致摄食明显下降，那么候选药组和模型组实际腺嘌呤暴露、营养状态以及体重变化都可能不同。

在需要严格区分营养因素的项目中，配对喂养设计也曾被用于腺嘌呤慢性肾病研究。

1、肾单位减少本身可以推动高血压和肾小球损伤

残余肾量是这一模型病理中的重要决定因素。实验研究表明，减少肾实质本身能够促进动脉高血压和肾小球损伤。

所以手术完成得是否一致，会直接影响后续模型严重度。

2、血压本身又会继续推动肾损伤

这就形成一个持续放大的循环。

肾单位减少以后肾小球压力增加，系统高血压又进一步加重剩余肾单位负担。

因此如果候选药具有明显降压作用，正式实验最好把血压纳入评价。

否则蛋白尿和肾病理改善究竟有多少来自直接肾脏机制，就不容易拆清楚。

3、手术模型真正怕的是组内病程不一致

如果不同动物实际残余肾量差异较大，后续蛋白尿、血压和肾功能下降速度都会增加变异。

因此5/6肾切除虽然不涉及腺嘌呤摄食问题，但对手术标准化和术后模型确认要求更高。

1、造模同时给药更接近预防性机制验证

腺嘌呤第一天开始喂，候选药也第一天开始给。

或者5/6肾切除刚完成，马上开始治疗。

这种设计很容易证明候选靶点是否参与肾损伤形成。

但它更多是在回答：

能不能阻止慢性肾病建立。

2、临床患者通常不是这个状态

真实慢性肾病患者接受治疗时，往往已经存在蛋白尿、GFR下降或者一定程度肾结构损伤。

所以进入正式候选物确认以后，更值得增加治疗性设计。

可以先建立稳定疾病，再按照蛋白尿、肾功能或者其他预设指标进行分层，然后开始治疗。

3、治疗性设计更容易看出真正的疾病修饰能力

前面提到的残余肾研究就是在术后6周、疾病已经明显建立以后才开始治疗，因此能够清楚看到：

降低蛋白尿并不一定意味着GFR能够恢复。

这种结果虽然没有预防性实验那么“漂亮”，却往往更有转化价值。

1、肾功能变化本身就可能改变药物暴露

如果候选药或者其活性代谢物主要通过肾脏清除，那么模型越严重，药物清除能力越可能发生变化。

这意味着同样一个mg/kg剂量，在轻度CKD和重度CKD动物中，不一定形成相同暴露。

2、所以“高剂量药效更强”不一定只代表量效关系

如果疾病后期药物清除明显下降，候选药暴露可能同步升高。

此时看到药效增强，需要结合实际血药浓度重新解释。

否则容易把：

疾病导致的药代变化

误认为：

单纯的药效剂量依赖。

3、病灶肾组织暴露同样值得关注

如果候选机制要求药物进入肾组织或者特定肾细胞，只有血浆药代并不一定足够。

对于肾靶向药物、前药和新型递送系统，更应该建立：

系统暴露、肾组织暴露、靶点药效学以及肾保护之间的关系。

1、阳性药首先要和模型病理匹配

5/6肾切除具有明显肾小球血流动力学异常、高血压和蛋白尿，所以ACEI、ARB等具有成熟的模型药理基础。

如果项目主要想验证蛋白尿和肾小球压力窗口，这类阳性参照很有价值。

2、小管间质型项目需要另一种参照逻辑

腺嘌呤模型主要病理位于小管和间质。

如果候选药主要抗纤维化或者保护小管，阳性药的选择也应该帮助确认这部分终点具有药理可逆性。

不能只因为某个药临床上属于“肾保护药”，就默认适用于所有CKD模型。

3、阳性药真正的任务是帮助解释候选药

它需要告诉我们：

当前模型是不是可逆，当前疾病阶段还有多大治疗空间，以及候选药的效力大概处在哪一个位置。

所以阳性药也是实验设计的一部分，而不是固定套餐。

1、候选药可能更偏小管间质保护

如果候选药在腺嘌呤模型中能够明显降低小管损伤、炎症和纤维化，但进入5/6肾切除以后对蛋白尿和GFR进展影响有限，首先应该考虑：

它是不是更擅长保护肾小管和间质，而不是改变肾小球血流动力学。

这种结果完全可能符合药理。

2、也要排除腺嘌呤模型特异作用

如果候选药能够影响晶体形成、腺嘌呤代谢或者晶体诱导的特殊损伤过程，那么腺嘌呤中的强阳性就可能具有模型特异性。

这时第二模型的意义尤其重要。

3、不要急着把第二模型阴性理解成药效不稳定

跨模型差异本身可能是在帮助定义药物真正擅长的病理环节。

1、候选药可能主要作用肾小球或血流动力学

如果药物在5/6肾切除中明显减少蛋白尿、降低血压或者减慢肾小球硬化，而在腺嘌呤的强小管晶体损伤背景中作用有限，这同样可能符合机制预期。

2、腺嘌呤模型可能对这种机制过于“暴力”

如果肾小管直接受到大量晶体损伤，一个主要通过降低肾小球内压力起效的药物，本来就不一定能够产生非常明显效果。

所以模型阴性并不能脱离候选机制解释。

3、这种差异可以帮助确定后续适应症定位

如果候选药真正优势集中在蛋白尿、肾小球压力和肾小球结构，那么后续更值得进入以肾小球病理为核心的疾病模型，而不是继续强求它在所有CKD模型中都显著。

1、第一轮腺嘌呤阳性，第二轮5/6肾切除可以补病因独立性

腺嘌呤已经证明候选药能够保护小管、降低纤维化和改善肾功能。

下一步使用5/6肾切除，可以进一步回答：

离开晶体性小管损伤以后，在肾单位减少、蛋白尿和肾小球高压背景中，药物是不是仍然有效。

2、第一轮5/6肾切除阳性，腺嘌呤可以补小管间质信息

如果候选药已经证明能够降低蛋白尿和保护肾小球，进一步进入腺嘌呤模型，可以判断它是否还具有独立的小管和间质保护能力。

3、第二模型不是为了再得到一个P值

真正的目的，是判断候选药能不能跨越不同CKD病因继续起效。

如果可以，广谱肾保护的证据会更强。

如果不可以，同样可以帮助企业重新定位候选药最适合的肾脏病理类型。

1、把所有CKD模型都理解成“肌酐升高＋纤维化”

这种分类过于粗糙，会直接影响模型和靶点匹配。

2、小管保护药只做5/6肾切除

模型不是不能做，但早期机制窗口可能没有腺嘌呤那么集中。

3、肾小球候选药只做腺嘌呤

如果产品主打蛋白尿和肾小球血流动力学，这种模型选择同样容易错位。

4、5/6肾切除里的高滤过被理解成整个动物GFR升高

真正增加的是剩余单肾单位的滤过负担，整体GFR会随着肾单位减少和疾病进展下降。

5、只看血肌酐和尿素氮，不看蛋白尿

对于明显肾小球病理项目，这会丢掉很重要的信息。

6、只看蛋白尿下降，就写“肾功能恢复”

蛋白尿和GFR并不一定同步。

7、只看Masson和α-SMA，就写“逆转CKD”

抗纤维化和整体肾功能恢复不是同一层结论。

8、腺嘌呤模型不记录体重和摄食

实际造模暴露和全身状态都可能因此产生偏差。

9、腺嘌呤浓度越高越认为模型越好

模型过重会压缩候选药治疗窗口。

10、5/6肾切除不监测血压

如果候选药本身具有降压作用，肾保护机制很难准确拆开。

11、5/6肾切除手术一致性不足

残余肾量不同，会直接影响后续疾病严重度。

12、所有项目从造模第一天就开始给药

这样很容易只证明预防作用，而不是已建立CKD治疗能力。

13、肾功能已经严重下降以后仍然使用早期正常动物PK解释暴露

CKD本身可能改变候选药药代。

14、两个模型结果不一致，就简单认为实验重复性差

先看病理起点是否不同。

15、第二模型仍然重复同一套肌酐、Masson和α-SMA

第二模型应该增加病理信息，而不是单纯增加动物数量。

1、第一步先判断候选药主要作用肾脏哪一个部位

如果核心是肾小球血流动力学、足细胞和滤过屏障，需要优先考虑具有明显蛋白尿和肾小球病理的模型。

如果主要作用小管上皮、间质炎症和纤维化，腺嘌呤等小管间质背景更直接。

2、第二步明确产品最终准备治疗哪一类CKD

慢性肾病只是总称。

糖尿病肾病、肾小球疾病、遗传性肾病、小管间质性疾病和高血压性肾损伤的核心病理不同。

早期通用CKD模型可以做概念验证，但越接近正式开发，模型越应该向真实适应症靠拢。

3、第三步根据研发阶段决定第一模型

早期抗纤维化和小管保护概念验证，可以利用腺嘌呤快速建立窗口。

肾小球、蛋白尿和长期进展项目，可以优先考虑5/6肾切除。

4、第四步提前确定模型严重度

腺嘌呤需要固定浓度、喂养周期、摄食和体重监测。

5/6肾切除需要控制手术一致性，并根据平台历史数据确定疾病进展。

5、第五步明确是预防还是治疗

如果未来临床治疗的是已建立CKD，正式候选物确认阶段应该尽量加入治疗性设计。

6、第六步按照机制确定主要终点

肾小球药物重点关注蛋白尿、GFR、血压和肾小球病理。

小管保护药重点关注小管损伤、间质炎症和纤维化。

抗纤维化药还需要进一步判断结构改善能不能转化为长期功能获益。

7、第七步加入适合的阳性药

阳性药必须服务当前模型和候选药定位。

8、第八步建立药代动力学和药效动力学关系

确认疾病状态下实际暴露、组织暴露和靶点覆盖。

不能只靠正常动物PK推测重度CKD中的药物行为。

9、第九步第一模型结束以后先定位候选药

究竟更偏肾小球保护、小管保护、抗纤维化，还是同时覆盖多个病理环节？

先回答这个问题，再决定第二模型。

10、第十步让第二模型补充新的病因背景

腺嘌呤之后加入5/6肾切除，可以检验离开晶体损伤以后是否仍然有效。

5/6肾切除之后加入腺嘌呤，则可以补充直接小管间质损伤背景。

最终如果准备进入具体适应症开发，还应进一步升级到对应疾病模型。

1、可以根据候选药机制先确定腺嘌呤还是5/6肾切除

慢性肾病动物药效最容易出现的问题，是先确定“做一个CKD模型”，然后再把候选药放进去。

更合理的顺序应该反过来。

博恩生物可以根据候选药靶点、主要作用细胞、拟开发适应症和研发阶段，协助判断第一轮应该优先选择腺嘌呤、5/6肾切除，还是进一步进入更加疾病特异的肾病模型。

如果候选药主要针对小管间质损伤、炎症或者纤维化，可以利用腺嘌呤模型建立较明确的小管损伤和结构药效窗口。

如果产品更强调蛋白尿、肾小球血流动力学、肾小球硬化以及长期肾功能进展，则可以考虑5/6肾切除模型。

2、可以把肾功能和组织病理分层设计

在肾功能层面，可以根据项目选择血肌酐、尿素氮、肌酐清除或更直接的GFR评价。

在尿液层面，可以进一步关注尿蛋白、尿白蛋白以及与候选机制相匹配的小管损伤指标。

在组织病理方面，可以根据模型分别评价肾小球硬化、小管损伤、间质炎症、胶原沉积和纤维化。

这样避免最后所有CKD项目都只剩下一套“肌酐＋Masson＋α-SMA”。

3、可以根据候选药机制设置治疗窗口

对于早期概念验证，可以采用预防性设计确认靶点是否参与疾病形成。

进入候选物确认以后，可以进一步建立已经存在肾功能异常、蛋白尿或者纤维化以后再治疗的方案，帮助判断候选药是否真正能够减慢已建立CKD继续进展。

4、可以进一步建立PK/PD和疾病进展之间的关系

对于可能受到肾功能影响的候选药，可以根据不同CKD阶段重新评价系统暴露。

如果药物需要进入肾组织发挥作用，还可以进一步结合肾脏组织暴露和靶点药效学，建立：

药物暴露—靶点调控—组织损伤改善—肾功能进展

之间的关系。

如果项目目前已经出现腺嘌呤模型非常阳性、5/6肾切除药效一般，不建议第一时间简单增加剂量。

更值得先判断，候选药是不是主要保护小管和间质，或者是不是恰好对晶体相关损伤特别有效。

反过来，如果5/6肾切除中蛋白尿和肾小球病理明显改善，而腺嘌呤模型作用有限，也不代表第二个模型“失败”。

这可能说明候选药的核心价值本来就在肾小球和血流动力学，而不是直接对抗强烈的小管晶体损伤。

这两类结果真正有价值的地方，是帮助候选药完成药理定位。

所以慢性肾病动物模型真正需要避免的，是只看最后有没有：

“肾功能下降＋纤维化。”

腺嘌呤和5/6肾切除最后都可以走到这一步，但中间经历的病理路径并不一样。

腺嘌呤更突出晶体诱导的小管—间质损伤。

5/6肾切除更突出肾单位减少以后，剩余肾单位长期高负荷、高滤过和肾小球内高压所推动的进行性疾病。

对于现在这个候选药，真正应该先问的是：它准备保护的是肾小球、肾小管，还是整个慢性肾病进展过程？

这个问题确定以后，模型怎么选、蛋白尿和GFR哪个放前面、什么时候开始给药、第二模型需要补什么信息，才会真正形成一套服务候选药开发的临床前方案。