过敏性鼻炎做动物药效，小鼠和豚鼠都很常见，但这两个物种擅长回答的问题并不一样。

如果候选药主要研究IgE、Th2、ILC2、TSLP、IL-33、树突细胞或者其他免疫机制，小鼠通常更方便。OVA、HDM等模型体系成熟，流式抗体和基因工具丰富，鼻黏膜、引流淋巴结和肺部免疫都可以继续往下拆。

如果产品核心卖点是快速改善喷嚏、鼻痒、鼻塞，特别是H1受体拮抗剂、肥大细胞稳定剂或者其他症状控制型药物，豚鼠往往更有优势。抗原激发以后，豚鼠的喷嚏、鼻部抓挠和组胺相关鼻反应比较明显，鼻腔体积也比小鼠大，局部给药和部分鼻功能评价更容易开展。

所以“哪个物种更好”本身很难得到统一答案。

真正需要先确定的是候选药准备证明什么。

一个抗IL-33生物药，如果因为豚鼠喷嚏特别明显就优先选豚鼠，后面很可能遇到免疫试剂、靶点交叉反应和机制验证不足的问题。反过来，一个新型快速抗组胺鼻喷剂，如果只在小鼠中做IgE、IL-4、IL-5和嗜酸细胞，虽然数据很多，却未必把临床最直接的症状优势做出来。

对于医药企业，物种选择最好从候选药机制、临床产品定位、给药方式和主要终点一起反推。

这篇文章就围绕这个问题，把小鼠和豚鼠在过敏性鼻炎模型中的差异具体拆开。

1、两个物种都能建立过敏性鼻炎样反应

小鼠和豚鼠都可以通过抗原致敏和鼻腔激发形成过敏性鼻炎样改变。

常见结果包括喷嚏、鼻部抓挠、鼻黏膜炎症、嗜酸细胞浸润、IgE升高和2型免疫反应。

如果只看“模型能不能做出来”，两个物种都没有根本障碍。

真正拉开差异的是模型做出来以后，哪些终点更容易稳定获得。

2、小鼠更偏免疫机制平台

小鼠最大的优势来自成熟的免疫学体系。

CD4+T细胞、Th2、Treg、ILC2、树突细胞、嗜酸细胞、肥大细胞等都可以进一步通过流式、组织染色和遗传操作进行分析。

如果候选药作用于某个细胞群或信号轴，小鼠很容易继续完成靶点机制。

3、豚鼠更偏症状和药理反应

豚鼠对组胺等介质的鼻部反应比较明显。

抗原激发以后，可以形成比较直观的喷嚏、鼻部抓挠和黏膜反应，因此很适合症状控制型药物。

这也是经典抗过敏药物研究中豚鼠长期具有价值的原因。

所以两个物种更接近“机制型”和“症状药理型”的分工。

1、豚鼠的急性鼻部行为通常更容易观察

过敏原鼻腔激发以后，豚鼠可以出现连续喷嚏和明显的鼻部搔抓行为。

这些表型与组胺、感觉神经和早期过敏反应联系紧密。

对于口服或鼻用抗组胺药来说，药物给药后几十分钟到数小时内能不能迅速降低喷嚏和鼻抓，本身就是非常直接的药效结果。

2、症状终点很适合快速起效药物

H1受体拮抗剂并不一定需要先让IgE下降，也不需要在数小时内让鼻黏膜嗜酸细胞大量减少。

临床患者服药以后首先感受到的是喷嚏、鼻痒、流涕等症状改善。

因此快速症状型产品如果只做免疫终点，反而容易错过最核心的产品价值。

3、豚鼠能够更直接体现症状剂量反应

不同剂量候选药给药以后，可以观察喷嚏次数、鼻抓次数以及相应的起效时间和持续时间。

如果低剂量作用有限，中剂量开始明显抑制症状，高剂量进入平台，这类剂量反应对药物早期筛选很有价值。

当然，行为学也需要盲法和统一观察时间，否则动物状态和观察者偏差同样会影响结果。

1、小鼠的2型免疫研究体系更完整

过敏性鼻炎本身并不只是组胺问题。

抗原进入鼻黏膜以后，上皮细胞、树突细胞、Th2、ILC2、B细胞、嗜酸细胞和肥大细胞会形成复杂的免疫网络。

如果候选药作用在这条链上，小鼠能够提供更丰富的工具。

2、可以把系统免疫和局部免疫拆开

血清中可以检测总IgE和抗原特异性IgE。

鼻黏膜可以进一步检测IL-4、IL-5、IL-13以及目标炎症信号。

颈部引流淋巴结还能够用于分析T细胞和其他免疫细胞。

如果研究HDM等天然过敏原，还可以继续观察上皮来源TSLP、IL-33和IL-25。

3、基因工具是小鼠非常重要的优势

如果候选药靶点属于新的受体、细胞因子或细胞类型，可以利用敲除、条件性敲除或其他遗传工具判断药效是否真正依赖目标机制。

这对新型生物药、免疫调节剂和疾病修改型候选药尤其重要。

豚鼠在这方面很难提供同等深度。

1、OVA的最大优势是稳定和标准化

卵清蛋白（OVA）来源明确，批次相对容易控制。

配合适当佐剂和鼻腔激发以后，可以建立稳定的过敏反应。

因此OVA很适合药效筛选。

2、小鼠OVA模型适合完整免疫评价

在小鼠中，OVA模型很容易得到特异性IgE、Th2因子和鼻黏膜嗜酸细胞等结果。

对于抗炎、免疫调节、抗IgE或其他2型炎症候选药，可以比较清楚地建立剂量—免疫PD—症状关系。

3、豚鼠OVA模型更适合症状药理

豚鼠也可以通过OVA致敏和鼻腔激发形成明显鼻部过敏反应。

如果重点是喷嚏、鼻抓、组胺相关反应和鼻用药快速起效，豚鼠OVA模型的操作逻辑更加直接。

4、OVA不能完全代表真实环境过敏原

OVA本身不是临床常见吸入性过敏原。

因此候选药如果作用于上皮先天免疫、天然过敏原识别或环境暴露相关机制，OVA可能无法提供最合适的疾病入口。

这时候HDM或其他真实过敏原模型更值得考虑。

1、HDM能够直接影响鼻黏膜上皮

屋尘螨（HDM）不仅仅提供一个能够被适应性免疫识别的抗原。

其蛋白酶和其他成分还可以直接刺激气道上皮，引发屏障和先天免疫变化。

因此HDM很适合研究“上皮—警报素—2型免疫”这条链。

2、小鼠能够把HDM机制继续拆开

例如鼻黏膜上皮TSLP或IL-33增加以后，可以进一步观察ILC2、Th2和嗜酸细胞反应。

如果候选药靶向IL-33、ST2、TSLP或其他上游节点，小鼠模型很容易继续通过流式和遗传工具确认。

3、HDM特别适合新型上游免疫药物

很多新药已经不再只阻断组胺。

如果产品希望从疾病上游改变2型炎症环境，天然过敏原模型通常比单纯OVA更有价值。

这类项目优先使用小鼠，往往能够获得更多机制信息。

1、抗组胺药需要看的首先是快速症状

H1受体阻断以后，最容易出现变化的就是喷嚏、鼻痒和部分流涕相关反应。

这些症状可以在给药后较短时间内发生明显变化。

如果主要终点仍然设为IgE、IL-5和组织嗜酸细胞，就很容易把一个快速对症药评价成慢性抗炎药。

2、豚鼠对组胺相关反应比较敏感

这让豚鼠在H1受体拮抗剂、肥大细胞介质相关药物和其他快速症状型药物研究中具有很高实用价值。

尤其需要比较起效速度时，行为学终点更容易建立时间曲线。

3、还可以加入组胺挑战帮助定位药理

抗原激发以后存在很多免疫环节。

如果想判断候选药是不是主要作用于组胺末端效应，可以进一步使用组胺相关挑战或相应药理实验。

如果对直接组胺刺激同样具有明显抑制作用，药物位置就更加清楚。

1、鼻用糖皮质激素的作用不只在急性症状

鼻用激素可以抑制局部炎症、嗜酸细胞反应和多种2型炎症信号。

短时间内也能改善症状，但真正稳定的组织抗炎往往需要更长时间。

2、小鼠适合看慢性局部免疫

如果重点是鼻黏膜嗜酸细胞、Th2、ILC2和上皮炎症，小鼠更方便。

还可以进一步评价慢性激发后的杯状细胞和黏液改变。

3、豚鼠适合补充症状改善

如果还需要比较鼻用激素和抗组胺药的临床样起效差异，豚鼠能够提供更清楚的行为学结果。

所以鼻用激素并不存在固定“必须用小鼠”或“必须用豚鼠”。

看项目希望证明的是免疫炎症，还是临床症状。

1、首先要确认候选药能不能识别动物靶点

抗体、融合蛋白和其他生物药经常存在物种交叉反应问题。

如果人源抗体不结合豚鼠靶点，模型本身再适合也无法直接评价。

小鼠往往更容易找到替代抗体、mouse surrogate或者同源工具分子。

2、机制验证需要配套试剂

一个抗IL-33药物如果需要进一步证明ILC2、Th2和嗜酸细胞变化，小鼠的免疫学试剂更加丰富。

后续也更容易通过组织流式和免疫染色完成机制闭环。

3、基因模型可以解决靶点特异性问题

候选药在野生型小鼠有效，而目标基因缺失以后药效明显消失，这类结果对新靶点很有价值。

所以生物药开发时，物种选择往往首先受到药物交叉反应和机制工具限制。

1、肥大细胞位于早期过敏反应中心

IgE与FcεRI结合以后，再遇到特异性抗原，会引起肥大细胞脱颗粒并释放组胺等介质。

喷嚏、鼻痒和分泌反应都可以迅速出现。

2、症状型肥大细胞药物可以优先考虑豚鼠

如果候选药主要稳定肥大细胞、抑制组胺释放，快速症状终点很重要。

豚鼠更容易把这类药效直接表现出来。

3、如果研究FcεRI和免疫机制，小鼠会更方便

小鼠可以进一步分析肥大细胞数量、活化状态以及其他免疫细胞变化。

因此同一个肥大细胞靶向药，早期症状药理和后期机制验证完全可以分两个物种承担。

1、过敏性鼻炎真正发生在鼻黏膜

外周血嗜酸细胞变化能够提供系统性信息，但鼻黏膜局部浸润才更接近疾病组织。

如果候选药只让外周血嗜酸细胞下降，鼻黏膜仍然存在大量炎症，局部药效并没有被充分证明。

2、小鼠适合做组织嗜酸细胞和免疫机制

可以通过鼻黏膜病理、组织免疫染色或流式评价嗜酸细胞。

再结合IL-5、eotaxin等与候选药MOA相关的信号。

3、生物药尤其要区分系统和局部药效

抗IL-5或者其他嗜酸细胞相关药物可能很明显降低外周血嗜酸细胞。

真正需要继续看的是鼻黏膜炎症是否同步下降，以及症状有没有改善。

这类完整机制通常更适合在小鼠中展开。

1、喷嚏和鼻抓不能代表鼻塞

临床过敏性鼻炎患者常见的一个重要症状就是鼻塞。

鼻塞主要受到黏膜水肿、血管充血和局部气道几何结构变化影响。

一个药物可以明显减少喷嚏，却对鼻塞改善一般。

2、鼻功能评价需要更复杂的操作

可以根据平台采用鼻气道阻力、鼻腔压力或其他呼吸功能指标。

这些检测对动物体型和鼻腔操作提出更高要求。

3、豚鼠通常具有更多操作空间

相比小鼠，豚鼠体型更大，鼻部局部刺激、采样和部分功能检测操作相对更方便。

如果候选药产品定位高度强调鼻塞，豚鼠的价值会提高。

不过啮齿类鼻腔解剖都和人存在差异，因此鼻阻力结果仍然不能直接等同于人体鼻通气。

1、小鼠更适合微量鼻腔滴注

小鼠鼻腔空间很小，常使用微量滴鼻。

这种方式可以稳定把一定剂量送入鼻腔，适合早期局部药效。

但液体过多时容易进入下呼吸道或者被吞咽。

2、豚鼠更容易控制局部给药

豚鼠鼻腔空间更大，可以进行更稳定的滴鼻或局部喷雾。

如果项目需要比较不同鼻用处方、局部滞留和起效速度，操作容错更高。

3、真正的临床鼻喷仍然不能完全由滴鼻替代

临床鼻喷涉及液滴粒径、喷雾角度、鼻腔沉积和患者吸气方式。

动物滴鼻主要解决“药物进入鼻腔后有没有局部作用”。

进入制剂开发阶段以后，还要继续评价真实喷雾处方和局部沉积分布。

1、HE首先看整体黏膜炎症

主要关注鼻黏膜上皮完整性、间质水肿、炎症细胞浸润以及血管变化。

慢性模型还可以观察上皮增厚和持续组织重塑。

2、嗜酸细胞最好单独评价

普通HE可以看到部分嗜酸细胞，但如果嗜酸细胞是候选药核心终点，可以增加更适合的染色或免疫标记。

这样能够提高细胞识别准确度。

3、小鼠和豚鼠都需要严格统一解剖层面

鼻腔内部具有复杂鼻甲结构。

前段和后段的上皮类型、腺体和气流环境都不同。

如果模型组和给药组切片位置不一致，病理差异很容易受到解剖层面的影响。

正式项目最好按照固定解剖标志切取鼻腔层面。

1、短期急性模型未必一定需要

如果候选药核心是快速抗组胺，项目主要观察数小时到几天，杯状细胞重塑未必是最敏感终点。

此时增加大量慢性病理指标意义有限。

2、慢性鼻炎模型更值得看黏液高分泌

长期反复抗原激发以后，可以出现杯状细胞增加和黏液分泌异常。

AB-PAS能够帮助观察黏液相关改变。

3、上皮和黏液靶向药尤其适合加入

如果候选药准备改善鼻黏膜屏障或黏液高分泌，AB-PAS就可以从补充染色提升到重要病理终点。

最好直接统计杯状细胞或黏液阳性面积，而不是只放代表图。

1、鼻用药真正关心的是局部暴露

一个理想鼻喷剂可能在鼻黏膜形成高浓度，同时血浆暴露很低。

如果只测血浆PK，反而容易低估局部制剂。

2、鼻组织需要分区取样

候选药可能主要沉积在前鼻腔，也可能进一步进入鼻甲深部。

如果全部鼻组织混在一起检测，局部暴露差异会被平均掉。

3、豚鼠的组织量更适合做复杂取样

相比小鼠，豚鼠鼻部组织量更充足。

同一只动物可以更方便地进行不同鼻区药物浓度、组织PD和病理分配。

对于鼻喷制剂候选物确认阶段，这一点非常实用。

4、小鼠仍然适合早期PD

如果药物量有限，或者重点是免疫靶点，小鼠仍然能够完成鼻黏膜药物暴露和目标PD。

所以局部PK优势并不能单独决定最终物种。

1、过敏性鼻炎研究正在逐渐往上游走

以前常见的是IgE、肥大细胞和组胺。

现在越来越多项目开始研究鼻上皮屏障、TSLP、IL-33、IL-25、ILC2以及免疫细胞之间的联系。

2、小鼠非常适合这条机制路线

可以先观察过敏原造成的上皮损伤，再进一步检测警报素。

随后研究ILC2、Th2和嗜酸细胞响应。

最后通过候选药或遗传干预判断哪个环节真正决定症状和组织炎症。

3、这种机制深度对新型药物很重要

一个抗组胺药只需要证明H1阻断和快速症状改善。

一个上皮靶向新药则需要解释为什么改变上皮以后，后续整个2型免疫链都发生变化。

这类开发问题小鼠明显更合适。

1、免疫学工具明显少于小鼠

如果项目需要详细区分Th2、Treg、ILC2、树突细胞亚群或者复杂髓系细胞，豚鼠会很快遇到试剂和方法限制。

这会直接限制机制深度。

2、遗传操作能力有限

很多新靶点需要通过基因敲除或细胞特异操作确认。

豚鼠很难像小鼠一样建立成熟遗传验证体系。

3、生物药物种交叉反应需要提前确认

一个人源抗体如果不能识别豚鼠同源蛋白，整个模型无法直接使用。

所以不能因为豚鼠症状表型好，就默认所有候选药都适合。

4、成本和饲养空间也高于小鼠

豚鼠体型更大，动物成本、笼位和给药量都会增加。

对于早期大量候选物筛选，小鼠往往更具效率。

1、鼻腔体积小，局部操作空间有限

滴鼻体积很小，给药稍有偏差就可能出现吞咽或进入下呼吸道。

做复杂鼻腔局部制剂时，操作难度明显增加。

2、行为症状有时不如豚鼠直观

小鼠同样可以观察喷嚏和鼻抓，但在部分药理研究中，豚鼠的组胺相关症状更加突出。

如果候选药核心就是快速症状改善，小鼠不一定是最优物种。

3、鼻阻力和复杂鼻功能评价更困难

体型限制让导管、压力检测和局部采样更加困难。

因此鼻塞型产品如果完全依赖小鼠，可能缺少临床功能层面的证据。

4、鼻腔解剖仍然和人存在明显差异

小鼠具有复杂鼻甲结构和较大的嗅觉区域。

鼻喷制剂在人和小鼠中的沉积分布不能直接对应。

所以小鼠适合免疫机制，并不等于最适合鼻喷制剂的全部转化研究。

1、H1受体拮抗剂

如果核心是快速改善喷嚏、鼻痒和流涕，豚鼠优先级可以更高。

主要终点放在症状行为和必要的鼻功能。

小鼠可以作为补充，用于确认慢性炎症是否受到影响。

2、鼻用糖皮质激素

两个物种都可以使用。

如果重点是嗜酸细胞和2型炎症，小鼠更方便；如果还希望比较症状和局部鼻部药效，豚鼠可以提供额外价值。

3、抗IgE、抗IL-4R、抗IL-5等免疫药物

优先考虑小鼠或与候选药具有明确交叉反应的合适物种。

重点是免疫细胞、组织炎症和目标PD。

4、TSLP、IL-33、ILC2等上游靶点药物

小鼠通常更适合。

最好结合HDM等能够激活上皮先天免疫的模型。

5、肥大细胞稳定剂

如果产品主要解决快速过敏症状，豚鼠很适合。

如果还要深入研究肥大细胞免疫机制，小鼠可以承担第二层验证。

6、鼻黏膜屏障修复药

小鼠可以用于上皮和免疫机制，豚鼠可以补充局部给药和症状。

真正关键的是加入上皮完整性、通透性和局部PK，而不能只看IgE。

7、鼻喷新制剂

早期药效可以根据MOA选择物种。

进入制剂阶段以后，豚鼠较大的鼻腔和组织量具有一定操作优势。

如果后续还要评价与临床喷雾更接近的沉积分布，可能还需要继续升级模型。

1、小鼠第一模型阳性后，可以用豚鼠补症状转化

例如一个新的抗过敏小分子在小鼠OVA或HDM模型中已经证明降低Th2炎症和嗜酸细胞。

第二模型如果换成豚鼠，可以重点观察喷嚏、鼻抓和快速症状药效。

这样两个物种回答的问题不同。

2、豚鼠第一模型阳性后，可以用小鼠补机制

一个快速症状型药在豚鼠表现很好，但还需要证明它是不是影响上游免疫。

小鼠可以进一步看IgE、Th2、嗜酸细胞和相应靶点PD。

3、第二模型还可以同时改变过敏原

例如第一模型采用OVA，第二模型改成HDM。

这样既换物种，又改变疾病入口，能够判断候选药是不是只在人工抗原体系中有效。

当然，没有必要所有项目都同时换两个变量。

关键是让第二模型解决第一模型没有解决的风险。

1、因为小鼠便宜，所以所有项目都默认小鼠

症状型候选药可能因此缺少快速鼻部药效。

2、因为豚鼠喷嚏明显，就认为豚鼠更接近所有临床鼻炎

免疫机制和生物药研究中，豚鼠的工具限制很明显。

3、抗组胺药仍然把IgE下降作为最重要终点

H1阻断和IgE生成属于不同药理层级。

4、上游免疫药只看喷嚏次数

症状改善不能替代靶点PD和免疫机制。

5、鼻喷产品只有药效，没有局部PK

无法判断局部剂量和给药频率。

6、所有局部给药都用较大体积滴鼻

液体可能被吞咽或进入下呼吸道，最终暴露已经改变。

7、小鼠鼻组织取材位置不统一

鼻黏膜病理本身存在明显区域差异。

8、豚鼠项目做到后期才发现候选抗体不识别豚鼠靶点

生物药物种交叉反应应该在模型选择前确认。

9、用短周期OVA评价慢性上皮重塑药物

模型还没有出现明显黏液和屏障重塑，候选药优势很难显示。

10、所有药物都固定使用氯雷他定或地氯雷他定做唯一阳性药

抗组胺、鼻用激素和上游免疫药需要不同参照。

11、第二模型只是换一个OVA剂量

新增开发信息通常很有限。

12、只看血清IgE，不看鼻黏膜

系统过敏反应不能完全代表局部鼻部疾病。

13、喷嚏下降就认为鼻塞也改善

两类症状的机制和时间过程不同。

14、行为学没有盲法

症状次数很容易受到观察者判断影响。

15、过敏原激发强度过大

模型进入“天花板”以后，中低剂量候选药之间的差异反而不容易分开。

1、先把候选药分成“症状药”和“疾病过程药”

如果药物主要阻断组胺、感觉神经或快速鼻部反应，开发重点应该落到症状。

如果药物作用IgE、Th2、ILC2、上皮警报素或慢性炎症，主要目标则是改变疾病过程。

很多候选药同时有两部分作用，但仍然需要明确哪一层是核心卖点。

2、再决定第一模型使用哪个物种

快速症状型药可以优先考虑豚鼠。

免疫和新靶点药物优先考虑小鼠。

如果生物药物种交叉反应有限，物种还要根据药物本身重新调整。

3、根据产品定位选择过敏原

普通药效筛选可以先用稳定OVA体系。

上皮和天然过敏原相关新靶点更适合HDM。

季节性产品后期还可以根据临床定位增加花粉相关模型。

4、先做模型时间曲线

记录喷嚏、鼻抓、局部炎症、IgE和必要的免疫变化。

明确早期症状什么时候达到高峰，嗜酸细胞和Th2什么时候最明显。

这样才能给不同药物安排正确的检测时间。

5、快速症状药建立小时级药效曲线

给药后观察30分钟、1小时、2小时或其他与药代相符的时间点。

主要分析起效速度、最大效果和维持时间。

不需要为了追求“全面”而在每个短时间点同时做完整免疫检测。

6、慢性抗炎药建立天到周的药效曲线

鼻用激素、生物药和疾病修改型产品可以延长激发和治疗周期。

重点观察鼻黏膜炎症、嗜酸细胞、上皮变化以及必要的慢性症状。

7、加入真正与MOA匹配的PD

抗组胺药看H1相关功能，抗IL-33药进入IL-33-ST2和ILC2，抗IgE药则围绕IgE-FcεRI相关反应。

这样能够证明药物不是单纯让症状下降。

8、鼻喷产品增加鼻组织PK

分别观察局部鼻组织和血浆暴露。

如果可以，再比较不同鼻部区域。

真正理想的局部鼻药往往表现为鼻黏膜有效浓度较高，而系统暴露保持较低。

9、有鼻塞定位时增加鼻功能

喷嚏和鼻抓只能覆盖部分症状。

如果产品主打鼻塞，需要进一步考虑鼻阻力、黏膜水肿或其他能够反映鼻通气的指标。

10、第一模型阳性以后再设计互补第二模型

小鼠机制清楚后，可以通过豚鼠补症状药理。

豚鼠症状药效很强以后，也可以进入小鼠验证慢性炎症和免疫机制。

如果候选药已经在OVA体系获得稳定药效，第二模型还可以改用HDM增加天然过敏原挑战。

11、关键候选物最终建立剂量—暴露—PD—药效关系

剂量只是外部输入。

真正应该找的是候选药在什么血浆或鼻组织浓度下开始产生目标PD，又在什么暴露下出现稳定症状改善。

如果高剂量暴露继续升高，但药效已经进入平台，就能够帮助后续剂量选择。

最终比较完整的过敏性鼻炎药效数据，不应该只是“模型组喷嚏增加，候选药组下降”。

更有开发价值的结果应该能够说明：候选药在与临床定位匹配的物种和过敏原背景下，达到足够局部或系统暴露以后命中目标PD，并进一步改善对应的鼻部症状和组织炎症。

小鼠和豚鼠可以分别承担这条链上的不同部分。

1、可以根据候选药MOA判断优先使用小鼠还是豚鼠

结合产品属于抗组胺、肥大细胞稳定、抗IgE、2型炎症、生物药、上皮靶向还是鼻喷局部制剂，确定第一模型物种和主要终点。

避免只根据实验室常用动物决定方案。

2、可以根据产品定位选择OVA、HDM等不同模型

早期PoC可以优先选择稳定、周期可控的模型。

进入机制确认以后，再根据上皮、天然过敏原或慢性炎症需求调整模型。

让过敏原本身和候选药作用入口保持一致。

3、可以建立标准化鼻部症状评价

包括喷嚏、鼻抓等行为学，并提前固定观察时段和阳性行为标准。

快速起效药还可以建立多个给药后时间点，评价起效速度和药效持续时间。

4、可以建立鼻黏膜组织病理

根据项目需要评价上皮损伤、黏膜水肿、嗜酸细胞和慢性组织变化。

如果产品涉及黏液高分泌，可以进一步增加AB-PAS和杯状细胞定量。

5、可以进一步开展Th2和上皮免疫机制

小鼠项目可以根据候选药靶点分析IgE、Th2、ILC2、嗜酸细胞、树突细胞以及TSLP、IL-33等相关机制。

检测内容跟着MOA调整，不固定做一套炎症套餐。

6、可以针对鼻喷候选药建立局部PK/PD

同步评价鼻组织药物浓度、血浆系统暴露和目标PD。

进一步判断候选药需要什么样的鼻部暴露才能获得稳定症状改善。

7、可以根据鼻塞定位增加功能终点

如果产品未来重点改善鼻塞，可以在常规喷嚏和鼻抓基础上进一步增加与鼻通气、鼻黏膜水肿相关的评价。

这样能够避免动物终点只覆盖临床症状的一部分。

8、可以根据第一模型结果设计第二模型

第一模型用小鼠获得免疫和PD证据以后，第二模型可以通过豚鼠补充快速症状药效。

如果第一模型是豚鼠，也可以在小鼠中进一步验证长期2型炎症和目标机制。

第二模型用于补第一模型缺失的信息，而不是重复证明一次“候选药有效”。

过敏性鼻炎模型选小鼠还是豚鼠，关键并不在于哪一种动物的鼻炎更“严重”。

真正有意义的是哪一种动物能够把候选药最重要的药理价值表现出来。

一个H1受体拮抗剂，临床希望患者吃完以后喷嚏和鼻痒很快缓解，豚鼠这种症状反应明显的模型就具有很高价值。一个抗IL-33或者TSLP相关新药，需要证明上皮信号、ILC2、Th2和嗜酸细胞这一整条免疫链受到影响，小鼠则明显更容易把机制做完整。

鼻喷制剂还需要再多考虑一步。

局部药物到底能不能留在鼻黏膜，局部浓度能维持多久，血浆暴露有多低，这些问题有时比单纯把喷嚏从20次降到10次更加接近后期开发。

所以小鼠和豚鼠完全没有必要被理解成两个互相竞争的模型。

很多项目更合适的路线，是让小鼠负责把疾病免疫过程和靶点PD做清楚，再让豚鼠补充快速症状、鼻部功能或局部药理。

当两个物种分别解决不同的开发风险时，这组过敏性鼻炎动物数据才真正具有互补价值。