做抗肾间质纤维化候选药时，单侧输尿管梗阻（UUO）和腺嘌呤模型是两条非常常见的临床前路线。

两个模型最后都能看到肾小管损伤、炎症、成纤维细胞活化、胶原沉积和明显间质纤维化，所以很多项目在选模型时，会把区别简单理解成：

UUO做得快，适合筛药。

腺嘌呤周期长，更像慢性肾病。

这个判断有一定道理，但真正决定候选药结论的，其实不是“快”和“慢”。

而是两个模型从完全不同的位置把肾脏推向纤维化。

UUO首先制造的是一个持续存在的尿路梗阻。梗阻以后，受累肾脏迅速出现小管扩张、机械压力改变、上皮损伤、炎症以及后续成纤维细胞活化。只要梗阻持续存在，损伤源就一直存在，所以非常容易在较短时间内拉出清楚的纤维化窗口。

腺嘌呤模型则不同。

腺嘌呤代谢以后形成难溶性的2,8-二羟基腺嘌呤，在肾小管内形成晶体沉积。随后出现管腔阻塞、小管上皮损伤、炎症和间质纤维化。随着肾单位持续受损，动物还会逐渐出现氮质血症、肾功能下降以及更加完整的慢性肾病全身表型。

所以两个模型真正擅长回答的问题并不一样。

如果一个候选药刚进入体内概念验证阶段，最想知道的是：

它到底有没有比较明确的抗纤维化能力？

UUO往往效率非常高。

如果项目继续往前走，希望进一步回答：

纤维化改善以后，整体肾功能有没有获益？在持续慢性肾损伤背景下，候选药还能不能有效？

腺嘌呤模型通常能提供更多信息。

因此真正需要决定的，不是：

“UUO和腺嘌呤哪个模型更好？”

而是：

当前候选药最需要证明的是抗纤维化机制，还是整个慢性肾病进展？

1、最终病理相似，不代表疾病起点相同

两个模型最后都可能出现明显胶原沉积。

也都可能看到α-SMA、COL1A1、Fibronectin以及TGF-β相关纤维化程序增强。

如果只看终点病理，很容易产生一种错觉：

两种模型只是造模方式不同，最终评价的是同一件事。

实际上并不是。

UUO首先是持续梗阻造成的小管损伤和异常机械环境。

腺嘌呤首先是晶体沉积造成的持续小管损伤和慢性肾单位丢失。

最终都走向纤维化，只代表肾脏在不同损伤下共享一部分终末病理。

2、UUO把纤维化这一段做得特别集中

UUO最突出的特点，就是可以在比较短的周期内形成明显的小管损伤、炎症和间质纤维化。

这对抗纤维化药非常友好。

因为整个实验的信噪比比较高。

模型组纤维化上升得快，阳性干预和候选药比较容易拉开。

3、腺嘌呤保留了更多CKD信息

腺嘌呤损伤并不只停在某一只梗阻肾。

随着疾病加重，动物会出现更明显的整体肾功能下降和尿毒症相关变化。

这意味着它可以把：

小管损伤—间质纤维化—肾单位丢失—整体肾功能下降

放在同一个模型里。

所以它特别适合候选物确认阶段。

1、纤维化窗口形成快

很多新的抗纤维化靶点，第一轮动物实验并不需要立刻回答所有CKD问题。

最先要知道的是：

这个靶点在体内到底能不能改变纤维化过程。

UUO在这一阶段非常高效。

手术以后，受累肾脏很快进入小管损伤、炎症和基质沉积阶段，能够在相对较短时间内得到清楚的组织学终点。

2、特别适合成纤维细胞和ECM相关靶点

如果候选药主要作用于：

成纤维细胞活化、肌成纤维细胞形成、TGF-β相关信号、胶原生成、基质重塑或者小管—间质旁分泌，

UUO可以比较集中地放大这些机制。

这也是为什么很多抗纤维化靶点第一次进入体内验证时，会优先选择UUO。

3、短周期还有利于快速比较多个候选物

如果项目处于候选物筛选阶段，同时有多个化合物、多个剂量或者多个给药方案需要比较，UUO的效率优势很明显。

这时候没有必要为了“模型更加全面”，一开始就让每个候选物进入一个持续数月的慢性肾病模型。

早期最重要的是先判断：

谁值得继续。

1、问题出在“单侧”

经典UUO通常只梗阻一侧输尿管。

受累肾脏可以发生非常严重的组织损伤。

但另一侧肾脏依然存在，并且能够承担大量整体滤过功能。

所以会出现一个非常典型的情况：

梗阻肾组织已经出现明显纤维化，但血肌酐和尿素氮并没有按照同等程度恶化。

2、因此UUO最强的是局部组织病理，不是整体肾功能

如果一个药在UUO中让Masson面积下降50%，这个结果可以很好地支持：

候选药能够抑制梗阻性肾小管间质纤维化。

但如果随后直接写：

“候选药显著改善慢性肾功能。”

证据就不够。

因为这个模型并没有非常干净地把全身肾功能变化交给梗阻肾单独决定。

3、这决定了UUO更适合做机制模型

企业在解读UUO数据时，最合适的定位通常是：

抗纤维化机制PoC。

如果产品未来准备定位于广泛CKD疾病修饰，后续值得再增加一个真正具有整体肾功能下降的模型。

这时候腺嘌呤就有明显价值。

1、它造成的是持续双肾慢性损伤

腺嘌呤通过饮食或者其他方式持续暴露以后，形成的晶体可以在肾小管内沉积。

随后出现管腔阻塞、小管上皮损伤、炎症以及间质纤维化。

随着损伤持续，越来越多肾单位受到影响。

所以它不是一侧肾脏的局部结构模型。

2、整体肾功能会随着模型进展发生变化

这时就可以把血肌酐、尿素氮以及必要的滤过功能指标和组织病理放到一起分析。

例如候选药：

减少小管损伤。

降低间质纤维化。

同时减慢肾功能恶化。

这种结果对“疾病修饰”明显比只有一张Masson图更有说服力。

3、它还能提供更加完整的慢性肾病背景

疾病继续进展以后，动物可能出现体重变化、贫血、矿物质代谢异常以及其他尿毒症相关表现。

这对于某些真正准备治疗中晚期CKD的候选药具有转化价值。

因为药物已经不是在一个单纯的局部纤维化组织中工作。

而是在一个全身状态已经被慢性肾病改变的动物中工作。

1、它的优势是疾病比较“完整”

可以同时看到：

肾小管损伤、间质炎症、纤维化以及肾功能异常。

但疾病越完整，影响药效的变量也越多。

2、严重尿毒症会直接影响动物状态

随着模型变重，动物可能出现摄食下降、体重下降、活动减少和整体状态恶化。

这时候候选药稍微影响胃肠道、血压或者摄食，都可能被明显放大。

因此腺嘌呤项目必须同时记录动物状态和摄食。

3、晶体损伤本身具有模型特异性

临床绝大多数CKD并不是由2,8-二羟基腺嘌呤晶体持续堵塞肾小管造成。

所以如果一个候选药在腺嘌呤中非常强，需要进一步问：

它是不是具有真正广泛的肾保护作用？

还是恰好影响晶体形成、沉积或者晶体诱导的特定炎症过程？

这也是为什么腺嘌呤很适合第二模型，但同样不应该被理解成“万能CKD模型”。

1、直接抗成纤维化药可以先用UUO

如果靶点非常靠近：

成纤维细胞活化、ECM生成或者纤维化信号，

第一轮选择UUO通常很高效。

它能够快速回答：

候选药有没有直接抗纤维化能力。

2、小管保护药两种模型都有价值，但回答的问题不同

UUO可以非常清楚地看持续梗阻下的小管损伤。

腺嘌呤则提供晶体相关的慢性小管损伤，以及后续肾功能下降。

如果候选药强调广泛小管保护，两个模型结果能否重复就很有价值。

3、真正强调CKD疾病修饰时，腺嘌呤信息量通常更高

如果产品最终要证明的是：

不仅Masson下降，而且肾功能长期恶化减慢，

就需要一个能够产生整体功能终点的疾病背景。

这时腺嘌呤通常比经典单侧UUO更加合适。

4、如果靶点高度依赖缺血、血管或者AKI后异常修复，两者可能都不是最佳答案

这时候更值得考虑缺血再灌注、叶酸或者其他AKI向CKD转化模型。

所以模型选择应该服从靶点，而不是从UUO和腺嘌呤里强行二选一。

1、手术当天就开始治疗，主要证明“防止纤维化形成”

这是很多UUO研究最常见的设计。

梗阻刚发生，候选药就已经开始干预。

这意味着药物可以同时减少：

早期小管损伤、炎症、成纤维细胞活化和后续ECM沉积。

这样的结果非常适合证明：

候选靶点参与纤维化建立。

2、但临床患者往往已经存在纤维化

真正接受治疗的CKD患者，通常不是在第一根胶原刚开始沉积时才用药。

很多患者已经存在不同程度小管萎缩和间质纤维化。

所以越进入候选物确认阶段，越值得增加延迟治疗。

3、延迟给药测试的是另一种能力

这时药物面对的已经是：

持续损伤＋已有纤维化。

如果仍然能够减慢后续胶原增加，说明它具有治疗已建立疾病的能力。

这个结论和术后立即给药完全不同。

4、报告中的措辞也应该跟着变化

术后立即给药有效，更适合写：

“减轻纤维化形成。”

而不是轻易写成：

“逆转肾纤维化。”

“逆转”意味着已经形成的结构病变真正减少，证据要求明显更高。

1、普通UUO中损伤源一直没有撤掉

只要输尿管持续梗阻，肾脏就持续受到伤害。

这时很难分清一个药到底是在：

降低新的损伤。

还是主动清除已经形成的ECM。

2、真正的纤维化消退需要把“停止伤害”和“恢复组织”拆开

可逆性UUO提供了一个很有价值的思路。

先建立梗阻和纤维化。

然后解除梗阻，把持续损伤源撤掉。

这时再观察：

候选药是否促进已有纤维化消退。

3、这种设计特别适合研究“旧胶原怎么清掉”

如果候选药的卖点不是抑制TGF-β，而是：

促进ECM降解、恢复成纤维细胞静息、促进组织再生或者提高纤维化消退速度，

这类模型会比普通预防性UUO更有信息量。

1、模型强度不是越高越好

腺嘌呤越多、持续时间越长，晶体沉积和小管损伤通常会越重。

最终可以获得非常明显的肌酐升高和纤维化。

但“差异最大”并不等于“最适合筛药”。

2、过重模型会迅速进入不可逆损伤

如果大量小管已经萎缩，肾单位已经严重丢失，候选药能够挽救的空间就非常有限。

一个主要作用于早中期小管应激或成纤维细胞活化的候选药，可能还没来得及发挥作用，模型已经进入很重的尿毒症阶段。

3、严重模型还会把非肾脏因素带进来

摄食下降。

体重下降。

全身状态恶化。

药物暴露改变。

这些因素都会增加噪音。

所以正式药效项目追求的应该是：

稳定进展、阳性药可逆、候选物有区分度。

而不是追求“模型组越惨越好”。

1、α-SMA更接近肌成纤维细胞状态

α-SMA升高常被用于提示肌成纤维细胞活化。

它很有价值，但它并不等于组织中已经形成了多少成熟胶原瘢痕。

2、COL1A1更接近ECM生成程序

COL1A1下降可以支持候选药降低胶原生成。

但同样不能直接代表已经沉积在组织中的旧胶原被清除了。

3、Masson更适合看组织层面的纤维化分布

它能够比较直观地显示不同区域的胶原和纤维化负荷。

对于药效评价非常常用。

4、Sirius Red更聚焦胶原纤维

如果项目特别关注胶原沉积和成熟纤维，Sirius Red可以提供很好的支持。

所以四类指标真正代表的是不同层级：

成纤维细胞状态 → 胶原生成程序 → 组织ECM沉积。

如果项目准备证明“逆转纤维化”，至少不能只停在α-SMA下降。

1、已经丢失的肾单位不会因为Masson下降立即长回来

这是抗纤维化药物非常容易遇到的结果。

候选药可以减少新的ECM沉积。

也可以降低持续炎症。

但此前已经发生的肾小管萎缩和肾单位丢失，很难在短周期完全恢复。

2、所以疾病修饰不等于器官再生

很多真正有效的CKD药，最现实的价值可能是：

让后续肾功能下降变慢。

而不是把已经异常的肾功能重新恢复到正常动物水平。

3、这时应该更多看“进展速度”

如果模型组肾功能还在持续恶化，而候选药组明显减慢恶化速度，同时纤维化进一步得到控制，这已经是很有价值的疾病修饰信息。

不能因为最终肌酐没有回到正常组，就把药物定义成无效。

1、肾功能并不完全由胶原面积决定

肾小球血流动力学、小管功能、微循环、炎症和剩余肾单位状态都会影响整体肾功能。

所以一个药可以明显改善某些功能环节，却没有在短周期内大幅改变已经形成的ECM。

2、候选药可能首先保护的是肾小管功能

例如药物减少小管细胞死亡、改善能量代谢或者恢复转运功能。

这类作用可以先改善整体肾脏状态。

胶原清除则可能更慢。

3、这类结果不要急着用“病理和功能不一致”概括

更值得继续分析：

模型处在哪个阶段。

候选药的第一作用位点在哪里。

观察周期是否足够看到ECM变化。

以及是否还有其他病理终点比Masson更接近候选机制。

1、肾间质纤维化不只是胶原堆积

真正持续进展的肾脏中，还可能出现明显肾周毛细血管减少。

随后局部缺氧进一步加重。

小管萎缩继续发展。

最终形成一个自我维持的慢性损伤环境。

2、不同模型里“纤维化”和“功能下降”未必完全同步

这意味着Masson面积并不能解释全部肾功能。

有些候选药可能对血管保护特别强。

即使胶原改善不算最大，也可能更有效地保存肾功能。

3、血管类靶点尤其不应该只盯成纤维细胞

如果候选药作用内皮、缺氧或者血管稳定，最好增加肾周毛细血管密度以及相关缺氧终点。

否则一个真正重要的药效可能因为Masson变化不够漂亮而被低估。

1、阳性药首先要验证当前模型的核心药理窗口

UUO重点突出梗阻性小管损伤和纤维化。

腺嘌呤则同时涉及晶体性小管损伤、CKD和肾功能下降。

两者最适合的阳性参照并不一定相同。

2、临床有效参照和同机制参照是两种不同角色

一个临床肾保护药，可以帮助判断候选药和现有治疗相比处在什么水平。

一个同机制抗纤维化参照，则更适合证明当前纤维化终点对特定通路具有药理响应。

企业项目需要先明确阳性药承担哪个任务。

3、不能因为某个药“是肾保护药”，就在所有模型里固定使用

阳性药如果在当前模型和当前时间窗里本身就没有稳定药效，候选药的数据也会变得难以解释。

所以阳性药同样需要模型匹配。

1、第一种可能：候选药主要作用成纤维细胞和梗阻性纤维化过程

UUO把纤维化过程高度集中，所以这类药容易表现得非常强。

进入腺嘌呤以后，候选药还要面对持续晶体损伤和整体CKD。

如果上游小管损伤没有被控制，单纯压低成纤维细胞可能不足以产生强功能获益。

2、第二种可能：腺嘌呤模型做得太重

如果动物已经出现非常严重的小管萎缩和尿毒症，候选药治疗窗口可能过窄。

这时候应该先检查模型严重度。

3、第三种可能：疾病状态改变了PK

腺嘌呤模型后期肾功能下降明显。

如果候选药的吸收、分布或者清除发生变化，原来的UUO给药方案未必仍然合适。

4、所以跨模型阴性不能直接解释成“第一次结果不可信”

真正需要判断的是：

候选药究竟只针对纤维化终末通路，还是能够面对更完整慢性肾损伤。

1、候选药可能更偏上游小管保护

如果药物能够减少晶体诱导的小管损伤，后续炎症和纤维化自然会同步下降。

但在持续机械梗阻的UUO中，上游损伤源无法被药物消除，效果就可能弱很多。

2、候选药也可能主要改善整体肾脏代谢或功能

这类药物在腺嘌呤慢性CKD中可能有明显优势。

但在一个短期、局部、强梗阻性模型里未必容易表现。

3、这种结果可以帮助重新定义产品

如果反复得到：

腺嘌呤强、UUO弱，

就应该考虑产品是不是更接近：

小管保护/慢性肾病疾病修饰药

而不是直接作用成纤维细胞的经典抗纤维化药。

1、UUO阳性以后，最需要补的是病因独立性和功能

已经证明候选药能够减少梗阻性纤维化。

下一步真正应该问：

离开输尿管梗阻以后还能不能有效？

以及能不能进一步保护整体肾功能？

腺嘌呤能够很好地补充这两层信息。

2、第一模型腺嘌呤阳性以后，不一定非要补UUO

如果项目已经获得：

小管保护、纤维化下降和肾功能获益，

下一步应该根据靶点真正缺少的信息决定。

如果还缺“直接抗成纤维化”证据，UUO很合适。

如果靶点涉及AKI后异常修复，叶酸或缺血再灌注可能更有价值。

3、第二模型不要再机械重复Masson

第二模型最好增加：

新的病因背景。

新的疾病阶段。

或者新的功能终点。

只有这样，第二模型才能提高候选药开发信心。

1、UUO术后立刻给药，却写“逆转肾纤维化”

实际上更多证明的是预防纤维化形成。

2、只做UUO就直接外推所有CKD

UUO首先是梗阻性肾损伤模型。

3、只看Masson，不看小管损伤

肾间质纤维化往往由持续小管损伤推动。

4、只测α-SMA和COL1A1就定义“纤维化逆转”

这些更适合机制支持，不足以独立证明旧ECM真正被清除。

5、腺嘌呤只看肌酐，不看摄食和体重

动物状态和实际腺嘌呤暴露都可能受到影响。

6、腺嘌呤为了模型明显不断加重

容易压缩候选药治疗窗口。

7、UUO只看梗阻肾病理，却把血肌酐作为最关键终点

对侧肾代偿会影响整体功能解释。

8、纤维化下降以后要求肾功能马上恢复正常

疾病修饰和器官再生不是一回事。

9、功能改善但Masson变化一般，就直接认为结果矛盾

肾功能还受到小管、血流动力学和微循环等多层影响。

10、不关注肾周毛细血管

有些靶点真正保护的是血管和缺氧环境。

11、两个模型结果不一致就认为重复性差

先检查病理起点是否不同。

12、第二模型只是重复第一次的终点

没有增加新的开发信息。

13、严重CKD模型仍然沿用健康动物PK

疾病可能明显改变候选药暴露。

14、动物状态不好立即归为候选药毒性

腺嘌呤模型本身就可以导致明显尿毒症和全身状态下降。

1、第一步先定位候选药作用环节

先问药物主要作用于：

肾小管。

成纤维细胞。

细胞外基质。

微血管。

炎症。

还是AKI后异常修复。

这个问题决定模型。

2、第二步明确第一轮项目要解决什么

如果只是快速验证抗纤维化PoC，可以优先UUO。

如果已经进入候选物确认，希望同时评价慢性肾功能，则腺嘌呤更合适。

3、第三步确定是预防还是治疗

早期靶点验证可以造模同步给药。

正式治疗性研究则更值得让病理先建立，再开始候选药干预。

4、第四步提前定义主要终点

直接抗纤维化药可以重点看组织ECM。

小管保护药则需要小管损伤前移。

血管靶点增加毛细血管和缺氧。

疾病修饰药进一步加入肾功能进展。

5、第五步建立模型时间曲线

UUO需要知道不同阶段对应多少小管损伤和多少纤维化。

腺嘌呤需要知道什么时候开始出现肾功能异常、什么时候进入严重尿毒症。

不要机械使用固定周数。

6、第六步把模型强度控制在有药理可逆空间的位置

模型组必须足够明显。

但也不能严重到阳性药和候选药都无法改善。

7、第七步选择机制匹配的阳性药

先明确阳性药是在验证：

临床肾保护。

还是直接抗纤维化。

两种目的不完全一样。

8、第八步关键项目加入PK/PD

尤其腺嘌呤这种伴随明显肾功能变化的模型。

要确认疾病状态下实际暴露有没有发生改变。

9、第九步从第一模型结果定位候选药优势

到底是：

直接抗纤维化。

上游小管保护。

血管保护。

还是整体CKD疾病修饰。

定位清楚以后再决定下一模型。

10、第十步让第二模型补齐缺口

UUO之后可以用腺嘌呤补慢性功能。

腺嘌呤之后可以用UUO补直接纤维化机制。

异常修复靶点则可以升级叶酸或者IRI。

真正的模型组合应该服务开发问题。

1、可以根据靶点决定第一模型

如果候选药主要针对成纤维细胞、ECM或者经典纤维化信号，可以优先通过UUO快速建立抗纤维化PoC。

如果产品更强调小管保护、慢性CKD以及肾功能获益，则可以考虑腺嘌呤模型。

避免所有候选药统一使用一个“肾纤维化模型”。

2、可以根据产品定位重新设计给药窗口

对于早期机制验证，可以采用预防性设计。

如果准备进一步证明治疗已建立纤维化，则可以采用延迟给药。

如果项目真正强调“促进纤维化消退”，还可以进一步考虑能够撤除持续损伤因素的模型设计。

3、可以把纤维化终点从一套固定套餐重新拆开

根据候选药机制，选择小管损伤、成纤维细胞活化、胶原沉积、肾周毛细血管以及肾功能等不同层级终点。

避免所有项目最后都是：

Masson＋α-SMA＋COL1A1。

4、可以建立组织结构和肾功能之间的关系

腺嘌呤等慢性肾病模型中，可以把组织纤维化与血肌酐、尿素氮和必要的滤过功能指标结合。

真正判断候选药是只改变组织学，还是进一步延缓了CKD进展。

5、可以根据疾病阶段重新评价PK/PD

如果肾功能已经明显下降，同样mg/kg给药形成的系统暴露可能和正常动物不同。

关键候选物可以进一步把：

剂量—暴露—靶点药效学—组织纤维化—肾功能

连接起来。

6、可以根据第一模型结果设计第二模型

如果UUO已经高度阳性，下一步不建议只是把UUO再重复一次。

可以根据产品定位进一步进入腺嘌呤、叶酸、缺血再灌注或其他病因模型，验证药效是否能够跨越不同肾损伤背景。

所以UUO和腺嘌呤之间真正需要避免的争论，是：

“哪个模型更高级？”

UUO真正强的地方，是把肾小管损伤和间质纤维化高度集中起来。

它快、稳定、容易形成明确组织学窗口，因此非常适合第一轮抗纤维化概念验证。

但它的局限同样明显：

一侧肾脏已经纤维化得很重，另一侧肾脏却还在承担整体功能。

因此一张漂亮的Masson结果，并不能自动等于候选药已经证明了“改善慢性肾功能”。

腺嘌呤则向前走了一步。

它让持续小管损伤、间质纤维化和整体肾功能下降出现在同一个慢性疾病背景中。

代价是模型周期更长、全身影响更多、严重度和药物暴露解释也更加复杂。

所以一个更合理的研发路径往往是：

早期用UUO快速回答“有没有抗纤维化能力”，随后再用腺嘌呤回答“这种能力能不能转化成慢性肾病中的真实肾保护”。

如果两个模型都阳性，候选药的抗纤维化证据明显更完整。

如果结果不一致，也不要急着认为其中一个模型“失败”。

真正值得做的是反查：

候选药到底更偏直接抑制成纤维细胞，还是更偏保护肾小管和整体肾功能。

当模型选择开始服务于这种研发判断以后，UUO和腺嘌呤才不再只是两个常用的肾纤维化模型，而真正成为帮助企业判断候选药作用层级、治疗窗口以及下一步开发方向的工具。