慢性支气管炎候选药做动物药效，最容易遇到的第一个问题就是模型怎么选。

长期烟雾暴露看起来最符合临床。吸烟本身就是慢性支气管炎和COPD最重要的危险因素之一，烟雾能够同时造成气道上皮损伤、氧化应激、慢性炎症、黏液异常和纤毛功能下降。随着暴露时间延长，还可能进一步出现小气道重塑和肺气肿。

问题也很明显：慢。

如果候选药的核心定位只是减少黏液高分泌、改善痰液性质或者促进黏液纤毛清除，为了等一个完整的长期烟雾模型，可能需要投入数月时间，最后得到的却是一套炎症、肺气肿、小气道病变和黏液异常同时存在的复杂表型。

二氧化硫（SO₂）模型走的是另一条路线。

SO₂作为强气道刺激物，进入气道表面液后会形成亚硫酸盐等刺激性成分，持续作用于气道上皮，可以较快诱导杯状细胞化生、黏液分泌增加、纤毛功能异常和慢性气道炎症。历史上它一直被用于慢性支气管炎、黏液高分泌和祛痰药评价。

因此，两种模型的差异并不只是一个周期长、一个周期短。

烟雾更擅长保留吸烟相关慢性支气管炎完整的疾病背景，SO₂则更容易把“气道黏液—分泌细胞—清除障碍”这一条病理轴单独放大。

对于医药企业来说，真正需要考虑的是候选药准备解决慢性支气管炎的哪一个问题。

如果产品定位是抗炎、上皮保护或者吸烟相关COPD/慢性支气管炎综合治疗，烟雾模型通常更有转化价值。如果产品主打祛痰、黏液调节、黏液水化或者黏液纤毛清除，SO₂模型反而可能在早期PoC阶段提供更清楚的药效窗口。

模型选择最终应该跟着药物机制和临床定位走。

临床慢性支气管炎最经典的定义来自持续性咳嗽和咳痰。

动物显然无法直接告诉研究人员“最近几个月痰很多”。

因此动物模型需要把临床症状拆成能够客观测量的病理和功能。

1、第一层是慢性气道刺激和炎症

需要存在持续的气道上皮损伤，以及与疾病相关的炎症细胞和炎症介质改变。

2、第二层是分泌细胞重塑

气道上皮中杯状细胞或者其他分泌细胞增加，黏液生成程序持续增强。

这一步比一次急性刺激后短暂MUC5AC升高更重要。

3、第三层是黏液本身发生异常

临床患者真正难受的并不只有“产生了更多黏蛋白”。

黏液水分、固体含量、黏弹性和黏蛋白组成发生改变以后，痰会变得更加黏稠，越来越难被排出。

4、第四层是黏液纤毛清除下降

即使分泌量不特别高，只要纤毛运输能力下降，黏液仍然会在气道里不断积累。

因此慢性支气管炎模型最好同时包含“产生增加”和“排出下降”两部分。

5、第五层才进入咳嗽和气道功能

痰液滞留以后可以进一步刺激机械和化学感受系统，并影响气流。

如果产品临床定位包含止咳、改善呼吸困难或者减少气流受限，就需要继续增加相应功能终点。

从这个角度看，一个模型只有BALF中IL-6升高和肺HE炎症增加，还不能算完整的慢性支气管炎药效模型。

烟雾的最大优势来自病因相关性。

1、它能够持续制造复杂的气道刺激

烟草烟雾包含颗粒物、氧化剂和大量化学成分。

长期暴露以后，气道上皮一直处于反复损伤和修复状态。

这与长期吸烟患者的疾病形成过程更加接近。

2、烟雾会同时影响上皮、免疫和纤毛

气道上皮屏障受损以后，可以持续释放促炎和趋化信号。

巨噬细胞、中性粒细胞等逐渐参与其中，氧化应激继续放大组织损伤。

与此同时，纤毛结构和摆动能力也可能下降。

所以烟雾能够同时做出“产生更多黏液”和“黏液更难排出”两层病理。

3、暴露足够长以后还会进入COPD样结构改变

小气道重塑、肺泡扩大和肺功能变化逐渐出现。

因此如果临床产品准备同时覆盖慢性支气管炎和COPD，烟雾模型具有天然优势。

4、这种完整性也会增加药效解释难度

例如一个候选药让MUC5AC下降。

它可能直接抑制分泌细胞程序，也可能只是减轻了烟雾炎症，上皮受到的刺激减少以后黏液随之下降。

如果产品真正定位是直接黏液调节，就需要增加更加靠近黏液功能的PD。

SO₂模型的病理更加集中在气道。

1、SO₂首先作用于气道表面

吸入SO₂后，它会与气道表面的水分发生反应，形成能够强烈刺激上皮的化学环境。

因此较大的传导气道往往首先承担明显损伤。

2、持续刺激会推动分泌细胞增加

上皮长期受到刺激以后，杯状细胞化生、分泌程序增强和黏液积聚会逐渐形成。

这正好对应慢性支气管炎非常核心的mucus hypersecretion表型。

3、纤毛系统同样会受到影响

慢性刺激不仅让黏液增加，也会影响纤毛结构和清除功能。

因此SO₂模型能够同时形成分泌增加和运输障碍。

4、它的优势来自病理集中

如果产品本身就是一个mucolytic、mucoregulator或者促进mucociliary clearance的药物，研究人员希望看到的主要是：

痰能不能减少。

黏液能不能变得更容易移动。

纤毛运输能不能恢复。

此时一套聚焦气道黏液病理的模型往往比同时具有明显肺气肿的大型综合COPD模型更容易解释。

可以把两种模型理解为两种不同开发工具。

所以模型选择真正需要判断的是：

项目更希望模拟“为什么会得这个病”，还是更希望稳定放大“这个药准备治疗的核心表型”。

早期PoC和候选物确认阶段完全可以得到不同答案。

祛痰药的开发经常被一个问题拖累：模型里的“痰”做得不够稳定。

烟雾模型如果周期偏短，很容易出现很漂亮的炎症，却只有轻度杯状细胞变化。

此时一个真正作用于黏液物理性质的候选药，药效可能很难拉开。

SO₂能够更直接地强化气道分泌表型。

对于早期候选物排序尤其有价值。

例如三十个化合物都已经在体外证明能够降低黏液黏度或者促进上皮液体分泌，下一步需要筛出真正具有体内功能的几个候选物。

这时没必要让每个化合物都先等待几个月长期烟雾。

可以先利用SO₂建立较大的黏液动态范围，通过分泌、流变学和黏液运输迅速完成PoC和剂量排序。

真正进入候选物确认后，再用烟雾模型验证临床病因背景。

这种组合比单一模型承担所有任务更有效率。

如果候选药最终临床定位明确写着：

吸烟相关慢性支气管炎。

COPD慢性支气管炎表型。

减少COPD慢性咳痰或急性加重。

长期烟雾模型的重要性就会明显提高。

1、烟雾能够保留真正的长期氧化应激

很多候选药作用于NRF2、氧化还原、线粒体损伤、巨噬细胞异常或者烟雾引起的上皮修复障碍。

这些机制在SO₂模型里并不能完整复制。

2、烟雾同时制造多细胞长期病理

慢性支气管炎患者的痰多，很少只是杯状细胞单独出了问题。

上皮、免疫细胞、纤毛、黏液和小气道结构共同参与。

如果候选药试图修改整个疾病环境，烟雾更适合承担正式候选物确认。

3、烟雾还可以继续连接急性加重

在稳定长期烟雾背景上增加感染或者感染样刺激，可以进一步建立慢性支气管炎/COPD急性加重。

这对减少急性加重类产品尤其重要。

不一定。

这一点在企业模型选择中很容易被COPD思维带偏。

慢性支气管炎核心临床表型是长期咳嗽和咳痰。

患者可以同时存在固定气流受限，也可以主要表现为慢性支气管炎表型。

因此一个以黏液高分泌为核心的药物，如果模型已经稳定形成分泌细胞重塑、黏液滞留和黏液纤毛清除障碍，即使没有非常漂亮的肺气肿，也并不代表模型失败。

反过来，一个动物已经出现明显MLI升高和肺泡破坏，但黏液表型非常轻，也不适合拿来评价一个纯祛痰候选药。

模型应该围绕产品做出正确病理。

而不是为了让“COPD指标越全越好”，把所有项目都强行做到肺气肿。

1、烟雾炎症更加接近长期复杂暴露

巨噬细胞、粒细胞、氧化应激和上皮损伤会在较长时间内逐渐形成。

疾病背景相对复杂，也更加接近长期吸烟状态。

2、SO₂更偏持续刺激性炎症

气道表面长期受到化学刺激以后，上皮损伤和炎症持续存在。

这种炎症能够很好地维持分泌细胞和黏液表型，却不能直接代表吸烟者全部免疫病理。

3、因此抗炎药要格外注意模型选择

一个专门抑制烟雾氧化应激和相关巨噬细胞异常的药，在SO₂中可能表现一般。

这不一定说明候选药没有价值。

它可能只是面对了一个与自身MOA不匹配的刺激入口。

反过来，一个广谱强抗炎药在SO₂模型中降低了所有炎症和黏液，也不能自动证明它能够处理长期吸烟形成的慢性支气管炎。

慢性支气管炎里“黏液多”至少应该拆成三个问题。

1、产生了多少

可以看杯状细胞比例、AB-PAS阳性面积、黏蛋白表达和分泌细胞相关程序。

2、黏液是什么组成

重点关注MUC5AC、MUC5B以及与产品机制相关的其他黏液成分。

3、这些黏液能不能被排出去

需要继续进入纤毛功能、黏液运输和必要的流变学评价。

一个药只让AB-PAS变浅，并不能说明患者未来“痰更容易咳出来”。

所以真正比较烟雾和SO₂模型时，也不应该只比较哪一个MUC5AC升得更高。

更重要的是：

哪一个模型形成的异常，和候选药准备解决的功能最一致。

这是祛痰药动物评价里非常常见的误区。

1、MUC5AC更接近分泌程序

它在多种慢性气道炎症和刺激背景中明显上升。

因此对于抑制杯状细胞化生和黏液分泌的候选药，MUC5AC是一个很实用的PD。

2、很多祛痰药并不需要减少黏蛋白合成

黏液溶解剂可以改变黏蛋白网络结构。

离子和水分调节药可以让黏液含水量增加。

促进纤毛功能的药可以加快运输。

这些药物都可能明显改善痰液排出，但MUC5AC表达只发生轻微变化。

3、因此MUC5AC更适合回答“分泌程序有没有改变”

它不能单独承担：

痰是不是变稀。

黏液是不是移动得更快。

患者是不是更容易排痰。

这些功能需要其他终点补充。

MUC5B在正常气道防御和黏液纤毛清除中承担重要作用。

慢性气道疾病中的问题通常不是把所有黏蛋白全部降到最低。

如果候选药把正常黏液防御也严重压低，感染防御和颗粒清除可能受到影响。

因此黏液调节药更值得关注：

异常MUC5AC是否下降。

MUC5B是否恢复到更合理的水平。

两者比例是否改善。

最终黏液运输是否真正恢复。

做到这一层，研究目标就从“把痰清零”转向恢复正常气道黏液稳态。

AB-PAS在慢性支气管炎模型里非常实用。

它能够直观看到杯状细胞和气道黏液储存增加。

可以进行阳性面积、阳性细胞比例以及单位气道周长相关定量。

但AB-PAS本质上仍然是一张终末组织切片。

它不能直接告诉我们：

动物一天分泌了多少黏液。

黏液到底有多黏。

含水量是否下降。

纤毛能否带动这些黏液。

黏液多久可以从气道清除。

所以一个正式黏液药效项目最好形成两层证据。

病理证明黏液系统发生改变。

功能实验进一步证明黏液真的更容易被排出。

慢性支气管炎最核心的问题之一是mucus retention。

黏液停留时间越长，越容易堵塞小气道，也给病原体提供更加适合的滞留环境。

因此真正有临床价值的祛痰药，应该尽量证明气道清除效率提高。

可以根据平台和动物设计黏液运输实验。

例如在离体或者在体气道表面加入可追踪颗粒，观察单位时间内移动距离和运输速度。

也可以结合纤毛摆动和黏液物理性质进行解释。

如果候选药使AB-PAS下降20%，但黏液运输速度提高80%，对于一个mucociliary clearance产品来说，后一个结果可能更重要。

终点排序一定要服从MOA。

烟雾和SO₂长期刺激都可能损伤纤毛系统。

因此纤毛可以成为两种模型的共同功能终点。

1、可以看纤毛结构

包括纤毛覆盖、长度以及上皮结构完整性。

2、可以测纤毛摆动频率

纤毛摆动频率能够反映运动能力。

但频率正常并不能保证运输一定正常。

3、最终仍然应该尽量连接真实黏液运输

纤毛、气道表面液和黏液流变性质共同决定清除速度。

所以最完整的证据链应该是：

候选药改善上皮或纤毛功能，黏液物理状态同步改善，最终黏液运输恢复。

这类结果对于临床“祛痰”比单纯炎症因子下降更有说服力。

需要看物种。

慢性支气管炎临床最典型的两个症状就是咳嗽和咳痰。

但大鼠和小鼠并不适合简单用“咳嗽次数”承担药效终点。

豚鼠的咳嗽反射体系更成熟，长期烟雾后还可以出现咳嗽反射敏化。

因此如果产品最终定位是“止咳祛痰”，一个更加合理的开发策略是把两个功能拆开。

大鼠或者其他适合的慢性气道模型承担黏液、纤毛和气道病理。

豚鼠承担咳嗽高敏感和真实咳嗽行为。

最后再通过相同候选药和相同临床定位把两部分数据接起来。

强行要求一个物种把慢性炎症、黏液、纤毛、肺功能和咳嗽全部做到最好，通常会牺牲部分终点质量。

1、小鼠更适合机制研究

免疫工具、基因敲除和细胞特异研究更成熟。

如果候选药作用某一上皮转录程序、免疫细胞或者特定信号通路，小鼠非常方便。

但在人类气道黏液腺体结构方面，小鼠存在明显物种差异。

2、大鼠更适合很多黏液药效和吸入开发

气道尺寸和组织量更大。

BALF、病理、黏液评价、纤毛运输、肺功能和肺组织PK/PD更方便开展。

因此慢性支气管炎企业药效中，大鼠经常具有较强实用价值。

3、豚鼠更适合咳嗽终点

如果产品同时主打镇咳，豚鼠很难被完全替代。

尤其烟雾造成的咳嗽高敏感可以进一步提高疾病相关性。

4、物种可以分工，不需要强求“一模到底”

早期小鼠拆机制。

大鼠完成黏液和吸入药效。

豚鼠完成咳嗽功能。

这种组合有时比一个动物模型堆满所有指标更接近产品真正的临床价值。

1、黏液PoC不一定需要最长周期

如果目标只是证明候选药能够改善成熟黏液高分泌，SO₂可以帮助缩短前期筛选时间。

关键是先确认分泌细胞和清除障碍已经形成。

2、抗炎药需要稳定慢性炎症背景

不能只看到一次刺激后的急性炎症峰。

否则做出来更接近急性气道炎症药效。

3、上皮修复药需要等待慢性损伤形成

如果从第一次刺激之前就开始治疗，最后上皮完整只能证明预防性保护。

真正的修复能力需要先让上皮损伤、分泌细胞重塑和功能异常建立。

4、疾病修改型产品需要更长观察

包括停药以后疾病是否继续改善，或者是否快速反弹。

这一层通常更适合长期烟雾模型。

因此“SO₂快、烟雾慢”只是表面差异。

真正的问题是项目需要等哪一个疾病表型成熟。

慢性支气管炎患者开始接受治疗时，疾病通常已经存在。

因此正式候选药评价最好避免所有实验都从Day 0开始给药。

如果候选药与烟雾或者SO₂同时开始处理，最终黏液和炎症明显下降，首先证明的是药物阻止了疾病建立。

这种设计适合机制研究和预防性产品。

真正治疗性项目更建议先做模型时间曲线。

确定什么时候杯状细胞增加。

什么时候MUC5AC和黏液开始稳定升高。

什么时候纤毛和黏液运输已经出现异常。

到这个时间点以后再开始治疗。

这样才能回答：

已经形成的慢性黏液异常能不能被拉回来。

对于企业候选物确认，这个答案通常比“提前给药能不能防住”更重要。

烟雾和SO₂本身都具有即时刺激作用。

如果动物刚结束暴露就马上取材，检测到的炎症、分泌和呼吸变化可能混入大量急性反应。

慢性模型真正想评价的是持续存在的疾病状态。

因此正式实验需要固定暴露结束后的washout窗口。

同一项目不同组、不同批次必须保持一致。

如果候选药的作用是缓解即时刺激，这个时间窗口可以更短。

如果研究慢性黏液重塑，就应该尽量减少末次刺激造成的短暂反应。

尤其SO₂模型更需要注意这一点。

否则候选药看起来非常强，实际可能主要降低了最后一次刺激后的急性分泌。

1、抗炎型候选药

主要看目标炎症PD、BALF炎症细胞和气道组织炎症。

随后连接黏液、气道结构和功能。

如果炎症明显下降，黏液完全不改善，需要重新判断临床价值到底落在哪一层。

2、抑制黏液分泌类候选药

杯状细胞、AB-PAS、MUC5AC/MUC5B和分泌相关PD权重提高。

同时保留黏液运输作为功能结果。

3、黏液溶解类候选药

黏液物理性质和清除能力应该承担核心终点。

不能因为MUC5AC变化不大就判定药物失败。

4、促进气道水化类候选药

重点观察气道表面液、黏液固体含量、流变性质和运输。

这类产品本来就不一定抑制杯状细胞。

5、纤毛和上皮修复类候选药

上皮结构、纤毛功能和黏液运输放到前面。

炎症和黏蛋白更多承担疾病背景。

同一个慢性支气管炎模型，五种候选药完全可能拥有五套不同的主要终点。

阳性药同样要服从候选药机制。

1、乙酰半胱氨酸

具有黏液相关和抗氧化作用。

如果候选药定位偏黏液黏稠、氧化应激或者综合祛痰，可以作为一种参照。

但不能要求所有候选药都复制它的指标变化。

2、氨溴索

更适合分泌、黏液清除和呼吸道分泌相关方向。

对于强调黏液运输的项目具有一定参照价值。

3、羧甲司坦等黏液调节药

如果候选药主打mucoregulation，可以选择更接近临床定位的阳性药。

4、抗炎项目可以另外使用抗炎阳性

如果主要目标是慢性气道炎症，单独使用一个祛痰药作为全部阳性对照并不充分。

模型药理验证和候选药机制比较可以由不同阳性药承担。

企业项目里，阳性药真正应该帮助解释候选药。

而不是为了实验表格里必须出现“阳性药组”。

慢性支气管炎非常适合局部吸入开发。

但大量黏液存在以后，会新增一个很现实的问题：

药物到底还能不能到达目标上皮。

1、健康动物吸入PK不能完全代表疾病动物

气道黏液增厚、腔内堵塞和小气道结构改变都会影响气溶胶沉积。

2、严重黏液可能形成扩散屏障

药物已经进入气道，不代表能够穿过黏液到达上皮表面。

分子的电荷、亲脂性和制剂颗粒性质都会影响这一过程。

3、烟雾模型对此更有临床背景价值

如果产品最终面向吸烟相关慢性支气管炎，最好在真正的烟雾疾病动物中确认肺组织和气道局部暴露。

4、SO₂可以承担前期局部药效PoC

当主要目的还是判断一个吸入候选物对黏液表型有没有作用时，可以先利用较稳定的SO₂气道模型。

后期再进入烟雾模型验证递送和疾病相关性。

5、最终需要连接肺PK和局部PD

一个吸入候选药真正有价值的数据应该逐渐变成：

较低系统暴露下，气道局部达到有效浓度，目标PD被稳定命中，黏液或清除功能随之改善。

这比单独报告一个mg/kg剂量更接近临床开发。

1、烟雾模型容易低估纯黏液调节药

模型病理太复杂时，一个只改善黏液物理性质的药可能对BALF炎症、肺气肿和大量组织Marker都没有明显作用。

如果主要终点设置错误，很容易把有效药做成阴性。

2、烟雾周期太短容易把抗炎做成“慢性支气管炎有效”

此时真正稳定的分泌细胞和清除异常可能尚未形成。

3、SO₂容易放大广谱上皮保护或抗刺激药

如果药物特别擅长抑制SO₂造成的化学刺激，其药效可能很强。

换成长期烟雾以后未必保持相同幅度。

4、SO₂模型对某些烟雾特异机制可能产生假阴性

例如候选药主要作用烟雾氧化应激、某类烟雾颗粒诱导通路或者吸烟相关巨噬细胞异常。

SO₂中目标生物学不充分，药效自然可能有限。

5、两个模型都容易被“末次刺激时间”干扰

实验终点离最后一次暴露太近，看到的可能主要是急性反应。

6、模型过重还会产生ceiling effect

气道已经被大量黏液完全覆盖、上皮严重损伤，候选药很难形成正常剂量反应。

稳定、可逆、具有充分动态范围的模型比单纯追求“病理越重越好”更适合药效开发。

烟雾和SO₂其实很适合形成互补。

1、祛痰和黏液调节药

第一模型可以使用SO₂。

快速证明候选药能不能改变黏液、纤毛和清除功能。

候选物确认后进入长期烟雾。

验证药效在真实吸烟相关慢性气道环境中还能不能成立。

2、抗炎和吸烟相关疾病修改药

顺序可以反过来。

第一模型直接使用烟雾，建立真正的临床病因背景。

如果后续还需要判断药物对黏液系统有没有直接作用，可以利用SO₂进行表型强化验证。

3、止咳祛痰类产品还需要第三个功能层

黏液可以在大鼠等模型完成。

咳嗽再进入豚鼠烟雾敏化或者标准化咳嗽体系。

最终形成祛痰和镇咳两条证据。

4、减少急性加重产品则要继续加感染背景

稳定慢性支气管炎模型建立以后，再加入细菌、病毒或者合适的感染样刺激。

这一层解决的是exacerbation，不需要让SO₂本身承担所有任务。

第二模型最大的价值始终来自增加新信息。

这张表可以进一步简化成一个判断原则：

候选药越靠近“黏液本身”，SO₂前期价值越高。

候选药越靠近“吸烟相关疾病整体环境”，烟雾的重要性越高。

1、先定义产品到底准备改善什么

不要先选模型。

先明确临床目标是减少痰量、降低黏液黏度、促进排痰、改善纤毛、控制慢性炎症、修复气道上皮、镇咳，还是减少急性加重。

这一步决定后面绝大部分方案。

2、找到真正的近端药理终点

候选药作用黏蛋白聚合，就测黏液物理性质。

作用离子通道和水化，就看气道表面液和黏液含水状态。

作用杯状细胞分化，就看分泌细胞程序。

作用抗炎，就先证明目标炎症轴。

先把MOA做实。

3、根据MOA决定第一模型

偏黏液和清除功能的项目，可以优先SO₂。

偏吸烟相关疾病修改的项目，优先烟雾。

不要固定所有慢性支气管炎药从同一个模型开始。

4、先做模型时间曲线

确定什么时候出现稳定杯状细胞改变。

什么时候黏蛋白异常。

什么时候纤毛和黏液运输下降。

同时记录炎症和一般状态。

找到最适合治疗性干预的时间窗口。

5、正式给药尽量放到疾病形成以后

治疗前模型已经存在明确黏液或清除异常。

此后再随机进入候选药治疗。

这样才能真正评价“治疗慢性支气管炎”。

6、建立分层终点体系

第一层是近端PD。

第二层是分泌和黏液病理。

第三层是黏液纤毛清除。

第四层再进入咳嗽、气道功能或急性加重。

避免所有指标放在同一个权重。

7、至少增加一个真实功能终点

祛痰药优先加入黏液运输。

纤毛药加入mucociliary clearance。

止咳祛痰产品增加咳嗽模型。

只有功能改善以后，动物结果才真正开始接近患者症状。

8、标准化末次刺激到检测的时间

尽量区分急性刺激反应和慢性疾病状态。

烟雾和SO₂都需要固定这个窗口。

9、吸入产品同步做疾病动物PK

确认黏液和气道重塑有没有改变药物沉积。

同时看肺组织和系统暴露。

10、根据第一模型结果选择正交第二模型

SO₂第一轮阳性以后进入烟雾，验证病因相关性。

烟雾第一轮阳性以后使用SO₂，可以验证黏液直接作用。

两个模型应该承担不同问题。

11、如果产品包含镇咳，再进入豚鼠

把慢性咳嗽高敏感和黏液清除分别做清楚。

不要用MUC5AC下降间接代表镇咳。

12、如果产品主打减少急性加重，再进入二次打击

稳定慢性支气管炎形成以后增加感染相关刺激。

观察候选药是否降低加重幅度，并缩短恢复时间。

最终，一个比较完整的慢性支气管炎药效包应该能够回答：

候选药在已经形成慢性气道分泌异常的动物中命中了预期靶点，随后改变黏液生成或者物理性质，黏液纤毛清除真正恢复，并在更接近临床病因的长期烟雾背景中保持相同方向的药效。

如果产品还包含镇咳或减少急性加重，再分别补上对应功能模型。

这种结构比单纯做两套HE、MUC5AC和炎症因子，更能支持后续候选药决策。

1、可以根据候选药MOA选择烟雾或SO₂模型

结合产品属于黏液溶解、黏液调节、纤毛促进、气道水化、抗炎、上皮修复还是止咳祛痰，判断第一模型更需要病因相关性还是黏液表型动态范围。

2、可以建立长期烟雾慢性支气管炎模型

根据产品定位优化暴露周期，并结合气道炎症、分泌细胞、黏液、小气道病理和必要的肺功能评价疾病深度。

3、可以建立SO₂诱导的慢性气道黏液高分泌模型

针对祛痰、黏液调节和黏液纤毛清除类候选药，强化杯状细胞、黏液和气道上皮表型，提高早期PoC效率。

4、可以根据模型时间曲线设计治疗性给药

先确认黏液和上皮异常形成，再启动候选药。

避免长期只做从造模第一天开始的预防性评价。

5、可以进行标准化黏液病理定量

通过AB-PAS、杯状细胞比例以及MUC5AC/MUC5B等指标评价黏液生成和分泌细胞重塑。

根据候选药机制调整具体指标。

6、可以进一步评价黏液功能

根据项目条件开展黏液运输、纤毛功能以及与候选药相关的黏液物理性质评价。

把“黏液减少”继续推进到“黏液更容易被清除”。

7、可以开展气道上皮和纤毛评价

针对上皮修复类产品，观察上皮完整性、纤毛结构和运动功能。

进一步和黏液纤毛清除连接。

8、可以建立慢性支气管炎炎症评价

根据MOA选择BALF细胞、气道组织炎症和对应近端PD。

减少固定检测大量与候选药无直接关系的炎症因子。

9、可以为止咳祛痰产品增加豚鼠咳嗽模型

将黏液和咳嗽分成两个功能体系评价。

避免用黏液Marker间接替代真实镇咳效果。

10、可以为吸入药建立肺组织PK/PD

比较健康和慢性支气管炎动物中的肺组织暴露，判断黏液和气道病变是否影响局部递送。

同时评价系统暴露和局部目标PD。

11、可以设计烟雾与SO₂正交验证

早期SO₂完成快速黏液PoC以后，再进入烟雾验证临床病因背景。

或者第一轮烟雾证明整体疾病药效，再利用SO₂进一步确认黏液直接作用。

12、可以继续进入急性加重模型

对减少急性加重类产品，在稳定慢性气道疾病基础上增加感染或感染样刺激。

进一步评价炎症、黏液、呼吸功能以及疾病恢复速度。

慢性支气管炎模型选烟雾还是SO₂，最终很难用“哪个更接近临床”简单决定。

烟雾确实拥有更强的病因相关性。

但临床相关性只是模型价值的一部分。

如果一个候选药真正准备解决的是黏液太黏、清除太慢或者纤毛运输受损，模型首先需要把这些表型稳定做出来。此时SO₂能够提供非常有价值的早期药效窗口。

进入候选物确认以后，问题会发生变化。

药物已经证明能够改善黏液，这时更需要知道它在长期烟雾、氧化应激、慢性炎症和小气道病变共同存在的环境中还能不能有效。烟雾模型的价值随之明显提高。

所以两种模型完全可以承担不同开发阶段。

SO₂帮助快速回答“这个药到底能不能改善黏液系统”。

烟雾继续回答“这个作用放进真正吸烟相关慢性支气管炎背景以后还能不能成立”。

把这两个问题分开以后，模型选择会简单很多。

对于医药企业来说，真正需要避免的也并非某一种模型。

更需要避免的是让一个模型承担它并不擅长回答的问题。

一个好的慢性支气管炎临床前方案，最终应该从候选药机制出发，把炎症、黏液生成、黏液物理性质、纤毛运输和患者真正关心的咳痰功能逐层接起来。

这样动物模型得到的才不只是“气道里黏液少了一点”。

而是候选药真的开始解决患者为什么有痰，以及这些痰为什么排不出去。