2型糖尿病动物药效里，高脂饲料联合STZ和db/db几乎是绕不开的两套模型。

从结果上看，它们很像。动物都可以出现高血糖、糖耐量异常、胰岛素抵抗，病程继续延长以后，也都能够向糖尿病肾病、周围神经病变、创面愈合障碍、视网膜病变和心肌损伤等方向发展。

也正因为结果看起来相似，很多项目在模型选择时容易把问题简化成：一个便宜、灵活，一个稳定、方便，到底选哪个。

实际做药效时，差别远不止这些。

高脂饲料+STZ是人为把两个病理因素叠加到一起。高脂饮食先让动物逐渐出现肥胖、脂毒性和胰岛素抵抗，再利用相对低剂量STZ造成一定程度的β细胞损伤，使原本还能靠高胰岛素代偿的动物跨入持续高血糖。模型最终长成什么样，很大程度取决于高脂喂养时间、STZ剂量、注射次数、品系、性别以及正式入组时所处的代谢阶段。

db/db则不是这样。

它从一开始就带有瘦素受体功能缺陷。动物很早出现食欲亢进、肥胖和严重胰岛素抵抗，随后经历高胰岛素代偿，部分品系再逐渐进入β细胞失代偿和持续高血糖。模型的自然病程更集中，个体间操作误差也少，但代价是它的疾病起点来自一个并不代表绝大多数人类2型糖尿病患者的单基因缺陷。

到了糖尿病并发症阶段，两种模型的区别还会进一步放大。

同样是UACR升高，db/db更多是在长期肥胖、高糖和胰岛素抵抗背景下自然发展出来；高脂+STZ则不可避免地带有STZ造成的β细胞损伤，而且剂量偏高时还要警惕直接毒性对肾脏等器官的干扰。同样是糖尿病创面，db/db通常能提供比较稳定的严重愈合障碍，高脂+STZ则可以更灵活地与不同遗传背景、材料、细胞治疗和机制研究结合。同样研究β细胞保护，一个模型考的是长期糖脂毒性下的失代偿，另一个模型又可能夹杂明显的STZ细胞毒作用。

所以这两个模型并不存在一个适用于所有2型糖尿病项目的固定优先级。

需要先确定候选药到底在干预哪一个病理环节，再决定哪一种模型能够把这个作用真正放大出来。

1、高脂+STZ是在实验室里重新搭建“胰岛素抵抗+β细胞失代偿”

高脂饮食最先带来的通常不是严重高血糖。

动物首先出现体重增加、脂肪组织扩大、肝脏脂质沉积以及不同程度的胰岛素抵抗。为了维持血糖，β细胞会提高胰岛素分泌。

如果只做到这一阶段，模型更接近肥胖伴胰岛素抵抗或者糖尿病前期。

STZ的加入，是为了在这个基础上再损伤一部分β细胞，使代偿能力下降。

因此高脂+STZ真正需要控制的，不是“STZ打一针以后血糖能不能超过某个数值”，而是动物是否仍然保留足够的残余β细胞功能。

这决定了模型最后是在模拟2型糖尿病，还是已经逐渐变成一个以胰岛素缺乏为主的化学性糖尿病。

2、db/db从一开始就是持续发展的肥胖糖尿病环境

db/db携带瘦素受体异常以后，摄食、能量代谢和体重调节从很早阶段就已经发生改变。

随着肥胖加重，动物出现明显胰岛素抵抗。

早期β细胞往往通过提高胰岛素分泌进行代偿，因此这时看到的并不一定只是“血糖很高”。

继续发展以后，部分品系β细胞逐渐无法承担长期代谢压力，胰岛素代偿下降，高血糖才进一步稳定。

这条病程对于研究糖脂毒性、肥胖—胰岛轴以及长期糖尿病并发症很有价值。

但它也意味着模型从一开始就在一个异常瘦素信号背景中运行。

1、它可以根据候选药需要改变疾病严重程度

高脂喂养4周、8周还是12周后再加STZ，动物的基础代谢状态不一样。

STZ使用更低剂量时，可以保留更多β细胞功能；剂量增加以后，高血糖通常更容易做出来，但胰岛损伤也会更重。

这让高脂+STZ非常适合不同阶段的药物开发。

早期可以做偏胰岛素抵抗的模型。

再往后可以做明显高血糖但仍保留一定内源胰岛素的模型。

如果项目还需要继续向并发症延伸，又可以通过病程进一步拉长。

2、模型结果很依赖实验室自己的造模条件

同样一个“高脂+低剂量STZ”名称，在不同实验室可能完全不是同一种病理状态。

饲料脂肪比例不同。

动物来源和品系不同。

雄鼠和雌鼠的响应可能不同。

STZ是一次给药还是连续多次给药也不同。

甚至STZ配制、注射速度和空腹状态都会影响最终成模。

所以企业项目不能只拿文献里的“30 mg/kg STZ”作为模型定义。

更重要的是把自己的血糖、胰岛素、OGTT、体重和胰岛状态先跑出来。

3、模型做得太重，反而会削弱部分T2DM药物的评价价值

如果STZ以后胰岛素已经非常低，β细胞几乎失去代偿能力，那么一个以改善胰岛素敏感性为主要机制的候选药，很可能表现不出预期药效。

这并不一定意味着药物无效。

它可能只是缺少足够的内源胰岛素去完成后面的代谢改善。

这种情况下再增加剂量，往往也解决不了模型和MOA不匹配的问题。

1、没有STZ这一步，操作变异明显减少

db/db的一个现实优势，就是不需要每一批动物重新决定高脂饮食喂多久、STZ打多少。

达到合适周龄以后，模型自然进入相应疾病阶段。

对于需要同时评价多个候选物、多个剂量或者长期并发症的企业项目，这种稳定性非常重要。

2、不同批次仍然需要重新确认疾病基线

遗传模型稳定，并不等于每只动物完全一样。

同周龄动物的体重、随机血糖、HbA1c和胰岛素水平仍然会有个体差异。

做糖尿病肾病以后，UACR差异还会进一步扩大。

所以db/db可以省掉化学造模，却不能省掉正式治疗前的基线入组。

3、瘦素受体异常会影响部分候选药的解释

如果一个候选药本身作用于中枢摄食、能量平衡、脂肪组织和瘦素相关代谢，db/db就需要谨慎。

因为它的能量调控系统从起点就和普通肥胖患者不同。

即使药物在db/db里减重或者降糖，结果如何向普通T2DM人群外推也需要额外分析。

这一点在减重药、食欲调节药和部分代谢激素类候选物里尤其重要。

1、背景品系会改变β细胞的代偿能力

这是db/db使用中非常容易被忽略的一点。

同样是Lepr缺陷，放在不同遗传背景上，疾病严重程度可以差很多。

BKS背景通常更容易出现明显持续高血糖和β细胞失代偿，因此在T2DM及糖尿病肾病中使用很多。

B6背景则往往具有更强的β细胞代偿，动物虽然明显肥胖和胰岛素抵抗，但高血糖严重程度可能相对温和。

2、所以采购动物时只写“db/db”是不够的

如果前期方案和文献基于BKS-db/db，而正式实验换成另一背景，周龄和终点全部照搬，最后模型严重度很可能对不上。

对企业药效来说，背景品系应该直接写入模型定义。

不是一个采购细节。

3、并发症研究对这种差异更加敏感

糖尿病本身差一点，长期以后并发症可能就差很多。

UACR、肾小球病理、神经传导、创面愈合和视网膜变化都依赖持续高糖暴露。

所以基础模型阶段的差异，会不断向后放大。

1、高脂+STZ需要先确认残余胰岛素还够不够

胰岛素增敏剂的前提，是动物体内仍然有足够胰岛素信号可以被“增敏”。

如果STZ已经把β细胞破坏得过重，ITT可能很差，血糖也很高，但这已经不是单纯改善外周胰岛素抵抗能够解决的问题。

因此这类候选药使用高脂+STZ时，最好同步观察空腹胰岛素或者C肽，并结合OGTT、ITT判断。

2、db/db早中期往往拥有很强的胰岛素抵抗背景

这时如果候选药改善肝脏、肌肉和脂肪组织胰岛素信号，比较容易获得清晰药效。

但到了更晚阶段，β细胞失代偿以后，同样会遇到内源胰岛素不足的问题。

所以“db/db适合胰岛素增敏剂”也需要带上周龄。

3、只看空腹血糖会漏掉很多信息

一个药可能首先改善餐后或者负荷后的葡萄糖处理，空腹血糖变化相对有限。

OGTT已经明显改善，空腹血糖还没有完全下降，并不能简单判断药效弱。

尤其早期胰岛素增敏药，更应该结合动态葡萄糖调节来解释。

1、高脂+STZ的β细胞损伤含有明显人为因素

如果候选药具有抗氧化、DNA保护或者直接减少STZ毒性的能力，它很可能在高脂+STZ模型里表现非常漂亮。

但这里需要区分：

药物保护的是长期糖脂毒性下的β细胞，还是主要减少了STZ造成的化学性损伤。

如果从STZ注射之前就开始给药，这个问题更明显。

2、db/db提供的是慢性代谢压力下的β细胞失代偿

β细胞先经历长期代偿。

随着糖脂毒性和代谢压力持续存在，再逐渐出现功能下降和结构异常。

对于主打维持β细胞功能、减轻内质网应激、改善胰岛微环境或者延缓失代偿的候选药，这种病程往往更有解释力。

3、治疗起点不能太晚

如果胰岛已经出现严重结构损伤，候选药即使能够降低细胞应激，也未必有足够可逆空间。

所以β细胞保护项目最好先通过周龄和预实验明确什么时候开始出现失代偿，再决定正式给药窗口。

如果等血糖达到模型最高点以后才开始治疗，考的可能已经不是“保护”，而是能不能修复一个高度受损的胰岛。

1、db/db的肥胖并不是普通饮食性肥胖

它有非常明确的瘦素受体功能障碍。

这会影响摄食调节和能量消耗。

所以一个明显依赖完整中枢能量感知网络的候选药，在db/db中的表现不一定能够代表普通肥胖T2DM患者。

2、高脂饮食背景在这一类药物中往往更自然

如果候选药主要通过减少摄食、提高能量消耗或者改善肥胖相关胰岛素抵抗发挥作用，饮食诱导肥胖再叠加适度β细胞损伤，能够保留更加完整的能量调节背景。

这时候高脂+STZ可能比db/db更容易回答候选药在普通T2DM代谢环境中的作用。

3、无论使用哪个模型，都应该连续记录摄食

一个候选药让体重下降15%，血糖和OGTT同时改善。

如果没有摄食数据，很难判断改善有多少来自直接药理作用，有多少只是动物吃少了。

对于减重类新药，摄食量不是一个附带指标。

它应该进入药效解释。

1、糖尿病成模不等于DKD成模

这是做并发症项目最先需要划清的一条线。

动物空腹血糖已经很高，只能说明糖尿病成立。

肾病还需要自己的病程。

早期可以出现肾小球高滤过、肾脏增大和微量白蛋白尿，随后才逐渐出现更明显UACR升高、系膜扩张、GBM改变、足细胞损伤以及其他肾脏结构变化。

所以不能达到糖尿病成模标准以后就立即把动物称为“糖尿病肾病模型”。

2、BKS-db/db在这一方向的优势很明显

它能够在持续肥胖和高血糖背景下自然发展肾脏改变，而且不需要额外STZ注射。

对于需要长期观察UACR、肾小球结构和代谢性肾损伤的项目，模型病因比较连贯。

尤其候选药本身并不以降糖为主要作用，而是准备证明直接肾保护时，这种稳定病程很有价值。

3、高脂+STZ则提供了更大的模型调整空间

如果项目需要使用某个特定转基因小鼠、基因敲除背景或者C57BL/6体系，高脂+STZ更容易兼容。

也可以根据需要调整糖尿病严重度和并发症周期。

这也是基础机制和靶点验证项目经常选择它的重要原因。

1、STZ并不是一个只认识β细胞的“纯糖尿病开关”

使用合适低剂量时，它主要用于造成部分β细胞损伤。

但随着剂量提高，系统毒性和肾脏直接影响就越来越不能忽略。

如果项目最终主要评价肾损伤，这一问题尤其敏感。

2、短时间出现非常重的肾损伤需要警惕

如果STZ以后不久就出现明显肾小管损伤，而糖尿病病程本身还没有足够时间形成典型慢性DKD，就要重新考虑模型病理来源。

真正的糖尿病并发症需要慢性高糖和代谢异常积累。

太快、太重，有时反而意味着模型引入了额外损伤。

3、因此DKD项目通常更需要控制STZ强度

宁可模型建立稍慢，也要保留一个可以解释的糖尿病病程。

否则候选药最后改善肾脏，是通过降糖、抗STZ毒性还是直接肾保护，会变得很难拆。

1、db/db常见的强项是早中期糖尿病肾脏表型

UACR升高、肾小球肥大、系膜基质增加等通常能够建立。

但如果项目需要的是明显GFR持续下降、重度肾小球硬化和明显肾小管间质纤维化，普通db/db未必能够在合理周期内全部做到。

2、这时不能只靠“继续多养几周”解决

病程延长当然可能加重表型，但也会增加动物死亡、体重变化和系统代谢失代偿。

更重要的是，部分晚期人类DKD病理在普通小鼠中本身就不容易完整复现。

3、需要先决定候选药准备治疗哪个DKD阶段

如果候选药面向早期白蛋白尿和肾小球代谢损伤，普通BKS-db/db已经很有价值。

如果产品主打进展性CKD和纤维化，则可能需要进一步升级模型。

模型做得“更重”不是目的。

需要的是病理阶段和未来临床人群真正匹配。

1、db/db是非常经典的糖尿病创面背景

持续高血糖、肥胖、炎症异常、血管生成不足和组织修复障碍叠加以后，创面愈合延迟通常比较明显。

对于外用制剂、细胞治疗、外泌体、生长因子和创面材料，模型动态范围较大。

2、高脂+STZ则更加适合需要特定遗传背景的项目

如果候选药作用机制需要在某个基因敲除或者转基因体系里验证，高脂+STZ的优势就比较明显。

同时它也更容易根据项目目标调整糖尿病严重程度。

3、两种模型都不能只看创面面积

小鼠皮肤愈合非常依赖收缩。

如果不控制这一因素，某个药让创口更快缩小，并不一定代表真正促进了人类慢性创面更关心的再上皮化、肉芽组织形成和血管新生。

因此模型背景是一层，创面本身怎么做又是另一层。

1、两种糖尿病模型都能向DPN发展，但速度和背景不同

高脂+STZ可以把肥胖、胰岛素抵抗和高血糖放在一起，并根据病程形成神经功能异常。

db/db则提供持续自然发展的肥胖糖尿病环境。

如果候选药本身作用于代谢异常和神经损伤之间的联系，db/db的慢性过程很有价值。

2、行为学改善不能直接写成神经修复

von Frey、热痛等可以快速反映感觉行为。

镇痛药可能在很短时间内就改善这些结果，但神经传导速度、表皮内神经纤维密度和轴突结构并不一定同步恢复。

所以做疾病修饰型DPN候选药，不能只靠行为学。

3、模型时间点也会改变表型性质

DPN早期可能出现痛觉过敏。

随着神经进一步退行，后面又可能出现感觉减退。

同一个候选药在两个阶段得到的行为学结果甚至可能方向相反。

因此先明确病程，再选行为学终点。

1、视网膜病变形成通常需要更长高糖暴露

血糖升高几天或者几周，和真正形成稳定糖尿病视网膜病变之间有明显距离。

早期可能先看到视网膜神经功能、电生理和屏障变化。

更典型的微血管结构异常通常需要更长病程。

2、高脂+STZ适合灵活构建T2DM背景，但周期要给够

如果候选药主打血管屏障或者神经保护，可以在较早阶段观察对应终点。

如果希望评价微血管退变，则需要把模型继续往后拉。

3、db/db同样需要按疾病阶段定义终点

肥胖和高糖稳定，并不意味着所有DR终点已经同时形成。

ERG、血管通透性、神经节细胞、周细胞和无细胞毛细血管不是同一个时间出现。

所以糖网病药效不能靠一个固定周龄解决所有问题。

1、高脂+STZ可以把胰岛素抵抗和高糖强度分别调节

如果候选药主要研究脂毒性、胰岛素抵抗、线粒体代谢和心肌纤维化之间的关系，这种灵活性很好用。

尤其想在普通C57背景上增加基因操作时，高脂+STZ更方便。

2、db/db则具有更加持续的肥胖和系统代谢压力

心脏长期处在高脂、胰岛素抵抗和高糖环境中，能够逐渐出现心肌结构和功能异常。

对于长期疾病修改型药物，这种自然进展很有价值。

3、早期不要只等EF下降

糖尿病心肌病早期很可能首先表现为舒张功能和心肌代谢异常。

如果一定把明显EF下降作为成模标准，模型已经进入相对晚期。

这会压缩某些早期疾病修饰药的治疗空间。

1、高血糖不等于一定形成稳定动脉粥样硬化

普通高脂+STZ小鼠和db/db虽然具有明显代谢异常，但并不一定在合理周期内形成适合药效评价的明显粥样硬化斑块。

如果项目最终要看斑块，往往还需要ApoE或者LDLR等易感背景。

2、这时模型会变成多因素叠加

例如糖尿病+ApoE缺失。

此时高血糖、血脂异常和遗传性脂蛋白清除缺陷同时推动疾病。

如果候选药又兼具降糖和降脂作用，最后斑块改善究竟来自哪一层就需要拆开。

3、大血管并发症项目尤其不能只看末端斑块面积

还应该同步观察糖代谢、脂蛋白和血管炎症。

否则会把一个复合模型最后压缩成“斑块小了没有”。

1、做基础T2DM药效，可以围绕代谢状态入组

空腹或随机血糖、HbA1c、体重、OGTT以及必要的胰岛素可以帮助确认动物是不是已经进入相近糖尿病阶段。

高脂+STZ尤其需要这一层。

db/db同样不能只按周龄随机。

2、到了并发症研究，入组标准要继续向器官推进

DKD看UACR。

DPN可以结合基线行为学或者神经功能。

心肌病看心超和疾病阶段。

视网膜病变则根据项目选择ERG、血管通透性或其他早期基线。

如果只保证两组血糖一致，并不能保证两组并发症程度一致。

3、这一点会直接影响药效判断

比如两组动物治疗前血糖完全相同，但模型组A的UACR已经是模型组B的两倍。

治疗以后即使真实药效相同，终点差异也可能完全不同。

越是长周期并发症，治疗前基线越不能省。

1、二甲双胍并不是所有2型糖尿病项目唯一的标准阳性药

如果候选药主要改善胰岛素敏感性，二甲双胍具有很好的参考价值。

如果研究GLP-1/GIP相关机制，选择更接近相同药理层级的参考药会更有解释力。

如果项目已经进入DKD、DPN或者糖尿病心肌病，阳性药还应该考虑终末器官药效。

2、给药太早容易把治疗做成预防

高脂+STZ如果在STZ之前就开始给药，药物可能影响STZ造成的β细胞损伤。

db/db如果在非常早的高胰岛素代偿阶段就开始给药，研究的更接近延缓疾病形成。

这两种设计都可以有价值，但不能和治疗已经形成的T2DM混在一起解释。

3、并发症研究更应该等目标病理建立以后再治疗

特别是主打器官保护而不是单纯降糖的候选药。

先让两组动物形成相近DKD、神经病变或者心肌损伤，再开始给药，才能更加清楚地判断药物有没有直接改变并发症进程。

1、高脂+STZ血糖越高越好

血糖更高可能意味着STZ过重，而不是T2DM模型更成功。

2、只根据STZ剂量定义模型

高脂时间、品系、性别和β细胞残余功能同样重要。

3、高脂饲料喂得不够，就急着打STZ

胰岛素抵抗基础还没有建立，模型病理会发生偏移。

4、STZ以后只测血糖，不测胰岛素状态

很难判断动物处于胰岛素抵抗还是明显胰岛素缺乏。

5、db/db达到某个周龄就直接开始正式药效

同周龄个体代谢程度仍然可能不同。

6、购买db/db时不关注背景品系

BKS和B6疾病严重度可以明显不同。

7、因为db/db稳定，就认为它对所有T2DM候选药都更好

瘦素受体异常本身会影响部分药物机制。

8、减重药在db/db中有效，就直接外推普通肥胖T2DM

需要考虑特殊遗传背景。

9、β细胞保护药在高脂+STZ中有效，就直接证明能保护自然T2DM胰岛

需要排除对STZ毒性的直接抵抗。

10、糖尿病成模以后立即开始并发症实验

并发症需要自己的发展时间。

11、DKD只按血糖入组

肾病严重程度可能已经明显不同。

12、db/db有白蛋白尿，就默认能够模拟晚期DKD

普通模型在晚期肾功能下降和严重纤维化方面存在边界。

13、高脂+STZ出现早期肾损伤就全部归因于DKD

需要排查STZ直接损伤和造模强度。

14、糖尿病创面只看面积闭合率

小鼠皮肤收缩会明显干扰结果。

15、DPN只做机械痛阈

无法区分止痛和神经修复。

16、DR只做视网膜HE

不同病理层级需要不同功能和血管终点。

17、心肌病一定等EF明显下降才叫成模

可能已经错过早期疾病修改窗口。

18、并发症药物降糖以后，直接把器官改善全部解释成直接保护

必须区分降糖继发获益和器官自身药理作用。

19、第一模型阳性以后，第二模型只是换一个更重的同类模型

第二模型应该主动改变病因或者遗传背景。

20、模型选择只看成本和成模率

企业项目最后需要的是能不能回答候选药开发问题，而不只是动物能不能稳定高血糖。

1、先把候选药MOA放在第一位

如果是胰岛素增敏药，优先确认模型有明显胰岛素抵抗，同时保留足够内源胰岛素。

如果是β细胞保护药，要明确模型的β细胞损伤来自长期代谢失代偿，还是STZ急性毒性。

如果是减重药，则需要考虑瘦素受体异常会不会干扰机制解释。

如果是直接并发症治疗药，基础糖尿病只是背景，真正主要终点应该放在目标器官。

2、再确定准备干预哪个T2DM阶段

糖尿病前期。

高胰岛素代偿期。

明显高血糖但仍有残余β细胞功能。

还是晚期失代偿。

没有必要把所有候选药都放在最重的模型里。

有些药越早介入越符合临床定位。

另一些药本来就是为了治疗长期糖尿病以后形成的器官损伤，则应该等疾病真正形成。

3、如果需要灵活的普通遗传背景，高脂+STZ通常更加方便

尤其需要转基因、敲除、病毒干预或者大量机制验证的项目。

模型可以建立在常用小鼠背景上。

成本和动物获取也更加灵活。

但必须用更严格的造模窗口和基线入组来换取这种灵活性。

4、如果需要稳定的肥胖T2DM自然病程，db/db更有优势

尤其需要长期药效、多剂量比较、DKD或者创面等并发症研究时，遗传模型可以减少化学造模带来的额外波动。

前提是候选药MOA不会被瘦素受体缺陷明显干扰。

5、并发症模型最终必须按终末器官重新确认

选择db/db，不等于自动拥有DKD、DPN、DR、糖尿病创面和心肌病。

选择高脂+STZ也一样。

每一种并发症都应该有自己的入组标准、形成时间和主要终点。

这一点比“基础糖尿病用哪个模型”更加重要。

6、第二模型最好改变基础病因

如果第一模型用高脂+STZ做到阳性，第二模型可以考虑db/db或者其他自然进展的肥胖糖尿病模型。

如果第一模型已经是db/db，则可以通过高脂+STZ改变疾病起点，观察候选药离开Lepr异常背景以后还能不能保持药效。

对于并发症候选药，这种交叉验证尤其有价值。

因为它能帮助判断药物作用的是T2DM共同病理机制，还是只在某一个特殊模型背景下有效。

最终的模型路线不应该只是：

高脂+STZ有效。

或者db/db有效。

更理想的证据是，在两个疾病起点不同的T2DM背景中，候选药都能够在合理暴露下覆盖目标靶点，并按照预期改善相同的代谢或终末器官病理。

这时候模型才真正开始帮助候选药回答转化问题。

1、可以根据候选药机制判断基础模型更适合高脂+STZ还是db/db

在项目启动前先把候选药作用位置拆开。

判断主要影响胰岛素敏感性、β细胞、食欲体重、肾脏、神经、创面还是心肌。

再选择能够保留目标机制的糖尿病背景。

避免单纯因为“db/db稳定”或者“高脂+STZ便宜”决定模型。

2、可以重新优化高脂+STZ的造模窗口

针对动物品系、性别和候选药开发目的，优化高脂喂养周期、STZ强度和注射方案。

同步观察体重、血糖、OGTT、胰岛素以及必要的胰岛病理。

确认模型保留T2DM应有的胰岛素抵抗和残余β细胞功能，而不是一味追求更高血糖。

3、可以根据db/db周龄重新定义疾病阶段

在正式给药前检测体重、血糖、HbA1c、胰岛素和必要的OGTT。

判断动物处在高胰岛素代偿期，还是已经进入明显失代偿。

让候选药在与产品定位一致的病程阶段进入治疗。

4、可以建立糖尿病并发症的二次入组标准

DKD可以进一步以UACR等肾脏指标进行分层。

DPN根据行为和神经功能确定病程。

心肌病结合心超进行入组。

创面项目则统一糖尿病严重度以后再进行标准化创伤。

避免基础糖尿病一致，但目标并发症基线完全不同。

5、可以把降糖作用和直接器官保护拆开

如果候选药本身明显降低血糖，可以通过治疗时点、对照药、血糖匹配以及与目标器官机制相匹配的PD设计，判断肾脏、神经、视网膜或者心脏改善到底有多少来自单纯血糖下降。

对于主打糖尿病并发症的新药，这一层往往比“血糖降了多少”更加重要。

6、可以根据模型阶段重新排列药效终点

基础T2DM项目可以围绕空腹/随机血糖、OGTT、HbA1c、胰岛素和体重建立代谢链。

β细胞药增加胰岛结构和分泌功能。

DKD进入UACR、肾小球和肾功能。

DPN加入神经传导和神经结构。

心肌病进入心功能、组织结构和心肌代谢。

不把所有糖尿病项目都做成一套固定检测套餐。

7、可以设计两个模型之间的交叉验证

高脂+STZ第一模型阳性以后，用db/db验证是否能够脱离化学性β细胞损伤继续保持药效。

db/db第一模型阳性以后，则通过高脂+STZ验证结果能不能离开Lepr缺陷背景重复。

对于进入候选物确认阶段的项目，这种第二病因模型往往比单纯增加一个更严重剂量组更有价值。

高脂饲料+STZ和db/db在2型糖尿病研究中的差别，最后并不能简单归结成“诱导模型”和“遗传模型”。

高脂+STZ更像一套可以根据研发问题重新调节的模型工具。高脂阶段决定胰岛素抵抗基础，STZ决定β细胞还能剩多少代偿能力。它非常灵活，也很适合不同遗传背景，但每一次模型都必须重新证明自己究竟做成了什么样的T2DM。

db/db则提供了一条更加稳定的肥胖糖尿病自然进展轨迹。从食欲亢进和肥胖开始，经过严重胰岛素抵抗、高胰岛素代偿，再逐渐进入持续高血糖和并发症。它减少了很多人为造模变量，但瘦素受体缺陷又让它不适合被当成所有T2DM药物的默认答案。

到了并发症阶段，这种选择更不能只靠习惯。

做糖尿病肾病，要看谁能在目标治疗窗口形成稳定UACR和相应肾脏病理。

做创面，要看慢性高糖和修复障碍是否足够稳定。

做DPN，要看疾病已经走到痛敏还是神经退行。

做心肌病和视网膜病变，则要看目标功能终点是否真正形成。

所以模型选择最值得问的一句话其实很简单：

现在这只动物的病，和未来准备给药的那类患者，究竟处在同一个阶段吗？

如果这个问题还没有回答清楚，模型再稳定、血糖再高，都不一定是最适合候选药的那一个。