慢性非细菌性前列腺炎做动物药效，最容易出现的一种方案是：造模以后做前列腺HE，检测TNF-α、IL-1β、IL-6，再加一个腹部von Frey。候选药处理以后，炎症下降、疼痛改善，就认为整套药效已经做完整。

对于早期筛选，这样的方案可以回答一些问题。进入正式候选药评价以后，抗炎药和镇痛药如果仍然使用同一套主要终点，结果很容易被误读。

临床上更接近这一适应症的是慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征（chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome，CP/CPPS）。患者最直接的疾病负担通常来自持续或反复出现的盆腔疼痛，同时还可能伴随尿频、尿急、排尿不适以及性功能相关症状。前列腺局部炎症当然重要，但炎症严重程度与疼痛强度并没有严格的一一对应关系。

动物实验也存在类似情况。

实验性自身免疫性前列腺炎（EAP）建立以后，前列腺免疫炎症可以推动早期痛觉敏化。病程继续发展后，外周感觉神经、背根神经节和脊髓痛觉通路可能逐渐参与疼痛维持。此时局部炎症已经下降，动物仍然可以保持明显机械痛敏。反过来，一个强力抗炎药能够让前列腺HE和炎症细胞因子明显恢复，却未必同步解除已经形成的神经敏化。

因此，抗炎药和镇痛药虽然都可以在CP/CPPS模型中减少“症状”，它们需要回答的药理问题并不相同。

抗炎候选药首先需要证明前列腺局部免疫病理受到控制，并进一步观察这种控制能否传递到疼痛和排尿功能；镇痛候选药的核心则应该落到疼痛行为和神经敏化，同时确认动物活动能力和一般状态没有因为镇静受到抑制。候选药如果声称具有疾病修改作用，则需要把前列腺炎症、疼痛、神经改变和停药后持续效果放到同一条时间线上。

所以这类模型的关键，并不在于检测项目越多越好。

更重要的是，先确定候选药准备治疗的是“炎症驱动的疾病过程”，还是“已经形成的慢性盆腔疼痛”，再决定主要终点和给药窗口。

1、临床CP/CPPS本身就存在炎症与症状不完全同步

NIH分类中的Ⅲ型CP/CPPS还可以进一步分为炎症型ⅢA和非炎症型ⅢB。两类患者都可以有明显慢性盆腔疼痛，区别在于前列腺液、按摩后尿液或相关样本中是否能够观察到明确炎症细胞。

这一临床现象已经提示，疼痛可以在明显局部炎症之外继续存在。

所以动物模型里发现疼痛与前列腺炎症相关，并不能据此把所有疼痛都解释成局部炎症的即时结果。

2、疾病早期和慢性期的主要驱动力可能发生变化

EAP早期，前列腺抗原相关免疫应答、T细胞反应和局部炎症能够刺激感觉神经，使痛阈下降。随着刺激持续，外周神经元兴奋性发生改变，背根神经节相关信号增强，脊髓中的神经免疫环境也可能参与疼痛维持。

到了这个阶段，局部炎症只是整个疼痛机制中的一部分。

因此同一个模型在Day 7和Day 28做药效，实际上可能已经在评价不同疾病阶段。

3、主要终点要跟着候选药解决的问题走

抗炎药更适合把前列腺组织病理、目标免疫细胞和炎症PD放在前面，再观察盆腔痛是否随之改善。

镇痛药则需要把疼痛行为放在核心，同时根据MOA判断需要增加外周神经、DRG或脊髓相关指标。

两种产品都可以检测炎症和疼痛，但主要终点的权重应该不同。

1、EAP最大的价值在于具有免疫驱动背景

实验性自身免疫性前列腺炎通常通过前列腺相关抗原配合免疫增强体系建立，使动物产生针对前列腺组织的免疫反应。

因此模型很适合研究T细胞、炎症因子、免疫耐受破坏以及慢性疼痛之间的联系。

对于免疫调节、抗炎和疾病修改型候选药，EAP通常具有较好的机制匹配。

2、EAP也能够形成较稳定的盆腔痛敏

动物可以在前列腺和下腹相关区域出现机械痛敏，随着病程延长，部分模型的疼痛还具有持续性。

这使EAP同时能够评价炎症和疼痛。

但两类终点并不意味着必须具有完全同步的变化。

一个抗炎药可能早期同时改善炎症和疼痛，晚期则只能明显改善炎症。这个差异本身就可能提示疼痛已经逐渐脱离单纯局部炎症控制。

3、免疫抑制型候选药尤其要关注给药时间

如果药物从首次免疫前后就开始给，可能直接降低初始免疫应答，后面自然很难形成明显前列腺炎和疼痛。

这种结果可以证明候选药能够阻止疾病建立。

如果未来临床面对的是已经存在数月甚至数年的CP/CPPS患者，病程稳定以后再治疗通常能够提供更直接的开发信息。

1、局部刺激模型通常成模更快

向前列腺局部给予角叉菜胶、佐剂或其他炎症刺激，可以在相对较短时间内形成前列腺炎症和疼痛样改变。

这类模型操作直接，模型周期也容易控制，因此很适合早期PoC。

2、抗炎候选药容易获得清楚的动态范围

如果候选药作用于局部炎症、炎症介质或组织免疫反应，局部刺激模型可以很快观察到HE、炎症因子以及痛觉变化。

对于大量候选化合物筛选，这种效率具有实际价值。

3、持续疼痛和自身免疫问题通常需要更谨慎解释

局部强刺激形成的前列腺炎，与临床CP/CPPS长期疾病背景仍然存在距离。

如果产品主打慢性疼痛修改或者自身免疫机制，后续更适合增加EAP等模型进行确认。

第一模型可以追求效率，第二模型则用于解决疾病机制和持续疼痛的转化风险。

1、前列腺局部病理是最直接的一层

候选药如果宣称抑制前列腺炎症，首先需要证明前列腺组织本身确实改善。

HE可以观察腺体周围和间质炎症细胞浸润、组织水肿、腺上皮改变以及整体组织结构。

这类病理结果比单独血清IL-6下降更加贴近疾病局部。

2、第二层应该看与MOA一致的免疫或炎症PD

如果药物作用于特定细胞因子，就观察对应炎症轴。

如果靶向T细胞，就需要进入组织T细胞状态。

如果作用于巨噬细胞或肥大细胞，则检测这些细胞的数量和功能变化。

这样才能把“病理改善”和“药物打到靶点”连接起来。

3、盆腔痛更适合作为临床相关功能终点

抗炎药最终能否减少疼痛很重要。

但如果一开始就把von Frey作为唯一主要终点，容易丢掉药物最直接的免疫作用。

更清楚的药效链应该从炎症控制开始，再观察疼痛和排尿症状是否获得继发改善。

1、不能只写“炎症程度0～4分”

前列腺HE至少需要关注炎症细胞浸润位置和范围。

有的模型以腺体周围炎症为主，有的进一步进入间质甚至腺体内部。

炎症涉及范围和组织结构损伤程度都会影响最终评分。

2、可以按照受累程度建立固定评分

例如0分表示组织结构基本正常且无明显炎症浸润，1分为少量局灶性炎症细胞，2分为多灶性或较明显间质浸润，3分为广泛炎症伴腺体结构明显异常，4分可用于更严重的弥漫性病变。

真正使用时，还需要根据具体模型预实验把面积和结构定义写进SOP。

评分规则在正式阅片前固定，比看到结果以后再调整更加重要。

3、前列腺不同叶最好统一取材

啮齿类前列腺具有腹侧、背侧、外侧等不同区域。

不同模型中的炎症分布可能存在差异。

如果模型组主要取背外侧叶，药物组却混入大量腹侧叶，最终病理差异很容易受到取材影响。

正式项目最好预先规定主要评价区域，并让病理、分子和组织PK尽可能使用对应组织。

1、TNF-α、IL-1β和IL-6可以做，但不要自动成为全部机制

这些指标能够反映局部炎症环境。

如果候选药作用于广谱炎症调控，作为支持结果很合适。

问题在于，所有候选药最后都只检测这三项，很难体现产品MOA。

2、EAP更值得关注适应性免疫相关信号

自身免疫背景下，可以根据前期数据进一步关注IFN-γ、IL-17A以及与Treg相关的免疫调节信号。

尤其候选药准备调节Th17/Treg平衡时，单纯测TNF-α不足以支撑机制。

3、疼痛型项目还要考虑神经炎症相关介质

肥大细胞介质、神经营养因子和神经敏化相关信号可能比传统炎症三因子更接近疼痛。

所以指标选择最好从候选药的作用细胞和最终功能反推。

1、候选药有明确免疫靶点时，需要找到目标细胞

如果药物针对T细胞功能，仅看到IL-6下降无法确认真正靶点。

可以进一步分析前列腺组织、引流淋巴结或脾脏中的目标T细胞群体。

EAP尤其适合观察Th1、Th17和Treg相关变化。

2、巨噬细胞研究不要只停在M1/M2

慢性前列腺炎中的巨噬细胞可能参与炎症介质释放、组织重塑和神经敏化。

因此更值得研究候选药具体改变了哪一种巨噬细胞功能。

单纯用CD86和CD206完成二分，通常很难解释疼痛为什么变化。

3、免疫细胞的组织位置也很重要

同样数量的T细胞，如果主要聚集在腺体周围，与进入间质深部产生的组织影响不同。

因此关键项目可以加入免疫荧光或空间定位，把流式结果和组织病理对应起来。

1、镇痛产品最终解决的是疼痛症状

候选药如果核心定位就是缓解CP/CPPS盆腔痛，主要终点就应该直接反映疼痛。

前列腺HE可以作为疾病背景，炎症因子也可以帮助解释，但它们不能替代痛觉行为。

2、机械痛敏是最常用的一类功能结果

EAP和部分前列腺炎模型中，可以使用von Frey纤维刺激下腹和前列腺投射相关区域，观察动物回缩、舔舐、跳跃或其他阳性反应。

随着疾病形成，较低刺激强度就可能诱发明显反应。

这种变化可以反映盆腔相关机械痛敏。

3、最好保留治疗前疼痛基线

慢性疼痛个体差异很明显。

正式给药前先完成von Frey基线，再按照疼痛程度进行分层随机，可以明显提高后续药效解释。

尤其当候选药只有中等镇痛幅度时，这种设计比单纯增加动物数量更有价值。

1、刺激区域必须固定

前列腺相关疼痛研究通常选择下腹、会阴或相关投射区域。

如果不同动物刺激位置变化很大，得到的结果会混入皮肤和腹壁敏感性差异。

可以预先标定固定解剖区域，必要时进行适当剃毛，使操作一致。

2、最好使用多个刺激强度

单独使用一根von Frey纤维，只能看到一个刺激水平下的阳性反应。

使用多个递增刺激强度，可以得到更完整的刺激—反应关系，也更容易区分轻度和重度痛敏。

最终可以报告阳性反应次数或反应频率。

3、观察者需要盲法

这类行为学存在一定主观判断。

正式药效最好采用组别盲法，条件允许时可以视频记录并进行二次复核。

尤其候选药药效幅度不大时，盲法对结果质量非常重要。

4、检测时间要和药物起效时间匹配

快速镇痛药可以在给药后多个短时间点观察起效和持续时间。

疾病修改型药物则更适合连续数天或数周进行纵向评价。

两类产品的von Frey时间设计不能完全一样。

1、动物活动减少可以制造假性镇痛

如果候选药造成明显嗜睡、肌无力或运动能力下降，动物面对von Frey刺激时反应也可能减少。

这时“痛敏下降”不能直接等同于真实镇痛。

2、至少需要观察一般活动状态

可以根据药物特点加入开放场、自主活动或其他适合的运动评价。

怀疑药物影响运动协调时，还可以进一步使用转棒等方法。

目的在于确认镇痛剂量下动物仍然具有正常完成疼痛行为的能力。

3、中枢镇痛和外周镇痛还可以继续区分

如果产品宣称主要作用前列腺局部或外周感觉神经，可以进一步结合脑暴露、DRG暴露或者组织PD。

系统暴露很高且明显进入中枢时，疼痛行为改善可能包含中枢作用。

这对产品后续安全性和差异化定位都很重要。

1、外周感觉神经是第一层

前列腺和盆腔组织的感觉信号会进入相应背根神经节。

慢性炎症以后，TRPV1、P2X3、Nav通道以及神经肽相关信号都可能发生变化。

候选药如果主打外周神经敏化，可以从DRG进入机制。

2、脊髓可以反映更靠后的疼痛维持

长期疼痛刺激会改变脊髓神经元和胶质细胞状态。

如果前列腺局部炎症已经明显下降，疼痛仍然持续，就值得进一步观察腰骶段脊髓的神经活化和神经免疫变化。

3、神经终点需要围绕MOA选择

没有必要所有项目都做TRPV1、P2X3、CGRP、Substance P、c-Fos和小胶质细胞。

候选药作用在哪里，就优先选择最接近靶点的神经PD，再把它与疼痛行为对应起来。

指标越集中，作用链往往越清楚。

1、肥大细胞同时具有免疫和神经调节能力

肥大细胞活化以后可以释放组胺、蛋白酶和多种炎症及神经活性介质。

这些信号能够作用局部组织，也能直接影响感觉神经末梢。

因此它非常适合解释为什么局部炎症会逐渐转化成持续疼痛。

2、单看肥大细胞数量不够

疾病中可能出现肥大细胞数量增加，也可能主要是脱颗粒和功能增强。

甲苯胺蓝等染色可以观察肥大细胞和脱颗粒状态，进一步还可以检测与候选药机制相关的介质。

如果药物并没有显著减少肥大细胞数量，却降低了脱颗粒并改善疼痛，这种结果同样具有明确意义。

3、镇痛型候选药尤其值得关注这条线

当HE炎症改善有限，盆腔痛却明显下降时，肥大细胞—感觉神经轴可能提供一个很好的解释方向。

这类机制比继续增加一组广谱炎症因子更容易连接到症状。

1、CP/CPPS患者经常伴随下尿路症状

尿频、尿急和排尿不适并不少见。

如果候选药产品定位包含综合症状改善，动物只做前列腺HE和盆腔痛会显得偏窄。

2、动物可以增加排尿模式评价

可以根据平台条件记录排尿次数、单次尿量、排尿间隔或尿斑分布。

更深入的项目还可以进入膀胱功能和尿动力学。

这里要注意，排尿异常不一定全部来自前列腺本身。

慢性盆腔炎症可能通过神经交叉敏化影响膀胱。

3、镇痛药和α受体类药物需要不同解释

镇痛药改善盆腔痛以后，排尿模式可能部分恢复。

α受体或平滑肌类产品则可能更直接影响下尿路功能。

因此排尿终点的权重仍然取决于候选药未来临床定位。

1、抗炎药如果从造模前开始，很容易高估疾病治疗能力

EAP尚未建立时就进行免疫抑制，候选药可以直接降低初始自身免疫反应。

后面的前列腺病理当然会更轻。

这类实验适合证明疾病形成依赖某一免疫机制，但对治疗已经存在的CP/CPPS解释空间有限。

2、治疗型抗炎药更适合等疾病建立以后介入

可以先确认前列腺炎症和盆腔痛已经形成，再开始随机治疗。

此时药物面对的是已经存在的局部免疫环境。

如果仍然能够降低炎症并改善疼痛，结果更接近临床治疗场景。

3、镇痛药尤其适合在稳定疼痛形成以后给药

镇痛候选药本身不需要阻止疾病形成。

最直接的实验是在动物已经具有稳定机械痛敏以后给药，再观察起效时间、最大镇痛幅度和持续时间。

如果产品还希望具备疾病修改作用，则继续做长期给药和停药观察。

1、先看两种效应谁出现得更早

候选药给药后数小时疼痛已经明显改善，而前列腺炎症需要数天才下降，早期镇痛就很难完全由组织炎症改善解释。

反过来，如果局部炎症先持续下降，随后盆腔痛逐渐恢复，更支持抗炎作用向疼痛端传递。

2、时间曲线比一个末次终点更有信息量

单纯Day 28同时看到炎症和疼痛下降，很难判断先后关系。

增加Day 1、Day 3、Day 7等关键时间点，可以逐渐判断药效链。

不需要每个时间点都牺牲大量动物做完整病理，行为学和部分可重复取样指标已经能够提供很多信息。

3、必要时可以使用机制性对照拆分

如果候选药怀疑直接作用感觉神经，可以使用与抗炎作用不同的比较药。

如果它与经典抗炎药具有相似病理改善，但镇痛起效明显更快，就能提供额外线索。

PK和组织PD也可以进一步帮助定位。

1、抗炎候选药需要抗炎参照

NSAIDs或其他与模型和产品定位相符的抗炎药，可以帮助验证前列腺炎症是否具有药理可调节性。

主要比较可以放在病理、炎症PD和盆腔痛改善之间。

2、镇痛候选药需要真正的镇痛参照

如果产品核心就是缓解慢性盆腔痛，阳性药最好能够在疼痛行为上形成稳定响应。

这时只使用一个主要改善排尿的药物作为阳性对照，信息会有限。

3、坦索罗辛更适合有LUTS定位的项目

α受体阻滞剂可以帮助改善部分排尿相关症状，但它的核心药理并不等同于直接控制前列腺自身免疫炎症。

如果候选药未来定位综合症状改善，可以设置相应对照；如果文章核心是抗炎机制，阳性药需要重新匹配。

1、首先看药物有没有到达真正作用部位

抗炎候选药需要进入前列腺组织，镇痛药如果作用外周神经，还需要关注相关神经组织暴露。

血浆AUC足够高，并不能自动保证前列腺和DRG都达到有效浓度。

2、前列腺组织PK对抗炎药很有价值

如果低剂量血浆已经有暴露，但前列腺浓度较低，病理没有明显改善；高剂量开始形成稳定前列腺暴露以后，炎症PD和病理同步下降，这条关系会很清楚。

这种结果能够帮助定义真正有效组织浓度。

3、炎症改善但疼痛持续时，可以继续看神经PD

如果前列腺炎症已经被充分抑制，疼痛行为仍然明显，同时DRG或脊髓神经敏化保持，就提示病程已经进入另一层维持机制。

这时继续无限增加抗炎剂量未必能够解决疼痛。

对候选药开发来说，这种“药效不完全”反而提供了产品边界。

1、抗炎药和镇痛药完全使用同一套主要终点

不同MOA应该重新安排终点权重。

2、前列腺HE改善就认为CP/CPPS整体改善

临床最重要的疼痛和排尿症状仍然需要功能评价。

3、von Frey改善就定义为疾病被治疗

镇痛可能发生在局部炎症仍然存在的情况下。

4、造模当天开始给抗炎药，却把结果解释成治疗慢性疾病

这类设计很大程度上影响疾病建立。

5、镇痛药在疼痛形成前就开始给

很难评价真正已经形成的慢性盆腔痛。

6、只做TNF-α、IL-1β、IL-6判断所有免疫机制

EAP中的适应性免疫和疼痛相关细胞可能提供更多信息。

7、前列腺不同叶随机取材

病理和分子结果可能因此产生额外变异。

8、行为学没有治疗前基线

不同动物初始疼痛差异会影响剂量比较。

9、von Frey刺激位置和力度不统一

行为学重复性会明显下降。

10、药物明显镇静，却没有任何活动能力评价

容易制造假性镇痛。

11、疼痛进入慢性阶段后仍然只研究前列腺局部

可能漏掉DRG和脊髓神经敏化。

12、所有镇痛机制都检测大量神经Marker

最好根据MOA选择真正接近靶点的神经PD。

13、排尿异常全部归因于前列腺炎

膀胱和神经交叉敏化同样可能参与。

14、血浆PK很好，就认为前列腺药效暴露足够

局部组织分布需要单独确认。

15、EAP第一模型阳性后，第二模型仍然只是换抗原剂量

第二模型更适合改变疾病入口或疼痛维持机制。

1、第一步先确定候选药临床定位

如果产品核心是抗炎和疾病修改，优先选择能够形成稳定免疫炎症的EAP或其他合适模型。

如果核心是快速缓解盆腔痛，则需要选择能够稳定形成疼痛行为的模型和时间窗口。

如果希望同时改善排尿症状，方案还要增加下尿路功能。

2、正式实验前先做模型时间曲线

同步观察前列腺病理、盆腔机械痛敏和必要的排尿变化。

确认炎症什么时候达到高峰，疼痛什么时候开始形成，又能持续到什么时候。

这一步能够帮助决定给药起点。

3、抗炎候选药先建立局部药效链

病程建立后开始治疗，观察前列腺病理和目标免疫PD。

如果药物具有明确细胞靶点，再进一步进入相应免疫细胞。

随后观察盆腔痛是否随着炎症控制逐渐改善。

4、镇痛候选药先建立疼痛剂量反应

动物已经出现稳定机械痛敏以后开始给药。

比较多个剂量的起效速度、最大药效和持续时间，同时观察自主活动，排除明显镇静。

这一步先把真实镇痛做清楚。

5、根据MOA增加神经机制

外周镇痛可以进入前列腺感觉神经和DRG，持续慢性痛则可以进一步观察脊髓相关变化。

不需要一次覆盖所有神经系统层级。

先确定最接近候选药靶点的位置。

6、关键项目同时保留炎症和疼痛时间曲线

长期给药后，观察炎症和疼痛分别在什么时候发生变化。

如果两者同步下降，可以继续研究炎症驱动疼痛的关系；如果逐渐分离，则进一步考虑疼痛维持机制已经发生转变。

7、增加肥大细胞或其他真正连接两端的细胞

如果前期数据提示肥大细胞活化与疼痛高度相关，可以继续观察候选药是否影响脱颗粒和神经活性介质。

随后通过功能干预验证它在疼痛中的必要性。

8、有LUTS定位时加入排尿功能

根据产品开发目标观察排尿频率、尿量和必要的膀胱功能。

把疼痛改善和排尿改善分别评价，可以更加接近临床多症状特点。

9、建立血浆和前列腺组织PK/PD

确定候选药在什么前列腺组织暴露下能够稳定控制炎症。

镇痛药则根据靶点判断是否需要DRG或其他神经组织暴露。

把剂量换成组织暴露以后，后续临床转化会更加清楚。

10、第二模型主动改变疾病机制

第一模型使用EAP证明免疫炎症和疼痛药效以后，第二模型可以考虑局部炎症模型验证结果是否依赖自身免疫背景。

镇痛候选药则可以进一步选择更强调持续疼痛或神经敏化的体系。

第二模型承担的是风险验证，不需要完整复制第一模型所有检测。

11、疾病修改型候选药可以加入停药观察

治疗一段时间以后停止给药，继续观察盆腔痛和前列腺炎症是否反弹。

如果停药后症状迅速恢复，说明药效主要依赖持续药理覆盖。

如果炎症和疼痛能够保持较长时间改善，则更值得继续研究候选药是否真正改变了疾病状态。

最终比较完整的数据应该能够说明候选药首先命中了与自身MOA一致的炎症或神经环节，随后产生稳定的前列腺病理、盆腔痛或排尿功能改善，同时有效暴露与药效保持一致。

这样的终点体系才能真正把抗炎药和镇痛药区分开。

1、可以根据候选药定位选择合适模型

结合产品更偏抗炎、免疫调节、镇痛还是综合症状改善，判断优先使用EAP、局部炎症或其他合适的CP/CPPS相关模型。

让模型真正覆盖候选药准备干预的疾病环节。

2、可以建立炎症和盆腔痛的时间窗口

在正式药效前先观察前列腺病理和von Frey变化，确定炎症形成和疼痛持续时间。

据此设计真正的治疗性给药起点。

3、可以标准化前列腺病理和组织取材

统一前列腺叶、取材位置和病理评分规则，并根据候选药MOA增加目标免疫细胞或组织PD。

减少不同组织区域混合造成的结果波动。

4、可以建立标准化盆腔机械痛敏评价

统一刺激区域、von Frey纤维范围、评价时间和阳性反应标准，并通过治疗前基线和盲法提高行为学重复性。

对于快速镇痛药，还可以进一步建立起效和持续时间曲线。

5、可以针对镇痛候选药排除行为学干扰

根据候选药属性增加自主活动、运动协调等必要检测，判断疼痛改善是否伴随明显镇静和运动抑制。

提高镇痛药效结果的可信度。

6、可以进一步进入神经敏化机制

根据候选药作用位置选择前列腺局部神经、DRG或脊髓相关PD，并和疼痛行为建立对应。

避免在缺乏功能依据的情况下大量铺设神经Marker。

7、可以针对抗炎候选药设计免疫机制

EAP项目可以进一步进入Th1、Th17、Treg、巨噬细胞、肥大细胞或其他与候选药靶点匹配的免疫群体。

将前列腺局部炎症、免疫细胞和疼痛结果连接起来。

8、可以增加排尿功能和综合症状评价

如果产品未来希望改善CP/CPPS多维症状，可以在疼痛基础上增加排尿模式和必要的膀胱功能。

让动物终点更加接近临床症状构成。

9、可以建立前列腺组织PK/PD

同步评价血浆和前列腺组织暴露，再结合炎症或目标细胞PD。

对于神经靶向镇痛药，则可以根据需要增加相应神经组织暴露。

这样能够从单纯剂量关系继续推进到真正有效组织暴露。

慢性非细菌性前列腺炎模型里，抗炎药和镇痛药最容易被同一套指标“做成一样的药”。

都做前列腺HE，都测几个炎症因子，再做一次von Frey。最后两个药都可以得到“改善炎症、缓解疼痛”的结论。

但真正进入开发以后，它们解决的疾病问题可能完全不同。

抗炎药更关心前列腺局部免疫病理能不能被持续控制，以及炎症下降以后盆腔痛会不会随之恢复。镇痛药更关心已经形成的慢性疼痛能不能被快速、稳定地压下来，同时动物的运动能力和一般状态保持正常。

当疼痛已经从局部炎症继续发展到DRG和脊髓敏化时，这种区别会更加明显。

因此这类项目真正需要做的，是先把炎症和疼痛放到时间轴上。

看它们什么时候同时出现，什么时候开始分离，再决定候选药应该在哪个阶段进入。

当主要终点跟着产品定位调整以后，动物实验才能告诉我们候选药究竟控制了前列腺疾病过程，还是主要解决了患者最直接的慢性盆腔疼痛。

这两种药效都有价值。

关键在于不要用同一套终点，把它们解释成同一种药。