做2型糖尿病肾病动物药效时，db/db小鼠和高脂饮食＋链脲佐菌素（HFD＋STZ）几乎是最常被拿来比较的两条路线。

很多项目选模型时，最后会被归结成两个很简单的判断：

db/db是遗传模型，重复性更好。

HFD＋STZ造模更灵活，成本相对容易控制。

这两个判断没有错，但如果只停在这里，对候选药开发其实远远不够。

因为企业真正需要解决的问题不是：

哪一种模型更方便？

而是：

哪一种模型制造出来的糖尿病背景，更接近候选药准备治疗的患者？到了准备观察肾脏药效的时间点，两种模型又分别走到了糖尿病肾病的哪一个阶段？

db/db小鼠由于瘦素受体功能异常，会自然形成明显肥胖、胰岛素抵抗、高血糖以及一系列代谢异常。随着病程发展，可以进一步出现肾小球肥大、白蛋白尿、系膜扩张以及足细胞相关损伤。

它最大的优势，是疾病从肥胖、胰岛素抵抗到糖尿病肾损伤的进程相对连续，而且同一遗传背景、同一饲养条件下，模型通常具有较好的批间一致性。

但它的局限也非常明确：

这种2型糖尿病，是建立在瘦素受体缺陷这一特殊遗传背景上的。

HFD＋STZ走的是另一条路线。

先利用高脂饮食制造肥胖和胰岛素抵抗，再通过相对温和的STZ损伤部分胰岛β细胞，使动物在胰岛素抵抗基础上进一步出现持续高血糖。

这种设计的优势在于可以通过高脂饮食时间、STZ剂量和注射方案调节代谢严重度，因此模型窗口更容易根据研发目的进行调整。

问题也恰恰出在这里：

HFD＋STZ越“能调”，批间变异就越可能来自操作本身。

STZ稍微重一点，模型可能从“2型糖尿病背景”迅速滑向明显胰岛素缺乏。

STZ稍微轻一点，血糖又可能长期拉不开。

高脂饮食时间不够，胰岛素抵抗基础不足。

高脂时间过长，又可能叠加明显脂肪肝、慢性炎症以及体重差异。

所以db/db和HFD＋STZ真正的区别，不应该理解成：

“一个自然发病，一个人工造模。”

更应该理解成：

db/db牺牲了一部分病因普适性，换来了更稳定的代谢背景；HFD＋STZ牺牲了一部分模型标准化，换来了更大的病程调节空间。

对于糖尿病肾病候选药来说，真正关键的是知道什么时候应该优先选择稳定，什么时候反而需要利用“可调节性”把疾病阶段做得更贴合药物机制。

1、db/db首先制造的是一个持续存在的遗传性代谢环境

db/db小鼠的核心问题来自瘦素受体功能异常。

动物会出现明显食欲增加、肥胖、胰岛素抵抗，随后逐渐进入高血糖状态。

这意味着它的高血糖并不是一个孤立事件，而是处在持续肥胖、胰岛素抵抗、脂质代谢异常以及全身代谢炎症背景中。

对于很多2型糖尿病相关候选药，这种整体代谢环境具有明显价值。

2、HFD＋STZ则是人为把两种病理叠在一起

高脂饮食主要负责制造肥胖和胰岛素抵抗。

STZ负责部分破坏胰岛β细胞，使原本还能代偿的动物进一步失去足够胰岛素分泌能力，从而形成持续高血糖。

所以HFD＋STZ的设计本质上是在模拟：

外周胰岛素抵抗＋β细胞功能不足。

从病理框架看，它确实与很多2型糖尿病患者的发展过程更加接近。

但它并不是自然连续发生的疾病，而是人为把两个环节组合起来。

3、这决定了两个模型真正适合回答的问题不完全相同

如果项目特别依赖肥胖、长期胰岛素抵抗和代谢异常背景，db/db往往更加直接。

如果项目希望控制糖尿病严重程度，或者希望建立不同阶段的高血糖和肾损伤窗口，HFD＋STZ的调节空间会更大。

所以真正需要比较的不是模型名称。

而是两种模型分别提供了什么疾病信息。

1、核心驱动力从实验开始前就已经确定

db/db的核心遗传背景不会因为某一次注射稍微深一点或者浅一点而发生变化。

在动物年龄、遗传背景、性别、饲养条件比较统一的情况下，肥胖和糖尿病进展通常具有相对明确的时间规律。

这使得企业在重复开展项目时，更容易建立历史数据库。

例如可以逐渐明确：

某个年龄段平均体重是多少。

空腹血糖大概处在什么范围。

什么时候UACR开始明显升高。

什么时候出现较稳定的系膜扩张。

什么时间点开始进入更加明显的肾脏结构病变。

一旦平台把这些窗口跑熟以后，下一批项目就不需要每次从头寻找病程。

2、它特别适合长期重复开展的标准化药效项目

如果一个企业有多个候选物需要连续比较，模型一致性会变得非常重要。

如果第一批候选药是在轻度糖尿病背景里做，第二批已经进入严重高血糖，第三批又因为造模波动导致部分动物没有成模，那么候选物之间实际上很难横向比较。

db/db在这一点上的优势很明显。

3、但“遗传模型”并不等于完全没有变异

db/db同样受到遗传背景、年龄、性别、饲料组成、环境以及动物来源影响。

不同背景的db/db在糖尿病和肾损伤严重度上并不完全相同。

因此，使用db/db最大的优势并不是“模型永远一致”。

而是：

一旦平台固定了动物背景和实验条件，就比较容易形成稳定的内部疾病曲线。

1、瘦素受体缺陷本身不是大多数2型糖尿病患者的病因

这是db/db最需要正视的问题。

临床上的2型糖尿病通常不是因为瘦素受体完全异常而发生。

所以当候选药本身涉及摄食、体重、脂肪组织、能量代谢或者瘦素相关通路时，db/db的特殊遗传背景可能成为明显干扰。

2、某些代谢候选药在db/db中的作用可能被低估或者改变

如果候选药的部分作用需要完整的瘦素信号，那么在db/db中可能很难表现。

反过来，如果候选药能够绕过这一环节，在db/db这种严重代谢异常背景中产生明显药效，也可能显得特别强。

所以模型结果必须放回靶点机制解释。

3、db/db也不一定自然走到非常重的晚期DKD

很多项目在db/db中很容易看到：

高血糖、肥胖、白蛋白尿、肾小球肥大和系膜改变。

但如果项目真正需要明显的小管间质纤维化、持续GFR下降或者接近晚期CKD的病理，普通db/db未必总能在合理周期内提供足够窗口。

因此，db/db虽然稳定，却不能自动等于“疾病程度最完整”。

1、高脂饮食时间决定了胰岛素抵抗基础有多强

如果先进行较充分的高脂饮食，动物通常会形成更明显肥胖和胰岛素抵抗。

此时再给予适量STZ，可以让动物在已有代谢异常基础上进一步出现持续高血糖。

如果高脂阶段过短，STZ就可能成为主要致病因素。

最后模型虽然血糖很高，却更像胰岛素缺乏型糖尿病。

2、STZ剂量决定了β细胞损伤有多重

这是HFD＋STZ最关键的调节旋钮。

剂量较低，β细胞仍有一定代偿能力，模型可能表现为中等程度持续高血糖。

剂量增加以后，高血糖会更加明显，但体重下降、胰岛素缺乏和全身失代偿也会增加。

所以STZ真正需要追求的不是：

“确保每只动物血糖都特别高。”

更合理的目标是：

在保留2型糖尿病代谢背景的前提下，形成足够稳定的高血糖和肾损伤窗口。

3、这也是为什么HFD＋STZ特别适合做病程定制

如果候选药更适合早期DKD，可以选择相对温和的高血糖窗口。

如果需要加快肾损伤进展，可以调整高脂周期、STZ强度和整个观察时间。

这种灵活性是db/db很难提供的。

但每增加一个可调参数，也意味着多一个潜在变异来源。

1、最常见的问题就是STZ太重

很多项目为了提高成模率，会不断提高STZ强度。

结果当然很好看：

几乎所有动物血糖都很高。

但动物同时迅速消瘦，胰岛素明显不足，甚至需要面对严重代谢失代偿。

这时模型已经逐渐偏离肥胖和胰岛素抵抗主导的2型糖尿病背景。

2、所以不能只用“血糖超过某个阈值”定义模型成功

一个更加完整的2型糖尿病背景至少应该同时关注：

体重和肥胖状态有没有保留。

胰岛素抵抗基础是否存在。

血糖是否稳定。

糖耐量和胰岛素相关状态是否符合预期。

只有这些信息结合起来，才能判断当前模型到底是不是预期的2型糖尿病背景。

3、糖尿病肾病还必须增加第二层判断

就算糖尿病已经成功，也不能马上等于DKD成功。

还需要进一步确认：

UACR有没有形成稳定差异。

肾小球有没有出现相应病理。

足细胞和滤过屏障是否已经受到损伤。

如果候选药作用后期，还要确认小管间质和纤维化是不是已经真正建立。

也就是说，HFD＋STZ至少存在两层成模标准：

先做出合适的2型糖尿病，再做出合适阶段的糖尿病肾病。

1、db/db早期持续肥胖通常属于模型本身的一部分

在典型疾病阶段，db/db体重明显高于正常对照并不奇怪。

但随着糖尿病进一步失代偿，严重动物也可能出现体重平台甚至下降。

因此体重不能脱离年龄和病程解释。

2、HFD＋STZ如果打完STZ以后体重迅速掉下来，需要警惕模型做重了

如果动物在高脂阶段明显增重，STZ以后突然快速消瘦，同时血糖非常高，这通常意味着β细胞损伤已经比较重。

如果项目本来想模拟肥胖型2型糖尿病，这种体重轨迹就值得重新检查。

3、候选药本身影响体重时，模型解释会更加复杂

尤其GLP-1、GIP、胰高血糖素以及其他代谢类产品。

如果候选药同时降低体重、减少摄食、改善血糖和降低UACR，就必须进一步判断：

肾脏改善究竟有多少来自整体代谢改善。

所以体重在DKD项目里绝对不只是一般状态记录。

它本身就是疾病背景和药理解释的一部分。

1、高血糖只是起点，不是DKD终点

一批动物空腹血糖都达到预设范围，只能说明糖尿病建立了。

真正的糖尿病肾病还需要肾脏表型。

2、UACR通常是非常重要的动态指标

尿白蛋白/肌酐比（UACR）可以帮助连续追踪肾小球滤过屏障异常。

对于很多早中期DKD项目，它比等终点看一次血肌酐更加敏感。

更重要的是，它还能用于给药前基线分层。

3、病理告诉你蛋白尿背后发生了什么

需要根据研究阶段进一步观察肾小球肥大、系膜扩张、足细胞损伤以及基底膜相关改变。

如果产品作用的是晚期疾病，还要进一步进入小管损伤和间质纤维化。

所以模型确认应该逐渐形成：

代谢表型＋尿液表型＋肾组织表型。

只有血糖，没有肾脏病变，做的是糖尿病药效，不是完整的糖尿病肾病药效。

1、首先要分清“糖尿病窗口”和“DKD窗口”

db/db可以很早出现肥胖、胰岛素抵抗和高血糖。

但肾脏结构和蛋白尿需要继续发展。

因此不能因为动物已经明显糖尿病，就立即认为进入了理想DKD治疗阶段。

2、早期更适合研究肾小球高滤过和初始滤过屏障损伤

这时产品如果作用于：

肾小球血流动力学、内皮、足细胞或者早期代谢损伤，

可以在较早窗口开展。

3、晚期抗纤维化药需要更充分病程

如果候选药准备作用小管间质纤维化，却在动物刚开始出现UACR升高时就终止实验，药物很可能没有真正面对它准备治疗的病理。

所以db/db项目最需要避免的就是：

所有候选物统一按照一个年龄和一个周期做。

不同机制应该使用不同疾病阶段。

1、高脂阶段就开始给药，更偏代谢预防

如果候选药在高脂饮食开始时同步使用，后续高血糖和肾损伤都减轻，很难判断它到底是在防止肥胖、改善胰岛素抵抗，还是直接保护肾脏。

这种设计更适合研究整体代谢机制。

2、STZ后立即给药仍然偏早期干预

这时候选药可以从高血糖刚形成阶段就开始影响后续肾损伤。

能够很好地回答：

候选机制是否参与DKD建立。

但和已经出现白蛋白尿的临床患者仍有差距。

3、UACR已经升高以后再治疗，更接近真正的DKD治疗

可以先建立持续高血糖和稳定白蛋白尿，再按UACR进行分层随机。

随后开始给药。

这样才能回答：

面对已经存在的肾损伤，候选药还能不能让疾病进展变慢。

对于企业候选物确认阶段，这种信息通常比单纯预防性阳性更有价值。

1、血糖下降本身就会减少肾脏负担

如果一个候选药把血糖显著降低，随后UACR、系膜扩张和小管损伤全部改善，这是合理结果。

但它只能证明：

候选药改善糖尿病以后，肾脏也得到获益。

2、如果产品还要强调“独立肾保护”，就需要进一步拆

最关键的问题是：

在血糖控制相近的情况下，候选药是否仍然能够提供额外肾脏获益？

可以根据具体项目考虑血糖匹配对照、胰岛素控制或者其他能够达到相近糖代谢水平的参照。

3、db/db和HFD＋STZ在这里提供的信息也不同

如果候选药在两个模型中都能获得超出血糖改善幅度的肾脏保护，对“直接肾保护”会更有支持。

如果只在肥胖、胰岛素抵抗背景中特别强，则可能说明它更依赖系统代谢机制。

模型差异本身可以帮助拆药理。

1、早期滤过屏障候选药，UACR应该前移

如果候选药主要作用足细胞、内皮或者肾小球血流动力学，UACR是非常重要的动态终点。

随后再通过足细胞和肾小球结构解释为什么UACR发生变化。

2、足细胞药不能只测Nephrin和Podocin

蛋白表达变化只是支持证据。

如果项目需要更强结构证据，可以进一步结合足细胞数量、足突融合以及肾小球基底膜相关超微结构。

这样才能把：

分子指标改善

真正连接到：

滤过屏障结构和蛋白尿改善。

3、抗纤维化药应该把后期组织终点前移

如果产品真正准备抑制小管间质纤维化，Masson、Sirius Red、胶原和肌成纤维细胞相关指标具有重要价值。

但这些指标必须在模型已经真正形成纤维化以后再评价。

4、不同候选药不能共用一套“DKD指标套餐”

终点应该按照：

候选药靶点 → 对应病理层级 → 疾病功能结果

重新排序。

这比把UACR、肌酐、PAS、Masson和几个蛋白全部等权重堆在一起更加清楚。

1、糖尿病很严重，不代表肾间质纤维化已经很严重

这是DKD模型最容易误判的一点。

血糖可以非常高。

UACR也可以已经升高。

但肾脏可能仍主要处于肾小球病变阶段。

2、db/db可能因为周期太短而没有足够纤维化窗口

这时药物阴性很容易被误认为候选机制失败。

实际上模型中的目标病理根本还没有充分建立。

3、HFD＋STZ如果靠加重STZ来追求纤维化，又可能把模型做偏

为了加快肾损伤而不断增加STZ，会同时增加严重胰岛素缺乏和全身失代偿。

最后得到的肾损伤可能夹杂非常强烈的高糖毒性。

所以抗纤维化项目真正需要的是：

足够长而稳定的DKD进展，而不是简单把血糖做得更高。

1、阳性药首先要明确承担什么任务

如果项目主要评价临床标准肾保护，可以选择具有明确DKD获益的药物作为参照。

如果项目主要验证某一具体病理环节，也可以考虑机制更加匹配的阳性药。

2、SGLT2抑制剂很有价值，但并不适合代表所有机制

它可以同时影响血糖、肾小管葡萄糖处理和肾小球血流动力学。

所以它非常适合作为临床有效参照。

但一个专门的抗纤维化候选药和SGLT2抑制剂比较时，要明确两者并不是在完全相同的机制层级竞争。

3、RAAS相关药物同样有自己的优势

对于蛋白尿、血压和肾小球压力相关模型，ACEI或ARB等参照具有很高解释价值。

真正需要避免的是：

不管候选药是什么，都固定放一个“大家都知道有效”的肾病药。

阳性药应该帮助解释候选药，而不是只负责做出一组显著差异。

1、候选药可能依赖肥胖和胰岛素抵抗背景

如果db/db中肾保护非常明显，但HFD＋STZ中效果一般，可以先看两组代谢背景是否真正相似。

候选药可能对脂肪组织、胰岛素抵抗、慢性代谢炎症或者脂毒性特别敏感。

2、也要检查HFD＋STZ是不是做得太重

如果STZ强度过高，模型已经变成明显胰岛素缺乏和严重高糖背景，中等程度代谢改善可能很难转化成明显肾保护。

所以跨模型差异首先要排除模型强度问题。

3、db/db的瘦素受体背景也可能放大某些药理

如果候选机制恰好与瘦素、食欲或者脂肪组织信号存在交互，也需要特别谨慎。

因此“db/db更阳性”并不自动等于这个模型更可信。

真正要看候选机制和病理背景是否匹配。

1、候选药可能更适合部分β细胞功能受损的代谢背景

HFD＋STZ中的疾病由胰岛素抵抗和β细胞损伤共同形成。

如果候选药在这一背景中作用更强，可以提示它更依赖这种组合代谢状态。

2、db/db病程可能已经过重或者过晚

如果db/db进入严重失代偿阶段以后才开始治疗，一个偏早期代谢保护的候选药可能已经错过窗口。

所以不同模型比较时，必须尽量保证疾病阶段具有可比性。

3、也可能提示瘦素受体缺陷背景限制了候选药作用

如果候选机制需要完整瘦素相关代谢调节，db/db可能天然不适合。

这种时候HFD＋STZ反而更接近候选药真正需要的生理环境。

1、需要明显晚期DKD时，普通模型可能信息不足

如果候选药已经进入疾病修饰阶段，希望证明：

明显肾小球硬化。

持续GFR下降。

明显小管间质纤维化。

甚至从DKD走向CKD。

普通db/db和常规HFD＋STZ未必都能在合理时间内稳定提供这些表型。

2、这时候模型升级应该围绕“缺什么”进行

如果缺更严重的进展性结构损伤，可以考虑更加易感的糖尿病模型。

如果候选药涉及内皮、高血压和肾小球压力，可以考虑叠加相应血管病理背景。

如果产品针对某一个更加具体的临床亚型，也应该进入更加疾病特异的模型。

3、不要为了“模型更高级”而升级

模型越重、背景越复杂，新的混杂因素也越多。

真正值得升级的前提是：

第一模型已经回答了早期PoC，但还缺少决定下一步研发决策的信息。

1、认为db/db一定比HFD＋STZ更接近临床

db/db稳定，但存在特殊瘦素受体遗传背景。

2、认为HFD＋STZ一定更接近2型糖尿病

如果STZ过重，模型很容易偏向严重胰岛素缺乏。

3、只按空腹血糖判断HFD＋STZ是否成模

应该同时看体重、代谢背景和胰岛素相关状态。

4、糖尿病成模以后马上开始做DKD药效

高血糖形成和肾病形成不是同一时间点。

5、没有治疗前UACR基线

后续蛋白尿个体差异会明显影响药效解释。

6、db/db只按年龄随机，不看疾病严重度

同龄动物也可能存在明显代谢和肾脏差异。

7、HFD＋STZ不同组实际体重和摄食差异很大，却不做解释

这会同时影响STZ敏感性和后续药物暴露。

8、为了提高成模率不断增加STZ

最后可能改变模型的疾病属性。

9、候选药明显降糖，却直接把全部UACR改善定义成独立肾保护

需要进一步拆血糖贡献。

10、抗纤维化药周期过短

目标病理没有充分建立，药物自然难以拉开。

11、只看UACR，不看肾脏结构

很难判断蛋白尿变化到底来自哪里。

12、只看肾脏病理，不做动态尿液指标

无法看到疾病进展和药物起效时间。

13、db/db和HFD＋STZ结果不一致，就认为实验重复性不好

两种模型本来就不是完全相同的疾病背景。

14、第二模型只是为了“再阳一次”

第二模型真正应该补充新的病理信息。

1、第一步先确定产品准备治疗什么患者

如果更偏肥胖、胰岛素抵抗型2型糖尿病患者，需要优先保留这一代谢背景。

如果产品主要关注高血糖导致的直接肾损伤，则模型可以更加聚焦糖毒性本身。

2、第二步判断候选药主要作用全身代谢还是肾脏

如果产品首先降糖、减重，再产生肾保护，模型要能够同时评价代谢和肾脏。

如果是独立肾靶点，则更要避免模型之间巨大的代谢差异掩盖肾脏作用。

3、第三步如果追求标准化和批间一致性，可以优先考虑db/db

特别适合需要连续比较多个候选物的项目。

但正式实验前要建立平台自己的年龄—代谢—UACR—病理时间曲线。

4、第四步如果需要主动调节疾病强度和治疗窗口，可以考虑HFD＋STZ

但STZ方案必须先通过预实验固定。

不要正式项目中边做边调。

5、第五步设置两层成模标准

第一层确认2型糖尿病代谢背景。

第二层确认DKD肾脏表型。

只有两层都满足，才进入正式药效。

6、第六步治疗性研究尽量做基线分层

尤其可以根据UACR、血糖和体重等信息进行随机平衡。

避免某组在给药前就明显更重。

7、第七步根据候选药机制确定主要终点

滤过屏障药优先UACR和足细胞。

血流动力学药关注UACR、GFR和血压。

小管保护药增加小管损伤。

抗纤维化药需要更长病程和明确间质纤维化。

8、第八步降糖药必须同步分析糖代谢和肾脏药效

不能把两套结果混成一句“改善DKD”。

需要判断肾脏改善是否完全由降糖解释。

9、第九步根据疾病阶段重新评价PK

db/db和HFD＋STZ动物的体重、肾功能和代谢状态都可能明显不同。

同样mg/kg并不一定意味着同样系统暴露。

10、第十步第一模型结束以后，再决定第二模型

如果db/db已经证明早期代谢和肾小球药效，第二模型可以用HFD＋STZ检验是否摆脱瘦素受体特异背景。

如果HFD＋STZ已经阳性，db/db则可以增加自然连续肥胖—胰岛素抵抗背景的重复性验证。

如果真正缺的是晚期纤维化和GFR进展，则应该直接升级模型，而不是让两个早期模型相互重复。

1、可以根据候选药机制决定db/db还是HFD＋STZ

糖尿病肾病项目最容易出现的问题，是先决定“做一个DKD模型”，再考虑候选药到底适不适合。

更合理的顺序应该反过来。

博恩生物可以根据候选药是否影响血糖、体重、胰岛素抵抗、肾小球血流动力学、足细胞、小管或者纤维化，协助选择更适合的模型背景。

2、可以先把HFD＋STZ模型的严重度做准

对于HFD＋STZ项目，可以围绕高脂周期、STZ强度、血糖、体重以及代谢状态建立预实验窗口。

重点不是单纯追求高成模率。

而是在稳定高血糖的同时，尽量保留目标2型糖尿病代谢特征。

3、可以建立治疗前DKD基线

通过血糖、体重、UACR等指标筛选已经进入预设疾病阶段的动物，再进行分层随机。

这样能够减少后期蛋白尿个体差异对药效判断的干扰。

4、可以把降糖作用和直接肾保护拆开

如果候选药具有明显降糖作用，可以根据项目进一步设计糖代谢对照、摄食和体重监测，以及肾脏近端药效学。

帮助判断：

候选药究竟只是因为糖尿病改善而间接护肾，还是存在额外的直接肾保护作用。

5、可以按照靶点重新组合肾脏终点

不建议所有DKD项目都固定采用同一套指标。

可以根据候选机制选择UACR、肾小球病理、足细胞、肾小球基底膜、小管损伤、纤维化和GFR等不同层级的终点。

6、可以根据第一模型结果决定是否需要升级

如果普通db/db或者HFD＋STZ已经能够回答早期药效，不需要机械增加更复杂模型。

如果产品准备进一步证明进展性肾保护，却发现现有模型缺少明显纤维化和GFR下降，则应该直接针对这个缺口升级模型。

所以db/db和HFD＋STZ真正需要避免的争论，是：

“哪个模型更好？”

两者本来就用不同方式换取了不同优势。

db/db最大的价值，是在固定遗传背景下形成相对连续、稳定的肥胖—胰岛素抵抗—高血糖环境，特别适合标准化和长期重复开展。

HFD＋STZ最大的价值，是可以通过饮食和β细胞损伤程度调整糖尿病严重度，让研究者主动控制模型的疾病窗口。

但这种灵活性必须付出代价：

参数更多，批间变异更大，也更容易因为STZ过量把2型糖尿病模型做成严重胰岛素缺乏。

所以真正专业的模型选择应该先回答：

候选药需要的是一个稳定的2型代谢背景，还是一个可以根据机制主动调整疾病严重度的实验窗口？

随后再问：

真正准备评价药效时，动物到底只是有糖尿病，还是已经发展到候选药准备治疗的那一阶段糖尿病肾病？

当这两个问题先被解决以后，db/db和HFD＋STZ才不再是两个简单的“造模方法”，而是两种服务于不同研发问题的DKD药效工具。