做膜性肾病动物药效时，经常会遇到一个看起来很基础、实际上非常影响项目判断的问题：

候选药给下去以后，到底应该先看什么？

看致病抗体有没有下降？

看24小时尿蛋白或者尿蛋白/肌酐比有没有改善？

还是直接等终点取肾，看IgG、C3沉积、足细胞损伤和电镜？

很多方案最后会把这些指标全部做一遍，但并没有真正区分它们在疾病链条中的位置。

结果就会出现一些很难解释的情况：

B细胞已经明显清除了，尿蛋白却没有马上下降。

补体沉积明显减少了，循环抗体几乎没有变化。

尿蛋白已经下降，但肾小球里仍然能看到大量IgG沉积。

足细胞结构改善了，anti-PLA2R却完全没动。

如果所有膜性肾病候选药都用同一套判断标准，这些结果很容易被误判。

膜性肾病的病理链其实可以大致拆成几个连续层级：

致病免疫反应形成 → 致病抗体产生和维持 → 抗体到达并结合肾小球靶抗原 → 上皮下免疫沉积形成 → 补体及其他效应机制被启动 → 足细胞受损 → 肾小球滤过屏障破坏 → 蛋白尿和肾病综合征表型出现。

不同药物可能作用在这条链的完全不同位置。

CD20、CD19、BAFF/APRIL或者浆细胞相关药物，首先改变的是致病抗体来源。

FcRn抑制剂首先改变的是IgG的体内维持和清除。

补体抑制剂主要切断抗体沉积之后的组织损伤阶段。

足细胞保护药甚至可以不改变上游抗体，直接提高肾小球滤过屏障对持续免疫攻击的耐受。

因此，膜性肾病动物药效真正需要解决的，并不是“抗体、蛋白尿、病理三选一”。

更合理的问题应该是：

候选药作用在疾病链条的哪一层？最早应该发生什么药效学变化？真正的疾病获益什么时候才应该出现？

把这两个问题分开以后，主要终点怎么排序就会清楚很多。

1、抗体更靠近上游免疫驱动

对于PLA2R、THSD7A等抗原相关膜性肾病，循环中的相关抗体能够反映上游免疫活动。

如果候选药直接作用B细胞、浆细胞、抗体生成或者IgG维持，那么抗体变化通常应该较早出现。

因此，这类药物首先需要回答：

候选药有没有改变真正驱动疾病的免疫因素？

2、蛋白尿更靠近最终疾病表型

不论上游是B细胞、IgG、补体还是足细胞，只要最终能够恢复肾小球滤过屏障，最直观的结果之一就是蛋白尿下降。

因此蛋白尿具有一个非常重要的优势：

它能够跨不同药物机制比较真实疾病获益。

但它距离很多药物靶点比较远。

这也是为什么上游免疫药已经起效以后，蛋白尿可能还需要一段时间才开始改善。

3、肾脏病理处在两者之间，但内部还要继续拆

所谓“肾脏病理”其实至少包含几个不同层级。

IgG沉积反映抗体相关免疫沉积。

C3、C5b-9等反映补体效应。

足细胞标志物和足突融合反映滤过屏障损伤。

上皮下电子致密物和肾小球基底膜改变则反映已经形成的结构病变。

所以不能简单地把所有肾组织指标都归入一个“病理终点”。

不同候选药真正需要看的病理层级并不一样。

1、它直接反映肾小球滤过屏障有没有真正改善

无论药物把上游抗体降低得多漂亮，如果动物最后仍然维持严重蛋白尿，说明肾小球屏障的功能性损伤尚未得到充分改善。

因此，任何准备证明“膜性肾病治疗有效”的候选药，蛋白尿通常都很难缺席。

2、蛋白尿比单纯分子指标更接近临床疾病负担

膜性肾病最典型的问题之一就是大量蛋白尿及由此形成的低白蛋白血症、血脂异常等肾病综合征表现。

因此正式药效研究除了尿蛋白，还可以根据模型严重程度进一步结合血清白蛋白、血脂以及体重变化等指标。

如果模型主要形成蛋白尿而没有明显肾功能衰竭，单纯把血肌酐放在第一位，反而可能降低药效评价灵敏度。

3、但蛋白尿属于“结果指标”

它告诉我们疾病有没有改善，却不能单独说明药物是怎样改善的。

两个候选药都能把蛋白尿降低50%，一个可能因为清除了致病抗体，另一个可能只是保护足细胞。

如果不加入靠近靶点的药效学，两种药物最终得到的报告会非常相似，但研发意义完全不同。

1、上游免疫改变和临床样缓解之间存在时间差

膜性肾病这一点非常典型。

在PLA2R相关膜性肾病患者中，利妥昔单抗治疗以后，anti-PLA2R抗体下降可以明显早于蛋白尿改善。早期临床研究已经观察到，抗体变化先于更缓慢的蛋白尿下降，后续研究也再次证实了这种时间顺序。

这背后的逻辑并不难理解。

上游免疫攻击被关闭以后，肾小球里已经形成的免疫沉积不会立刻消失，已经受损的足细胞和滤过屏障也需要时间恢复。

因此，一个B细胞药在第2周已经产生很强免疫学药效，而尿蛋白还没有下降，并不能马上判定项目失败。

2、药物作用越靠上游，这种时间差越值得关注

B细胞清除、浆细胞调控、FcRn抑制以及抗原特异性免疫治疗，都属于这一类。

如果实验周期设计得过短，只等尿蛋白下降来决定Go/No-Go，很容易低估这些药物。

3、所以膜性肾病尤其需要区分“早期PD”和“最终疾病药效”

最早应该变化的是靠近药物靶点的药效学生物标志物。

最终必须改善的是疾病终点。

两者需要形成时间上的连续关系，而不是互相替代。

1、第一层应该证明B细胞真的被调控

对于CD20、CD19等B细胞靶向药，最靠近药物作用的证据当然是B细胞数量和亚群变化。

外周血可以动态监测。

如果研究深度需要进一步提高，还可以根据模型关注脾脏、淋巴结等免疫组织。

但这里存在一个重要问题：

B细胞下降只能证明药物打到了B细胞，还不能证明膜性肾病的致病免疫反应已经被控制。

2、第二层更重要的是致病抗体有没有下降

如果使用PLA2R相关模型，就应该关注相应抗PLA2R抗体。

如果是THSD7A模型，就应该关注抗THSD7A抗体。

如果使用cBSA体系，则对应的是模型中的anti-cBSA免疫反应。

真正有信息价值的是：

B细胞下降以后，驱动当前模型的抗体是否随之下降。

3、第三层才进入蛋白尿

对于上游B细胞药，比较理想的时间序列应该逐渐形成：

B细胞药效学出现 → 致病抗体下降 → 肾脏免疫攻击减弱 → 蛋白尿随后下降。

临床PLA2R相关膜性肾病中已经观察到类似的先后顺序。

4、模型选择会直接决定这套终点能不能成立

如果使用被动Heymann肾炎（PHN），实验人员已经直接把致病性anti-Fx1A抗体给予动物。

疾病建立阶段基本绕过了动物自身B细胞生成致病抗体的过程。

因此，用这类模型评价一个以“阻止自身抗体生成”为核心机制的B细胞药，本身就存在明显机制错位。

即使B细胞被清除得很好，已经注入体内的致病抗体仍然可以继续发挥作用。

所以B细胞药首先要选对模型，然后才谈终点。

1、这类药物真正关心的是抗体生产体系

BAFF/APRIL相关药物、浆细胞靶向药以及更靠近抗体生成端的候选物，最终目标通常不是简单让CD19阳性细胞下降。

真正需要解决的是：

产生致病抗体的细胞群有没有被抑制，致病抗体能不能持续下降。

2、外周B细胞变化可能和真正的抗体药效不完全同步

长寿命浆细胞并不等同于普通循环B细胞。

因此，一个药能够明显改变外周B细胞，却没有降低模型相关致病抗体，膜性肾病的上游驱动力仍然可能持续存在。

这时候不能因为流式结果很好看，就认为药物已经完成机制验证。

3、这一类产品更加需要主动免疫背景

如果模型已经通过一次外源抗体输注把疾病直接建立起来，抗体生成端药物能够发挥的空间会受到明显限制。

因此主动Heymann、cBSA或者更加抗原特异性的主动免疫体系，在某些上游免疫药项目中更有价值。

但需要注意，cBSA使用的是外源性牛血清白蛋白抗原，其疾病诱导还存在明显的抗原剂量和小鼠品系依赖。早期研究中，ICR和BALB/c小鼠能够在合适cBSA剂量下形成典型膜性肾病，而C57BL/6并没有表现出完全相同的易感性。

所以cBSA能够提供“主动体液免疫”的信息，却不能简单等同于人PLA2R自身免疫。

1、总IgG下降是重要PD，但信息还不够具体

FcRn抑制以后，IgG半衰期缩短，总IgG通常会下降。

这个结果能够证明FcRn通路被有效调控。

但对于膜性肾病来说，更关键的问题是：

真正致病的那部分IgG下降了多少？

2、模型相关致病抗体应该比总IgG更靠前

如果使用抗原特异性模型，最好能够同步测定模型对应的致病抗体。

这样可以建立：

FcRn抑制 → 总IgG下降 → 致病抗体下降 → 肾小球抗体攻击减少 → 蛋白尿改善。

如果只看到总IgG降低，却没有检测模型特异性抗体，那么“免疫球蛋白药效”与“膜性肾病药效”之间还缺了一层。

3、被动抗体模型反而可以回答一个很具体的问题

对于FcRn这一类直接改变循环IgG维持时间的药物，被动抗体模型并非一定不合适。

因为它可以非常直接地回答：

已经存在于循环中的致病IgG，能不能被候选药更快清除，从而减少后续肾小球损伤？

这和B细胞药完全不同。

同一个PHN模型，对B细胞清除药可能存在机制错位，对FcRn药却可能成为非常有效的早期机制模型。

这正说明模型没有绝对的好坏，关键看药物作用点。

1、补体药作用的位置已经在抗体之后

如果候选药抑制C3、C5或者终末补体攻击复合物，它的目标并不是消除致病抗体。

抗体仍然可以存在。

肾小球IgG沉积也可能继续存在。

但抗体沉积以后产生的组织损伤被切断了。

所以这类药物如果出现：

抗体几乎没变，但C3/C5b-9下降、足细胞损伤减轻、蛋白尿下降，

这个结果完全符合药理逻辑。

2、PHN在这一类项目中反而非常有价值

PHN是研究补体介导膜性肾病损伤的经典模型。

该模型中终末补体C5b-9参与肾小球上皮细胞损伤和蛋白尿形成，补体耗竭可以明显阻止蛋白尿发生。

因此对于补体候选药，PHN能够提供非常清晰的：

抗体沉积 → 补体活化 → 足细胞损伤 → 蛋白尿

这一段机制。

3、补体PD有时甚至比蛋白尿更早反映免疫活动

PHN研究中有一个非常有价值的现象：

当循环中持续形成沉积的抗体消失以后，尿C5b-9排泄可以明显下降，但肾小球中已有的抗原、抗体和C5b-9沉积以及重度蛋白尿仍然能够持续存在。

这说明蛋白尿可以明显滞后于正在进行的免疫和补体活动。

所以补体药如果只看尿蛋白，很容易错过非常重要的药效学信息。

1、足细胞已经处在疾病链的下游

如果候选药直接稳定足细胞骨架、裂孔膜结构、细胞代谢或者抗应激能力，它并不一定改变上游免疫。

循环抗体可以维持。

IgG沉积也可能继续存在。

甚至补体活化也未必完全被阻断。

2、这类产品真正应该前移的是滤过屏障终点

药效设计应该重点关注：

蛋白尿是否下降，足细胞结构是否改善，nephrin、podocin、synaptopodin等足细胞相关结构有没有得到保护，以及电镜下足突融合是否减轻。

对于这一类产品，anti-PLA2R没有下降并不能成为药效失败的证据。

3、关键是证明“上游攻击没变，但组织耐受和功能改善了”

如果能够形成这样的结果：

上游抗体基本不变，但足细胞损伤明显减轻，足突结构改善，蛋白尿同步下降，

反而非常有助于证明候选药属于真正的下游肾脏保护机制。

1、膜性肾病的核心病理位置在肾小球滤过屏障

膜性肾病最关键的结构变化包括肾小球基底膜上皮侧免疫沉积以及足细胞损伤。

因此，普通光镜当然有价值，但在关键候选物确认阶段，仅靠HE、PAS或者Masson往往不能把疾病核心机制看清楚。

2、免疫荧光需要根据候选机制拆开

IgG主要帮助判断抗体和免疫复合物沉积。

C3反映补体参与。

C5b-9进一步靠近终末补体效应。

如果是PLA2R或THSD7A特异性模型，还可以进一步结合对应抗原和抗体定位。

这些指标不能简单合并成一句“肾脏免疫荧光改善”。

3、电镜特别适合关键结构确认

抗THSD7A抗体诱导的小鼠模型中，研究者不仅观察到蛋白尿和颗粒状抗原—抗体复合物，还通过超微结构分析确认了典型的上皮下沉积和足细胞相关改变。

近年的PLA2R相关动物模型同样依赖电镜确认上皮下电子致密沉积和足突融合。例如2025年报道的人PLA2R1转基因小鼠中，患者anti-PLA2R1 IgG转移后即可形成蛋白尿、肾小球IgG/补体沉积以及典型超微结构病变。

所以对于关键候选物，电镜往往不是为了“多做一个漂亮图片”，而是确认药物是否真的改变了膜性肾病核心结构。

1、IgG回答的是抗体沉积有没有变化

对于B细胞、浆细胞、FcRn等上游药物，随着循环致病抗体逐渐下降，新的肾小球抗体沉积理论上应该逐渐减少。

但已经形成的沉积可能仍然持续存在一段时间。

所以组织IgG不一定与循环抗体完全同步。

2、C3和C5b-9回答的是沉积以后有没有继续形成效应损伤

如果候选药针对补体，它们的重要性会明显提高。

尤其C5b-9更靠近足细胞实际受到补体攻击的环节。

PHN研究已经证明，C5b-9参与该模型的蛋白尿形成。

3、电镜回答的是滤过屏障最终受到了多大结构损伤

免疫攻击再强，如果最终没有明显足突损伤，蛋白尿可能也不会达到同等程度。

反过来，即使上游免疫活动已经下降，已经形成的足突融合和上皮下沉积仍可能需要时间恢复。

因此电镜特别适合解释“为什么上游已经好转，但蛋白尿还没有同步恢复”。

1、已经形成的肾小球损伤不会瞬间消失

这是膜性肾病药效评价中非常重要的时间概念。

上游抗体减少以后，新一轮免疫攻击可以下降。

但已有上皮下沉积仍然需要清除，足细胞骨架和裂孔膜结构也需要恢复。

所以免疫学缓解通常可以先于临床样缓解。

2、临床数据已经清楚展示这种先后关系

PLA2R相关膜性肾病接受利妥昔单抗以后，anti-PLA2R下降早于蛋白尿改善。

这个规律对于动物实验设计有直接价值。

如果候选物明显作用上游免疫，研究周期必须留出足够时间，让上游PD有机会传导到肾脏功能终点。

3、因此“抗体降了、尿蛋白没降”要先看时间

第一步不是马上增加剂量。

更值得先检查：

抗体下降发生在什么时候，肾小球沉积有没有减少趋势，补体活动是否下降，足细胞结构有没有开始恢复，以及当前观察周期是否足以出现蛋白尿改善。

只有这些层级都没有任何变化，才更支持候选药没有形成有效疾病转化。

1、对补体药和足细胞保护药，这可能完全符合预期

补体药切断的是抗体之后的效应阶段。

足细胞保护药增强的是组织端抵抗损伤和恢复功能的能力。

因此两类产品都可能出现：

上游抗体不变，但蛋白尿下降。

2、如果候选药本身定位为B细胞或抗体生成抑制剂，就要重新检查

如果一个CD20、BAFF/APRIL或者浆细胞靶向药物，蛋白尿明显下降，但致病抗体完全没有变化，就需要进一步判断：

下降是不是来自其他肾脏效应，检测时间是否合适，模型里的抗体是不是由药物无法影响的来源维持，或者模型本身是否并未保留候选药目标免疫过程。

3、相同表型在不同药物上含义完全不同

所以膜性肾病动物实验里非常不建议使用一种固定解释模板。

真正需要的是把结果放回候选药作用位置。

1、PHN特别适合下游效应药

PHN通过外源anti-Fx1A抗体直接启动疾病。

它跳过了动物自身形成致病抗体的主要阶段，却非常清楚地保留了抗体沉积、补体、足细胞损伤和蛋白尿。

因此补体抑制剂、足细胞保护药以及部分直接影响已有IgG暴露的候选物，可以优先考虑PHN。

2、cBSA更适合保留体液免疫形成过程

cBSA模型需要动物形成针对抗原的抗体反应，随后产生典型膜性肾病样改变。

研究显示该模型可以出现抗cBSA IgG、肾小球IgG/C3颗粒状沉积及膜性肾病样病理，但造模效果受到抗原剂量和动物品系明显影响。

因此它可以用于部分B细胞和免疫调节候选药，但其抗原仍然是外源cBSA，不能直接代表PLA2R特异性自身免疫。

3、PLA2R和THSD7A特异性药物需要更相关的模型

近年来抗原特异性模型已经明显推进。

PLA2R1主动免疫小鼠模型可以形成PLA2R相关自身免疫性膜性肾病，并且C3缺失能够减轻疾病，进一步把抗原特异性免疫和补体效应连接起来。

THSD7A抗体转移同样能够诱导蛋白尿、上皮下免疫复合物和典型膜性肾病超微结构。

对于抗原特异性治疗，这类模型提供的信息显然比传统泛膜性肾病模型更多。

1、免疫反应形成前给药，更接近预防性PoC

如果在主动免疫开始时就同步给予B细胞或者免疫调节药物，很容易看到：

抗体形成减少，随后蛋白尿和病理也减轻。

这种设计非常适合证明靶点参与疾病建立。

但它无法充分回答：

已经存在自身抗体和蛋白尿以后，候选药还能不能治疗。

2、抗体已经形成但蛋白尿刚开始时给药，更适合研究早期治疗

这个阶段特别适合观察：

能不能快速关闭上游免疫活动，并阻止新的肾小球损伤继续发生。

抗体动态会非常重要。

3、重度蛋白尿形成以后再治疗，更接近临床治疗场景

这时候动物已经存在明确肾小球结构损伤。

上游免疫药即使马上关闭抗体生成，尿蛋白也可能需要更长时间改善。

因此正式治疗性研究的观察周期通常需要比预防性实验更充分。

4、同一个候选药，不同给药窗口不能使用完全相同的成功标准

早期预防阶段可以看抗体形成有没有被阻断。

已建立疾病阶段则应该重点看：

免疫活动能不能逐渐下降，以及后续蛋白尿和结构进展有没有被真正改变。

1、不同层级的变化时间本来就不同

对于一个上游免疫药，最早可能发生的是B细胞减少。

随后是致病抗体下降。

再之后是补体和持续免疫活动下降。

最后才出现足细胞恢复和蛋白尿缓解。

如果只在一个终点一次性测所有指标，很容易看不到这个过程。

2、尿液和血液特别适合连续采样

外周B细胞、模型特异性抗体、尿蛋白、尿蛋白/肌酐比、血白蛋白以及部分尿液补体指标，都可以根据方案进行动态追踪。

这样能够把每个动物自己的疾病轨迹保留下来。

3、终末组织负责解释“为什么”

最终取肾后再通过免疫荧光、电镜和足细胞相关指标确认：

循环和尿液看到的药效变化，最终有没有落到肾小球结构上。

这种设计比“第28天杀动物，然后一次测20个指标”更适合膜性肾病。

膜性肾病动物药效里，建议把“靠近靶点的关键PD”和“跨机制的核心疾病药效”分开设计。不同产品的大致排序可以按照下面的逻辑理解：

这里最重要的一点是：

PD可以因靶点不同而完全不同，但蛋白尿仍然是大多数膜性肾病候选药非常重要的共同疾病终点。

真正应该变化的是“谁先变、谁负责解释机制、观察多久”，而不是把某一个指标完全删除。

1、B细胞药不能拿被动抗体模型去验证“清B细胞是否有效”

即使选择了一个成熟阳性药，只要模型已经绕过B细胞生成致病抗体的过程，实验本身就很难回答目标问题。

上游免疫药最重要的是模型保留上游免疫过程。

2、补体药可以优先利用机制高度匹配的PHN

PHN对补体依赖非常明确，因此早期PoC阶段特别有价值。

但如果候选物准备进一步进入PLA2R相关原发性膜性肾病开发，后续可以增加更加抗原相关的模型，判断药效能否在更复杂疾病背景中重复。

3、第二模型需要补充的是“缺失的一段疾病链”

如果第一模型PHN已经证明补体和足细胞药效，第二模型可以补主动免疫或者抗原相关背景。

如果第一模型cBSA已经证明上游免疫调控，第二模型可以进一步增加PLA2R或THSD7A相关性。

第二模型真正有价值的地方，是减少模型特异性解释，而不是再得到一张相同的尿蛋白下降曲线。

1、第一步先把候选药放进疾病链条

先确定药物主要作用于B细胞、浆细胞、IgG维持、补体、足细胞，还是特定自身抗原免疫反应。

这是后面所有实验设计的起点。

2、第二步确认模型有没有保留候选药作用环节

B细胞药需要主动形成抗体的体系。

FcRn可以利用已有致病IgG的模型。

补体药需要补体依赖的组织损伤背景。

抗原特异性产品需要尽量匹配目标抗原。

3、第三步把PD和疾病主要终点分开

提前规定：

最早用哪个指标证明药打到了靶点。

再规定：

最终用哪个指标证明膜性肾病真正改善。

两种指标不能互相替代。

4、第四步建立治疗前基线

如果是治疗性实验，最好在给药前确认疾病已经建立。

主动免疫模型尤其需要关注个体之间抗体和蛋白尿出现时间不同的问题。

可以根据预设的蛋白尿或者抗体水平进行基线分层随机，而不是只按照免疫后的固定天数机械分组。

5、第五步根据靶点安排动态采样

B细胞、抗体和尿蛋白可以设置多个时间点。

补体药则增加相应功能性和组织PD。

尽量让数据能够看到从靶点药效到疾病改善的传导过程。

6、第六步让终末病理服务于机制

免疫药重点关注抗体和免疫沉积。

补体药进一步看C3/C5b-9。

足细胞药前移足细胞相关结构和电镜。

不要所有项目统一做同一套染色以后就结束。

7、第七步设置足够的观察周期

作用越靠上游，越要警惕免疫学缓解与蛋白尿缓解之间的时间差。PLA2R相关临床研究已经清楚证明了这种先后顺序。

如果观察时间太短，一个已经产生机制性药效的候选物可能会因为蛋白尿尚未恢复而被错误淘汰。

8、第八步第一模型完成后再判断第二模型

不要提前机械规定“膜性肾病必须做两个模型”。

先看第一模型已经回答了什么，哪一段疾病链仍然缺证据，再选择下一模型。

1、可以根据靶点重新选择膜性肾病模型

膜性肾病项目最容易出现的问题，是先决定做PHN或者cBSA，然后再把所有不同机制候选药放进去。

更合理的顺序应该反过来。

博恩生物可以根据候选药是作用B细胞、抗体、FcRn、补体还是足细胞，判断需要保留哪一段疾病过程，再选择被动抗体、主动免疫或者更加抗原特异性的膜性肾病模型。

2、可以把“主要药效”和“靶点PD”分别设计

对于上游免疫候选药，可以把B细胞、模型相关致病抗体和后续蛋白尿串联起来。

对于补体候选药，可以把补体PD、足细胞损伤和蛋白尿连接起来。

对于足细胞保护候选药，则可以把蛋白尿、足细胞标志物和电镜结构放到更高位置。

这样能够避免所有药物最后都只比较一个尿蛋白下降百分比。

3、可以建立动态的蛋白尿和免疫学药效曲线

膜性肾病尤其适合连续跟踪。

根据模型可以进行尿蛋白、尿蛋白/肌酐比、血白蛋白、模型特异性抗体以及相应药效学生物标志物检测，再结合终点肾组织结果。

这种设计能够更清楚地区分：

候选药到底没有起效，还是已经产生了上游药效，只是肾小球尚未完成恢复。

4、可以进一步结合免疫荧光和电镜建立结构证据

在关键候选物确认阶段，可以进一步评价肾小球IgG、C3、C5b-9以及候选机制相关指标，并结合足细胞结构和超微结构变化。

这对于解释“抗体下降但蛋白尿仍高”“蛋白尿下降但IgG沉积仍在”等结果尤其重要。

5、可以根据第一模型结果决定第二模型升级方向

如果PHN中补体药效非常明确，下一步更值得补充抗原相关或者主动免疫背景。

如果cBSA中B细胞和抗体药效明确，但产品最终瞄准PLA2R相关疾病，则需要进一步提升抗原相关性。

如果一个候选药只在某一模型特别强，也可以通过跨模型结果判断它究竟是具有广泛膜性肾病药理，还是高度依赖某个特定造模机制。

所以膜性肾病动物药效最需要避免的一种设计，是所有候选药都按照：

第一个时间点看尿蛋白，终点做肾脏病理，然后看有没有显著差异。

这种方案当然可以得到药效数据，却很容易丢掉真正重要的开发信息。

对于B细胞和浆细胞药，最早应该关注的是致病免疫来源有没有被关闭。

对于FcRn药，重点是致病IgG暴露有没有快速下降。

对于补体药，抗体可以不变，真正要证明的是抗体之后的组织损伤被切断。

对于足细胞保护药，上游自身免疫甚至可以持续存在，只要滤过屏障得到真实保护，仍然可以形成有价值的疾病药效。

而无论候选药作用在哪一层，最终都需要重新回到蛋白尿和肾小球结构，回答一个共同的问题：

药物对靶点的作用，最后有没有真正转化成肾脏获益？

因此膜性肾病的主要终点排序，核心并不是在抗体、蛋白尿和病理之间选出一个永远排第一的指标。

真正专业的做法，是按照候选药所在的疾病层级，提前设计：

最早的靶点PD是什么，随后哪一个中间病理应该改变，最终蛋白尿和肾小球结构应该在什么时间尺度上改善。

当这条时间和机制链能够闭环以后，动物实验才真正能够帮助企业判断候选药究竟有没有药效、为什么有效，以及下一步值不值得继续推进。