高尿酸血症的动物模型很多。

氧嗪酸钾、氧嗪酸钾联合次黄嘌呤、氧嗪酸钾联合腺嘌呤、高果糖饮食、高嘌呤饮食、Uox基因敲除，再往后还有肝脏特异性Uox敲除和人源URAT1模型。

第一次接触这个领域，很容易把它们理解成同一个目的：把血尿酸升起来。

如果只是做一轮早期降尿酸活性筛选，这样理解问题还不算太大。但候选药进入比较正式的临床前药效以后，模型之间的差别很快就会暴露出来。

氧嗪酸钾主要是在啮齿类动物原本存在的尿酸酶这一环上“踩刹车”，短时间内把尿酸降解能力压下来。加入次黄嘌呤以后，又从尿酸生成端增加了底物负荷，所以血尿酸上升通常更快，也更容易形成稳定的药效动态范围。

换成腺嘌呤，事情就不一样了。模型逐渐把肾脏排泄障碍和肾损伤也带了进来。做高尿酸肾病很方便，但如果候选药只是想证明单纯降尿酸活性，肾损伤本身又可能成为一个额外变量。

高果糖模型更慢，也没有那么容易把血尿酸“顶得很高”，但它保留了另一部分临床上很常见的背景：胰岛素抵抗、高甘油三酯、肥胖、高血压以及长期营养过剩。一个准备面向代谢综合征伴高尿酸血症的候选药，在这种模型里得到的信息，和7天氧嗪酸钾模型完全不是一回事。

再往后看Uox敲除模型，逻辑又发生了一次变化。

人类之所以容易出现高尿酸血症，一个非常关键的物种背景就是缺乏具有功能的尿酸酶。普通小鼠恰恰相反，它们会继续把尿酸转化为尿囊素。Uox缺失模型相当于把这一物种差异直接拿掉，因此能够形成自发、持续的高尿酸血症。但全身Uox缺失又可能带来严重高尿酸尿、尿酸性肾病和早期生存问题，模型虽然“像人”，并不意味着任何药效项目都适合直接使用。

所以高尿酸血症模型真正需要解决的，并不是把SUA做到多高。

更值得先问的是：候选药究竟在抑制尿酸生成、促进肾脏排泄、改变肠道排泄，还是直接降解尿酸？项目只需要快速证明降尿酸，还是要继续评价高尿酸肾病、代谢并发症和长期器官损伤？

模型一旦从药物机制和开发目的往回选，很多原本看起来差不多的方案，其实并不难区分。

1、人体和普通啮齿类动物处理尿酸的方式并不一样

人类嘌呤代谢走到尿酸以后，尿酸基本已经来到终点。

而小鼠和大鼠还会继续利用尿酸酶，把尿酸转化成溶解性更高的尿囊素。

这就带来一个很实际的问题。

单纯给普通小鼠增加一点高嘌呤饮食，它并不一定像人一样持续积累大量尿酸。动物自身的尿酸降解系统会不断把血尿酸往下拉。

所以很多啮齿类高尿酸模型，都在想办法处理尿酸酶这一关。

2、氧嗪酸钾模型本质上是在人为制造“暂时尿酸酶缺失”

氧嗪酸钾作为尿酸酶抑制剂使用以后，尿酸向尿囊素的转化受到抑制，血尿酸随之升高。

这个模型做起来方便，成本也比较低，因此在早期降尿酸药效里使用非常广。

但它始终有一个特点：高尿酸状态依赖外源性尿酸酶抑制。

停止处理以后，动物自己的尿酸酶功能仍然存在，血尿酸也会随之回落。

这和人类长期缺乏功能性尿酸酶并不是完全相同的生理背景。

3、模型越往后期开发走，物种差异越需要被重新拿出来看

早期PoC需要的是一个能够稳定区分候选药和Vehicle的模型。

这时氧嗪酸钾完全可以发挥价值。

但进入长期并发症、新型促排泄药或者尿酸酶类生物药以后，仅仅做到“血尿酸升高”已经不一定够。

什么时候需要从诱导模型升级到遗传模型，关键取决于物种差异是否已经开始影响候选药真正的作用机制。

1、它最大的优势是简单

如果项目刚进入体内阶段，首先想知道候选物有没有降尿酸活性，氧嗪酸钾是比较直接的选择。

造模周期可以做得较短。

血尿酸变化也相对容易观察。

同时可以配合非布司他、别嘌醇等阳性药快速判断模型是不是具有足够药效动态范围。

对于大量候选物的早期比较，这种效率很重要。

2、真正需要注意的是血尿酸具有明显时间动态

氧嗪酸钾不是一次处理以后就形成一个全天稳定的平台。

随着药物吸收、尿酸酶抑制和后续清除，血尿酸会发生时间相关变化。

于是一个实验室在造模后固定1小时采血，另一个实验室4小时采血，即使氧嗪酸钾剂量相同，得到的模型水平也可能明显不同。

这种波动如果没有提前摸清，最容易造成一个结果：

同一个候选药重复两次，第一次降尿酸40%，第二次只有15%。

最后反查很久，问题并不在候选药，而在采血点已经落在了不同的尿酸动态区间。

3、短期氧嗪酸钾更适合评价药效存在性，不适合承担所有慢性问题

如果候选药主要是一个新的黄嘌呤氧化酶抑制剂，早期模型可以很高效。

如果项目已经准备研究长期肾损伤、代谢异常、血管功能或者器官纤维化，就需要考虑延长高尿酸暴露，或者换成更加稳定的慢性模型。

模型本身的问题尺度，应该和候选药准备回答的问题尺度一致。

1、联合方案同时动了尿酸生成和降解两端

次黄嘌呤是嘌呤代谢中的重要底物。

进入体内以后，可以继续向黄嘌呤和尿酸方向代谢。

氧嗪酸钾负责把尿酸降解出口压下来，次黄嘌呤则从前面增加尿酸生成底物。

因此两者联合以后，血尿酸升高往往比单独抑制尿酸酶更加明显。

这也是目前很多降尿酸药效项目喜欢采用这一组合的原因。

2、黄嘌呤氧化酶抑制剂在这个模型里很容易形成清晰药效

如果候选药本身就是抑制XOD/XOR，次黄嘌呤提供了比较充分的尿酸生成压力。

候选药能不能压住这个过程，通常比较容易观察。

所以做非布司他、别嘌醇类似机制，或者新的尿酸生成抑制剂，这一模型很适合早期体内PoC。

3、联合模型也更容易把肾脏一起带入研究

如果连续处理时间延长，持续高尿酸负荷可以进一步伴随肾脏炎症和损伤。

这时候可以从单纯降尿酸继续观察Cr、BUN、肾组织损伤以及尿酸转运相关蛋白。

但使用时需要把时间节点分清。

短期模型首先还是药理性高尿酸。

处理时间进一步拉长以后，才逐渐进入高尿酸相关器官损伤。

两种阶段不能直接使用同一个结论。

1、这个模型最大的特点是肾脏表型更容易出来

如果项目只要求血尿酸升高，加入腺嘌呤未必一定有必要。

但如果准备研究高尿酸肾损伤，氧嗪酸钾联合腺嘌呤非常常见。

随着处理延长，除了SUA升高，还可以出现尿酸排泄异常、肾功能变化、炎症、肾小管间质损伤甚至纤维化。

因此它特别适合需要把“降尿酸”和“肾保护”放在同一套动物实验里的项目。

2、腺嘌呤本身也会改变肾脏，这一点不能回避

这恰恰是模型的优势和局限同时存在的地方。

腺嘌呤负荷并不是一个完全中性的尿酸升高手段。使用剂量和周期继续增加以后，它本身可以产生明显肾脏损伤，严重时甚至进入典型腺嘌呤相关肾病和CKD。

这时看到Cr、BUN升高和肾纤维化，不能全部归因于尿酸。

3、直接肾保护候选药尤其需要谨慎解释

假设一个候选药并没有明显降低SUA，却让Cr、BUN和Masson明显改善。

这可能说明它具有独立肾保护作用。

但也可能说明它主要对腺嘌呤造成的肾损伤有效。

如果产品最终定位是治疗高尿酸血症本身，模型就需要重新审视。

反过来，如果产品定位本来就是高尿酸肾病，这种复合病理背景反而可以提供足够的组织学动态范围。

1、果糖提高尿酸的路径更加接近日常代谢负荷

果糖进入肝脏以后会快速消耗ATP，并推动AMP降解，最终增加尿酸生成。

长期高果糖摄入还会同时改变脂质代谢、胰岛素敏感性和血压。

所以它形成的并不是一只“只有尿酸高”的动物。

很多时候还会看到TG升高、高胰岛素、胰岛素抵抗以及高血压等变化。

2、这类模型更适合代谢型高尿酸候选药

如果产品未来面对的是肥胖、代谢综合征、脂肪肝或者T2DM背景中的高尿酸人群，高果糖模型能够提供一些短期氧嗪酸钾无法提供的信息。

候选药降尿酸以后，胰岛素抵抗有没有改善？

TG有没有变化？

血压和肾脏血流动力学有没有改变？

这些都可以逐渐纳入。

3、代价是模型速度慢，而且SUA不一定特别“漂亮”

啮齿类动物仍然有尿酸酶。

因此仅靠果糖造成的血尿酸升高，往往没有氧嗪酸钾联合次黄嘌呤那么明显、那么快。

个体差异和饮食条件的影响也更大。

所以这类模型更适合回答慢性代谢问题，不一定适合作为大量候选物的第一轮快速筛选。

1、高嘌呤饮食的逻辑很容易理解

嘌呤摄入增加以后，尿酸生成底物增加。

酵母提取物、腺嘌呤以及其他高嘌呤配方因此经常被放进高尿酸模型。

从临床病因上看，饮食性嘌呤负荷也具有一定合理性。

2、普通啮齿类仍然会不断降解尿酸

这意味着单纯增加嘌呤，并不一定能够形成足够稳定的持续高尿酸。

因此很多方案会进一步联合氧嗪酸钾。

前面提高生成，后面限制降解，模型的稳定性会明显增加。

3、饮食配方不能只写一个“高嘌呤饲料”

正式药效研究中，需要明确嘌呤来源、比例、饮食周期以及是否叠加其他成分。

不同所谓“高嘌呤模型”实际病理负荷可能差很多。

如果还同时加入高脂、高果糖，模型已经逐渐转向复合代谢型高尿酸，不能再只用SUA解释全部结果。

1、这是理解人类高尿酸最直接的一类遗传模型

把Uox去掉以后，小鼠不再能够正常利用尿酸酶处理尿酸。

从这个意义上看，它解决了普通小鼠和人类之间一个非常核心的物种差异。

动物可以自发形成持续高尿酸，不需要每天再给氧嗪酸钾。

对于长期高尿酸、器官并发症和新机制药物研究，这是很有吸引力的背景。

2、全身Uox缺失可以把模型做得过于严重

早期Uox缺失小鼠容易出现严重高尿酸尿、尿酸性肾脏损伤、尿浓缩功能异常，甚至早期生存问题。

这个表型当然很明确。

问题是它未必对应临床最常见的轻中度、长期无症状高尿酸血症。

如果候选药只准备治疗普通高尿酸患者，直接放进一个非常严重的遗传性尿酸处理障碍背景里，药效结果未必最容易解释。

3、它更适合一些特殊的开发问题

例如尿酸酶类生物药。

严重持续高尿酸和高尿酸尿治疗。

高尿酸肾病。

以及需要长期研究高尿酸对心血管、代谢和肾脏影响的项目。

这类问题本身需要一个真正持续的尿酸负荷。

Uox缺失的价值就会明显上升。

1、这类模型试图解决全身Uox缺失过重的问题

尿酸酶主要在肝脏参与尿酸降解。

利用肝脏特异性Uox缺失，可以在保留其他组织背景的情况下，形成自发高尿酸。

近年的模型工作显示，这类动物可以较稳定地维持高尿酸，同时多数动物保持正常寿命。

这使长期药效研究变得更容易。

2、慢性并发症可以在更长时间轴上逐渐形成

随着年龄增加，模型可以进一步出现尿酸性肾脏改变。

这种进展比一次性使用强烈化学诱导更适合研究：

高尿酸本身长期存在以后，到底会不会逐渐推动肾脏和代谢异常。

如果候选药需要做数月级别治疗，这种稳定性很有价值。

3、成本和效率决定了它更适合后期验证

遗传鼠需要繁育、基因型鉴定和稳定动物供应。

早期几十个候选物显然没有必要全部进入这种模型。

更合理的方式通常是先用诱导模型快速筛掉无效化合物，再让少数核心候选物进入更加接近人类尿酸酶背景的遗传模型。

这两种模型解决的是不同开发阶段的问题。

1、尿酸转运体的物种差异比很多人想象得更重要

做URAT1抑制剂时，最容易出现一个问题：

体外使用人URAT1细胞已经证明候选药活性很好，到了普通小鼠却没有看到符合预期的促尿酸排泄作用。

这不一定意味着药物暴露不够。

啮齿类和人类的尿酸转运系统本来就存在差异。

2、人源URAT1模型提供了一条更直接的验证路径

近年已经出现将人URAT1表达定位到小鼠肾近端小管顶端膜的模型。

在这种背景下，人URAT1抑制剂能够产生普通野生型小鼠中不容易观察到的预期药效。

对于真正准备开发高选择性URAT1抑制剂的企业来说，这类模型的价值和普通氧嗪酸钾小鼠不同。

它不是为了让SUA“升得更高”。

而是为了让目标靶点变得更接近人。

3、靶点特异模型更适合作为机制确认，而不是所有项目第一选择

如果候选药只是一个普通复方或者广谱降尿酸小分子，没有明确URAT1选择性，一开始就做人源靶点模型未必增加多少价值。

如果药物已经进入候选物确认，需要证明：

体内药效确实来自人URAT1抑制，

这时再进入人源模型，开发意义就完全不一样。

1、氧嗪酸钾联合次黄嘌呤通常是很实用的早期选择

这类模型既抑制尿酸进一步降解，又提供较强嘌呤底物负荷。

对于XOD/XOR抑制剂，能够比较直接地观察候选药在尿酸生成端的作用。

同时使用别嘌醇或者非布司他作为阳性药，也容易判断当前模型药理响应是否正常。

2、SUA下降以后最好继续连接XOD/XOR相关PD

如果候选药本身有明确靶点，不能只停在“血尿酸下降”。

可以同步评价肝脏或血液中与XOD/XOR相关的活性变化，并结合黄嘌呤、次黄嘌呤等上游代谢信息。

这样剂量—暴露—靶点—SUA之间的关系会更清楚。

3、长期开发阶段再考虑更自然的高尿酸背景

早期诱导模型解决“能不能降”。

遗传模型或者慢性代谢模型进一步解决“长期还能不能降”“在更加接近人类的尿酸稳态背景下是否仍然有效”。

没有必要第一轮就用最复杂模型。

但也不适合一个短期药理模型从早期PoC一直做到所有开发结论。

1、促排泄和抑制生成最终都可以让SUA下降

如果只看血尿酸，两种作用机制最后可能长得几乎一样。

但促尿酸排泄药真正应该产生的药理变化发生在肾脏。

因此尿液数据的重要性明显提高。

2、尿尿酸不能只看一个绝对浓度

尿量变化以后，单纯尿尿酸浓度很容易被稀释或者浓缩影响。

更加有解释力的指标可以结合24小时尿酸排泄、尿酸/肌酐关系以及在条件允许时评价尿酸分数排泄等参数。

再结合肾脏URAT1、GLUT9、OAT1/OAT3、ABCG2等与候选药机制相符的转运节点。

3、还要考虑肾脏安全性

促尿酸排泄以后，血尿酸下降是一件好事。

但进入尿液的尿酸负荷也可能增加。

如果候选药明显提高尿尿酸，同时动物又存在尿量减少、尿液酸化或者肾功能异常，就需要进一步关注尿酸盐沉积和肾脏风险。

所以“排得越多越好”并不是完整结论。

1、这类药的作用机制和小分子完全不一样

别嘌醇和非布司他减少尿酸生成。

URAT1抑制剂增加尿酸排泄。

尿酸酶类药物则直接把尿酸转化成其他产物。

如果模型本身依赖氧嗪酸钾人为抑制尿酸酶，使用另一个尿酸酶药物去救援，实验逻辑会变得更复杂。

2、Uox缺失背景更加直接

动物自身缺乏正常尿酸酶以后，外源尿酸酶介入能够直接体现酶替代的药效。

血尿酸、高尿酸尿、肾脏尿酸负担都可以纳入评价。

如果是PEG化尿酸酶或者其他长效蛋白，还能进一步看重复给药后的药效持续时间和免疫原性相关问题。

3、长效生物药尤其应该把PD时间曲线做出来

一次给药以后SUA能降多久？

什么时候到最低点？

什么时候重新反弹？

重复给药以后药效有没有衰减？

这些问题对于长效尿酸酶类产品，比单纯一个末次SUA数字重要得多。

1、首先要证明治疗开始时肾病已经形成

如果候选药从造模第一天就和氧嗪酸钾、腺嘌呤一起给，最后Cr、BUN和病理都比模型组轻，证明的是一种预防性保护。

它可能减少高尿酸形成。

也可能减少腺嘌呤肾毒性。

甚至同时作用两端。

如果产品定位是治疗已经存在的高尿酸肾病，正式模型最好考虑让肾损伤先建立，再开始给药。

2、SUA下降和肾保护需要分开解释

假设候选药把SUA从600降到300 μmol/L，肾功能随后改善。

这完全可以是降低尿酸负荷带来的继发获益。

如果另一个候选药SUA只下降10%，肾病理却改善50%，则可能具有更明显的直接肾保护。

两类候选物开发定位不一样。

不能因为最后都叫“改善高尿酸肾病”就使用相同机制解释。

3、肾脏终点应该跟着病程加深

短期可以看Cr、BUN和早期肾损伤。

慢性阶段再进入肾小管间质损伤、炎症、晶体相关改变以及纤维化。

如果项目要讨论CKD进展，只有一个Scr下降和肾组织HE还不够。

1、临床上的高尿酸经常不是孤立存在

高TG、肥胖、胰岛素抵抗、高血压、脂肪肝和高尿酸经常同时出现。

如果候选药本身准备做一个代谢综合干预产品，单独短期抬高SUA并不能完全测试它的优势。

2、高果糖能够把尿酸放回代谢网络中

在这种模型里，尿酸上升和肝脏果糖代谢、ATP消耗、嘌呤降解、TG升高以及胰岛素抵抗发生在同一过程中。

如果药物同时改善SUA、TG、胰岛素敏感性和血压，就更容易建立其系统代谢定位。

3、真正的问题是模型周期和终点会明显增加

一旦选择代谢型慢性模型，实验就不能只做SUA和XOD。

体重、摄食、血脂、葡萄糖代谢、血压以及肝肾状态都会逐渐成为重要信息。

这是更贴近一部分临床人群的代价。

也是它比7天诱导模型更有价值的地方。

1、血尿酸高并不等于动物已经发生痛风

临床上同样如此。

很多高尿酸患者长期没有急性痛风发作。

痛风性关节炎真正核心的是尿酸盐结晶沉积以后诱发局部炎症。

所以高尿酸模型首先研究的是尿酸稳态。

痛风关节炎则进入了晶体、NLRP3炎症和局部免疫反应。

2、直接注射MSU建立的是关节炎，不是高尿酸血症

把尿酸盐晶体打进关节或者足部，可以很快形成明显肿胀、疼痛和炎症。

这种模型很适合评价抗痛风炎症药。

但动物血尿酸完全可能并不持续升高。

因此不能用MSU关节炎证明一个候选药具有系统性降尿酸作用。

3、产品定位如果兼顾降尿酸和抗炎，可以拆成两个模型

先在高尿酸模型里证明候选药确实降低SUA或者提高尿酸排泄。

再在MSU或者其他合适痛风炎症模型里评价关节肿胀、疼痛和局部炎症。

两个模型分别回答两个问题。

比强行让一套动物同时承担所有结论更清楚。

1、急性模型最适合快速比较药物强弱

给药以后几小时到几天内观察SUA。

成本低。

周期短。

不同剂量之间的动态范围容易做出来。

对于候选物筛选非常好用。

2、慢性模型开始关心药效能不能持续

一个药当天可以把SUA迅速降下来，不代表连续4周以后仍然有效。

耐受、酶代偿、转运体变化以及长期PK都可能改变结果。

所以慢性项目需要把血尿酸时间曲线拉长。

3、并发症研究还要再向后增加一层

肾病、血管损伤、心脏改变和代谢异常都需要时间形成。

这时候模型是否长期稳定，比一次SUA峰值有多高更重要。

候选药开发越往后，模型评价标准就越应该从“尿酸够不够高”转向“疾病状态够不够稳定”。

1、高尿酸模型很容易出现时间依赖波动

尤其是药理诱导模型。

造模药什么时候给。

候选药什么时候给。

什么时候采血。

动物是否空腹。

这些都会影响SUA。

如果正式实验每只动物采血时间相差几个小时，增加再多动物也很难完全补偿系统误差。

2、最好先跑出完整时间曲线

正式药效以前，可以先确认模型处理以后SUA什么时候开始升高、什么时候达到相对稳定阶段，以及什么时候明显回落。

候选药起效时间也同样需要摸索。

最后确定一个所有动物严格一致的采样窗口。

3、慢性项目最好增加治疗前SUA基线

如果模型已经形成以后再治疗，可以在给药前检测SUA，并进行分层随机。

避免低剂量组起点本来就比高剂量组低很多。

如果还研究高尿酸肾病，则需要进一步把肾功能或尿液指标纳入基线。

这样后续药效会比单纯按体重随机更容易解释。

1、抑制生成型候选药要把生成端做出来

SUA当然仍然是核心结果。

但如果药物宣称抑制XOD/XOR，就应该继续加入相应酶活或者下游PD。

条件允许时，可以再结合次黄嘌呤、黄嘌呤等代谢关系。

这样才能证明血尿酸下降符合候选药MOA。

2、促排泄型候选药需要尿液终点

至少应该看到尿酸排泄方向与机制一致。

随后再连接URAT1、GLUT9、OAT以及ABCG2等真正相关的转运过程。

如果SUA下降、尿尿酸也下降，反而要重新判断药物到底是在减少生成，还是所谓“促排泄”机制没有成立。

3、肠道排泄类候选药还需要另一套逻辑

ABCG2和肠道尿酸排泄越来越受到关注。

如果产品本身作用于肠道尿酸降解、肠道转运或者肠道微生物代谢，只盯着肾脏URAT1就会把机制做偏。

最终检测体系应该跟着候选药真正的尿酸去路安排。

4、慢性并发症项目再增加器官终点

高尿酸肾病看肾脏。

高尿酸相关代谢异常看糖脂代谢。

心血管项目看血压、血管和心脏。

不能因为所有项目开头都是高尿酸，就最后全部使用同一套“UA+XOD+URAT1”检测套餐。

1、非布司他和别嘌醇更适合验证尿酸生成端

如果当前模型以次黄嘌呤负荷为主，同时候选药也是XOD/XOR抑制机制，这类阳性药非常自然。

它们可以帮助确认模型的尿酸生成端具有可药理调节性。

2、促尿酸排泄项目更需要匹配排泄型阳性对照

如果候选药主要抑制URAT1，继续只放非布司他虽然也能得到一个“阳性降尿酸”，却验证不了当前模型的肾脏排泄通路是不是能够被合理调节。

这时更适合增加与促排泄机制相近的参考药。

对于人URAT1高度选择性的候选物，还要同时考虑普通啮齿类中的靶点药理差异。

3、尿酸酶类候选药又是另一套阳性逻辑

这类药物应重点证明尿酸直接降解、降尿酸速度和持续时间。

如果还需要评价免疫原性和重复给药，阳性对照的选择就不能只围绕普通小分子。

阳性药真正的作用，是告诉我们当前模型能不能验证候选药准备证明的那一层药理。

不是只要模型里有一个药能把SUA降下来就算完成任务。

1、看到SUA升高就认为所有高尿酸模型都一样

高尿酸形成原因不同，候选药面对的药理压力也不同。

2、普通小鼠直接喂高嘌呤饲料，就默认能够形成稳定人类样高尿酸

小鼠自身尿酸酶会持续清除尿酸。

3、氧嗪酸钾给药以后不固定采血时间

SUA时间波动会直接增加组内变异。

4、只追求模型组SUA越高越好

过重模型可能已经开始出现明显肾损伤和系统异常。

5、氧嗪酸钾+次黄嘌呤和氧嗪酸钾+腺嘌呤被当成完全相同方案

前者更突出生成负荷，后者更容易进入肾损伤和排泄异常。

6、做单纯降尿酸早期筛选，却使用很重的腺嘌呤肾病模型

额外肾损伤可能增加不必要的解释难度。

7、做高尿酸肾病，却只做7天短期SUA

器官病理形成需要足够时间。

8、腺嘌呤模型中的所有肾损伤都归因于高尿酸

需要考虑腺嘌呤本身的肾脏影响。

9、高果糖模型SUA没有氧嗪酸钾高，就认为模型失败

它真正的优势是慢性代谢背景，而不是追求极端尿酸峰值。

10、Uox缺失模型因为“更像人”就被认为适合所有项目

严重高尿酸尿和肾病也可能让模型偏离普通无症状高尿酸人群。

11、促排泄药只测SUA

没有尿酸排泄数据，很难证明真正的促排泄机制。

12、尿尿酸只测浓度，不考虑尿量

尿液浓缩和稀释本身就会影响结果。

13、URAT1抑制剂完全忽略靶点物种差异

普通小鼠阴性不一定等于人靶点药物无效。

14、XOD抑制剂只看SUA，不做任何生成端PD

候选药和机制之间缺少连接。

15、高尿酸肾病药从造模第一天开始给，却直接写成“治疗肾病”

这更接近预防性设计。

16、降尿酸以后器官改善，全部解释成直接器官保护

首先需要考虑SUA下降本身的继发获益。

17、SUA下降不明显、肾病改善明显，却直接判断候选药降尿酸失败

它可能本身就是独立肾保护机制。

18、用MSU关节炎模型证明系统降尿酸药效

局部晶体炎症和高尿酸血症是两个不同问题。

19、所有阳性药统一使用非布司他

候选药作用机制不同，阳性药也应该调整。

20、第一模型做到阳性以后，第二模型只是换一个更重的尿酸剂量

第二模型更应该改变病因、靶点背景或者慢性疾病环境。

1、先确定产品究竟要解决哪一类高尿酸

只是降低SUA。

治疗慢性高尿酸。

促进尿酸排泄。

降低尿酸生成。

治疗高尿酸肾病。

治疗代谢综合征伴高尿酸。

还是后续希望覆盖痛风。

这些定位看起来都属于高尿酸领域，动物模型路线却不一样。

2、再把候选药MOA放进去

XOD/XOR抑制剂需要足够生成端压力。

URAT1类需要可靠的肾脏排泄背景，必要时进一步考虑人源靶点。

尿酸酶需要稳定持续高尿酸。

肠道降解或排泄类药物，则要保留适合观察肠道尿酸处理的模型。

从这里开始，模型选择范围通常已经能缩小很多。

3、早期PoC优先效率

候选物还比较多时，氧嗪酸钾或者氧嗪酸钾联合次黄嘌呤往往足够。

先回答候选药有没有清楚的剂量依赖降尿酸作用。

同时完成基础PK和关键PD。

这一步没有必要一上来就使用最昂贵、周期最长的遗传模型。

4、促排泄药提前增加尿液和转运体评价

如果初步药效已经出现，下一步尽快确认尿酸排泄是不是按照预期改变。

对于高度人URAT1选择性的候选药，再判断是否需要升级到人源URAT1模型。

不要在普通小鼠上不断提高剂量去“硬做”一个物种并不支持的靶点药效。

5、慢性肾病定位可以进入氧嗪酸钾+腺嘌呤或其他适合的肾损伤模型

重点从单纯SUA转向持续高尿酸、尿酸排泄异常、肾功能、组织损伤和纤维化。

正式治疗最好尽量与疾病形成阶段匹配。

如果主打治疗已形成高尿酸肾病，延迟给药的价值会明显高于从造模前全程预防。

6、代谢型产品进入高果糖或复合饮食背景

如果候选药同时具有降尿酸、改善胰岛素抵抗、降低TG或者改善血压作用，可以进一步进入慢性营养性模型。

这一步验证的是药物离开强制性尿酸酶抑制以后，在更加复杂代谢背景里是否还有效。

7、后期候选物再进入稳定遗传模型

少数核心候选药可以进一步使用Uox缺失或更稳定的组织特异性Uox模型。

验证药物在持续、自发、更加接近人类尿酸酶缺失的环境中还能不能维持药效。

如果是尿酸酶类生物药，这一步的优先级可以提前。

8、第二模型要主动改变一个真正的开发风险

第一模型使用氧嗪酸钾+次黄嘌呤以后，第二模型可以改变为慢性高果糖，验证病因改变后的药效。

第一模型是普通啮齿类URAT1背景，第二模型可以进入人源URAT1，验证物种靶点问题。

第一模型只是高尿酸，第二模型可以进入高尿酸肾病，验证长期器官保护。

这种第二模型才真正增加开发信息。

9、最终形成的是一条药理链，而不是模型清单

一个比较完整的高尿酸候选药项目，最后应该能够说清楚：

候选药在合理暴露下命中目标靶点，按照预期改变尿酸生成、排泄或者降解过程，使SUA产生稳定剂量依赖变化；进入更长期模型以后，这种作用仍然存在，并进一步改善与产品定位相符的肾脏、代谢或者其他器官终点。

模型的目的不是证明“我们做过很多种高尿酸动物”。

而是一步一步把候选药最关键的开发风险排掉。

1、可以先根据候选药MOA重新确定模型

如果项目目前只是提出“需要做高尿酸血症动物药效”，可以先判断候选药主要是XOD/XOR抑制、URAT1/GLUT9调控、肠道尿酸排泄、直接尿酸降解，还是兼有肾保护和代谢改善。

再决定使用氧嗪酸钾、次黄嘌呤、腺嘌呤、高果糖或者遗传模型。

避免先套一个最常用模型，再强行解释候选药机制。

2、可以针对早期PoC优化尿酸动态窗口

通过预实验确定造模药剂量、给药途径以及SUA时间曲线。

把候选药给药时间和采血窗口固定下来。

减少高尿酸模型常见的日内波动和处理时间差异。

3、可以把生成型和排泄型候选药的终点拆开

XOD/XOR类围绕生成端PD、SUA和相关嘌呤代谢建立药理链。

促排泄类则增加尿尿酸、尿量、尿酸排泄相关参数以及肾脏转运体。

不再使用同一套“SUA+XOD+URAT1”模板覆盖所有候选药。

4、可以进一步设计高尿酸肾病模型

针对需要证明肾保护的项目，可以选择能够稳定形成肾功能和组织学变化的长期模型。

同时根据产品定位决定是从造模开始预防，还是等高尿酸和肾损伤建立以后再进入治疗。

把降尿酸作用和直接肾保护尽量拆开。

5、可以为代谢型高尿酸候选药加入慢性背景

如果候选药还准备覆盖肥胖、胰岛素抵抗、高TG或者高血压，可以使用高果糖或其他适合的复合代谢背景。

把单纯尿酸药效继续推进到真实代谢共病环境。

6、可以根据靶点物种差异设计第二模型

对于人URAT1高度选择性的候选药，如果普通小鼠药效与体外人源靶点结果不一致，可以进一步使用更适合的人源靶点体系。

对于尿酸酶类药物，则可以优先考虑Uox缺失背景。

第二模型用于解决真正的转化风险，而不是单纯再把SUA做高一次。

7、可以同步建立PK/PD和尿酸时间曲线

不同剂量下获得血浆暴露，结合靶点PD、SUA下降幅度和药效持续时间。

对于长效制剂、siRNA、抗体和酶类产品，还可以进一步关注重复给药以后药效是否维持。

让“某剂量可以降尿酸”进一步变成“达到什么暴露以后能够稳定控制尿酸”。

8、后续还可以根据产品定位向痛风和器官并发症延伸

如果候选药兼具抗炎作用，可以在系统性降尿酸药效明确以后，再进入MSU相关痛风炎症模型。

如果产品重点在肾病，则继续做慢性肾损伤和纤维化。

如果面向代谢共病，再加入糖脂代谢和血压。

不同问题拆开验证，比强行让一套动物同时承担所有药效结论更加稳妥。

高尿酸血症动物模型之所以看起来特别多，一个重要原因就在于普通啮齿类动物和人类之间存在天然的尿酸酶差异。

研究者必须想办法让一只本来很擅长清除尿酸的小鼠持续高尿酸。

有人选择暂时抑制尿酸酶，有人同时增加嘌呤底物，有人加入肾脏排泄障碍，有人用高果糖模拟长期代谢压力，还有人干脆把Uox直接敲掉。

这些方案最后都能看到SUA升高，但它们制造高尿酸的方式完全不同。

对于候选药开发，最容易犯的错误就是只盯着最后那个尿酸数字。

一个XOD抑制剂需要的是尿酸生成端有足够压力。

一个URAT1抑制剂需要的是肾脏排泄通路和靶点药理能够被正确评价。

一个尿酸酶类生物药更需要长期稳定而且接近尿酸酶缺失的背景。

一个高尿酸肾病药，则要求高尿酸和肾损伤真正形成以后还能留下足够治疗空间。

到了代谢综合征人群，模型甚至还要容纳肥胖、胰岛素抵抗和高TG。

所以高尿酸模型并没有一个固定的“最优答案”。

氧嗪酸钾模型不是因为简单就低级，Uox敲除也不是因为更接近人就天然高级。

真正合适的模型，是能够在当前开发阶段恰好把候选药最需要面对的那一个药理问题放大出来。

早期把药效筛出来。

中期把机制和排泄路径做实。

后期再换到更加长期、更加接近临床病因的模型验证。

当这几步按照开发问题排好以后，高尿酸血症看起来很多的模型，反而会变得非常清楚。