糖尿病胃轻瘫候选药做到动物阶段，STZ大鼠和db/db小鼠通常是最先被考虑的两套模型。

前者成熟、成本相对可控，通过链脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）造成胰岛β细胞损伤，可以较快获得持续高血糖，再经过一段慢性病程后出现胃排空异常、肠神经功能改变、Cajal间质细胞（Interstitial Cells of Cajal，ICC）损伤以及硝基能神经功能下降。因此，目前很多糖尿病胃轻瘫药效研究仍然优先采用STZ大鼠。

db/db小鼠走的是另一条路。

它由于瘦素受体功能缺陷，自发形成肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症，随后逐渐进入明显高血糖和2型糖尿病状态。相比高剂量STZ造成的快速胰岛素缺乏，db/db的代谢背景更接近一部分长期肥胖、胰岛素抵抗型2型糖尿病患者。

所以从临床病因来看，db/db似乎更有吸引力。

但真正做到胃轻瘫候选药开发时，情况没有这么简单。

糖尿病成立，并不代表胃轻瘫一定成立。无论STZ还是db/db，动物出现高血糖以后，胃排空都可能处于加快、接近正常或者延迟等不同状态。尤其在疾病早期，胃排空变化和长期糖尿病神经肌肉损伤并不完全同步。如果只看到血糖升高，就直接把整批动物定义为“糖尿病胃轻瘫模型”，候选药后面的药效判断从起点就可能出现偏差。

另一方面，两套模型还携带完全不同的“额外背景”。

STZ模型存在化学性β细胞损伤、严重胰岛素缺乏、体重下降以及较强代谢应激；db/db模型则存在肥胖、瘦素受体缺陷、胰岛素抵抗和复杂代谢炎症。这些差异都会影响胃排空、肠神经、ICC、巨噬细胞以及候选药PK。

因此，STZ大鼠和db/db小鼠之间的选择，不能只看哪一个更经典，也不能简单按照“STZ偏1型、db/db偏2型”做二选一。

更有价值的做法，是先确定候选药准备解决的是快速促胃动力、nNOS神经功能、ICC保护、胃肌层免疫、代谢相关损伤还是长期疾病修改，再根据临床目标患者和候选药MOA选择第一模型。

糖尿病胃轻瘫的核心并不是“糖尿病动物胃里剩的食物多一点”。

临床胃轻瘫要求在不存在机械性梗阻的情况下出现胃排空延迟，并伴随早饱、餐后饱胀、恶心、呕吐、上腹不适等症状。啮齿类很难完整复制这些主观症状，因此动物模型最有价值的部分主要集中在胃排空异常及其背后的神经肌肉病理。

一套比较完整的糖尿病胃轻瘫模型至少需要先完成两个层级。第一层是稳定糖尿病背景，包括持续高血糖以及与研究方案相匹配的代谢状态；第二层是确认胃动力已经出现异常，尤其是与临床胃轻瘫方向一致的胃排空延迟。

进入机制型候选药以后，还需要继续往下拆。ICC网络是否受损，硝基能神经功能是否异常，胃平滑肌收缩和幽门协调是否改变，胃肌层免疫环境有没有发生重塑，这些结果决定动物为什么排空慢，也决定候选药究竟作用在哪一层。

所以一个真正能够用于候选药确认的DGP模型，最好同时具备糖尿病背景、延迟胃排空和与候选药MOA相关的病理机制。

只满足第一项，最多只能称为糖尿病模型。

两套模型最大的差异来自糖尿病本身的形成方式。

如果候选药只是一个直接促胃动力小分子，STZ大鼠通常能够提供更高效率。

如果产品临床明确定位于肥胖、胰岛素抵抗型2型糖尿病人群，db/db的疾病背景会更有价值。

模型选择真正应该跟产品走。

STZ最大的优势来自成熟和可控。

给药以后，动物能够在相对集中的时间范围内形成明显高血糖。随后经过持续糖尿病状态，可以逐渐出现自主神经、肠神经系统、ICC和平滑肌等层面的变化。

相比需要等待自发代谢异常发展的遗传模型，STZ更容易规划项目周期，也更方便开展多个剂量和多个候选物的平行比较。

大鼠本身体型较大也是一个现实优势。

胃组织取材相对充足，胃窦、胃体和幽门区域更容易分开；进行胃残留、离体胃肌条、组织病理、免疫荧光和不同胃区分子检测时，操作空间也更大。

因此对于企业早期DGP项目，STZ大鼠往往具有很高的成本—信息效率。

尤其是候选物还比较多的时候，先在STZ大鼠中确认能不能改善胃排空，再决定哪些分子值得进入更复杂的第二模型，是一种比较实用的开发方式。

“STZ模型”本身还需要继续拆。

高剂量STZ通常造成比较明显的胰岛β细胞损伤，动物快速进入持续高血糖和胰岛素缺乏状态。这类方案更加接近1型糖尿病或者严重胰岛β细胞功能不足背景。

另一类方案会先使用高脂、高糖等饮食建立胰岛素抵抗，再给予较低剂量STZ部分损伤β细胞，使动物形成兼具胰岛素抵抗和高血糖的状态。这类模型更常被用于模拟2型糖尿病。

两者后续虽然都可能被称为“STZ糖尿病胃轻瘫”，代谢背景却不一样。

候选药如果直接作用胰岛素抵抗、脂毒性、炎症或者能量代谢，低剂量STZ联合饮食可能提供更多机制信息。一个完全不涉及代谢调节、只负责胃动力的候选药，则没有必要为了“更像T2D”强行叠加非常复杂的饮食背景。

模型复杂度需要服务产品问题。

候选药开发和单纯机制研究最大的区别之一，就是需要在较短时间内比较多个候选物。

STZ的价值恰好体现在这一点。

糖尿病起点相对集中以后，可以提前安排第几周进行胃排空预检测，第几周开始治疗，第几周取材，同时还可以比较不同疾病持续时间下的模型严重度。

如果候选药重点是症状促动力，可以在已经稳定出现胃排空延迟、但严重结构损伤还不明显的阶段开始治疗。

如果产品准备做ICC保护、神经修复或者疾病修改，则可以等待更长时间，让慢性糖尿病神经肌肉病理形成以后再介入。

同一个STZ模型因此可以根据候选药定位形成不同窗口，而不用所有项目都机械固定“第8周开始给药”。

STZ的优势和偏倚来自同一个地方：它能够快速造成严重糖尿病。

严重胰岛素缺乏会导致动物明显消瘦、摄食和饮水变化、脱水以及全身代谢异常。这些因素本身就可能影响胃肠动力和实验状态。

如果模型做得过重，动物胃排空下降未必完全来自经典DGP神经肌肉病理，也可能混入一般状态恶化。

STZ还属于化学诱导剂。如果候选药具有很强的抗氧化、细胞保护或者β细胞保护作用，并且从STZ处理前后就开始给药，最终高血糖和胃动力都明显改善，就需要谨慎区分药物到底保护了胰岛、减轻了糖尿病，还是直接治疗了已经形成的胃轻瘫。

因此核心候选物更适合在糖尿病和胃排空异常已经形成以后再开始治疗。

这样可以减少候选药阻止模型建立带来的解释偏差。

db/db小鼠由于瘦素受体异常，较早出现明显肥胖和胰岛素抵抗，随后随着β细胞代偿能力下降逐渐进入持续高血糖。

这套代谢过程与很多2型糖尿病患者长期经历的肥胖、胰岛素抵抗、代偿性高胰岛素血症再到糖代谢失衡更加接近。

对于研究脂毒性、代谢炎症、肥胖相关胃神经肌肉异常或者T2D背景下药物作用，db/db具有明显优势。

它还避免了高剂量STZ造成的直接化学性胰岛损伤。

如果候选药第一轮在STZ中效果特别好，第二轮进入db/db以后仍能改善胃排空，可以明显降低“药物只适合STZ这一类严重胰岛素缺乏背景”的担忧。

尤其准备开发T2D适应症时，这种信息很有价值。

db/db虽然天然具有糖尿病背景，但胃排空表型同样需要单独确认。

肥胖和高胰岛素血症早期可能产生一套胃肠动力状态，进入持续高血糖以后又会进一步变化。不同周龄动物、不同饲养环境和不同严重度下，胃排空并不会始终保持同一个方向。

因此不能因为动物已经肥胖、空腹血糖很高，就直接把它归入DGP。

真正用于候选药研究时，需要在目标周龄先建立胃排空自然病程。

例如比较多个周龄阶段的糖代谢、胃排空、ICC和nNOS变化，再选择胃排空延迟发生率较稳定的阶段进入正式试验。

db/db模型最大的价值来自真实代谢背景。

如果连胃轻瘫表型本身都没有稳定确认，这个优势就无法转化成药效价值。

db/db的优势来自遗传背景，同时也需要承担遗传背景带来的解释限制。

瘦素系统不仅调控摄食和能量代谢，也会影响自主神经、胃肠动力和多种神经内分泌过程。

所以db/db动物出现胃动力异常时，其中一部分可能来自长期糖尿病，另一部分也可能受到瘦素受体缺陷本身的影响。

这一点并不意味着db/db不适合使用。

它意味着候选药阳性以后，需要知道药物是否能够在另一个没有瘦素受体缺陷的糖尿病背景中重复药效。

因此db/db和STZ之间天然具有互补关系。

一个负责提供自发T2D代谢背景，另一个帮助排除特定遗传缺陷对胃动力结果的影响。

这是糖尿病胃轻瘫动物实验最关键的一条质量控制。

高血糖和延迟胃排空之间并不存在一条简单的一一对应关系。

动物进入糖尿病以后，胃肠神经、平滑肌、ICC和免疫微环境需要经过一段时间才会逐渐改变，而且不同动物进展速度并不一致。

所以一批血糖全部达到糖尿病标准的动物，完全可能同时存在胃排空加快、接近正常和明显延迟三种情况。

如果这批动物未经胃排空确认就随机进入模型组、低剂量组、高剂量组，最终组间差异可能很大程度来自基线胃排空分布不同。

因此正式候选物确认最好把“糖尿病成模”和“胃轻瘫成模”作为两个独立门槛。

只有真正出现胃排空延迟的动物，才构成最有价值的DGP药效人群。

糖尿病和胃排空之间的关系本身具有时间动态。

疾病早期，部分动物可以出现胃排空加快。这种变化可能与血糖、激素、迷走神经和胃肠动力适应有关。

随着糖尿病持续，氧化应激、神经功能障碍和ICC损伤逐渐累积，部分动物才进一步发展为延迟胃排空。

所以在疾病非常早期做实验，研究到的可能是“糖尿病相关胃动力异常”，却还没有真正进入胃轻瘫。

这对促动力药尤其重要。

如果模型动物本身胃排空已经正常甚至偏快，再给予促动力候选药，即使药物机制完全成立，也很难得到合理疗效。

因此模型周期的选择应该服从胃排空表型，而不是服从血糖出现时间。

传统胃残留率通常需要终末处死动物，因此很多项目只能在最后一天知道胃排空究竟有没有延迟。

早期筛选可以接受这种设计。

到了核心候选物阶段，如果条件允许，最好增加可以进行纵向评价的方法，在治疗前先确认胃排空状态，再按照严重度进行随机分层。

这样能够解决两个问题。

一方面可以排除根本没有胃排空延迟的糖尿病动物，提高模型纯度；另一方面可以确保模型组和各治疗组的基线严重程度相近。

对于表型发生率并非接近100%的db/db等模型，这一层尤其重要。

如果技术条件暂时无法实现纵向检测，至少应通过独立哨兵动物建立同周龄、同血糖水平下的胃排空发生率和病理时间轴，避免仅凭经验周龄进入正式试验。

STZ项目最容易出现的方案是“造模后8周开始给药”。

这个时间点经常使用，却不代表所有候选药都应该固定8周。

如果项目主要评价直接促动力作用，只要已经稳定形成胃排空延迟，就可以开始治疗，没有必要等待ICC大面积损伤。

如果产品定位为神经修复、ICC保护或者长期疾病修改，模型则需要拥有更成熟的慢性神经肌肉病理，否则候选药即使有效，也很难体现真正的结构修复优势。

db/db更依赖周龄和代谢阶段。

年轻db/db和长期高血糖db/db代表的疾病状态差异很大，所以正式项目最好通过预实验建立“周龄—血糖—体重—胃排空—关键病理”的时间轴。

最终确定模型窗口时，应以候选药需要挑战的病理层级为核心。

临床胃轻瘫最核心的功能问题通常体现在固体食物排空。

固体食物需要经过胃底容受、胃窦研磨、胃窦—幽门协调以及十二指肠反馈，整个过程对胃神经肌肉系统要求更高。

液体胃排空涉及的生理过程不同，部分胃轻瘫情况下甚至可以相对保留。

动物实验中，半固体标准餐胃残留法操作简单、成本可控，非常适合早期药效筛选。

核心候选物进一步确认时，可以根据产品机制增加更加接近真实进食状态的胃排空评价，尤其当药物主打胃窦动力、ICC或者幽门协调时，测试餐性质会明显影响药效解释。

所以方案里仅仅写“胃排空率”还不够。

需要同时明确测的是什么样的食物，以及这个终点能不能代表候选药未来准备解决的临床功能。

胃排空需要胃本身把食物送出幽门。

小肠推进则发生在食物已经离开胃以后。

一个药物可以明显促进小肠动力，却对胃窦和幽门几乎没有作用。如果只看到小肠推进率恢复，就把它解释成糖尿病胃轻瘫改善，疾病功能层级已经发生混淆。

胃电活动又是另一层。

胃慢波主要与ICC起搏网络有关，能够帮助理解胃收缩节律，却不能直接证明最终食物排空已经恢复。

因此三类终点最好分别承担不同任务。

胃排空负责核心功能，胃电和ICC帮助解释起搏及协调机制，小肠推进用于补充整个胃肠动力谱。

进入候选药确认以后，这种终点分层比“所有胃肠动力指标都做一遍”更容易形成清晰产品故事。

长期糖尿病能够造成神经肌肉病理，检测当天的血糖水平又会直接影响胃动力。

急性高血糖本身可以抑制胃排空，并改变胃窦和幽门协调。因此如果模型组检测当天血糖非常高，而候选药组因为降糖作用已经接近正常，两组胃排空差异中自然会混入即时血糖效应。

反过来，如果某个候选药完全不影响血糖，却直接促进胃动力，它面对的仍然是高血糖产生的急性抑制背景。

所以胃排空检测当天最好同步记录血糖，并将其作为重要解释变量。

对于明显降糖的候选药，还需要进一步设计实验，判断胃排空改善有多少来自代谢控制，有多少来自胃神经肌肉的独立药理。

假设一个候选药治疗4周以后，模型动物血糖从25 mmol/L下降到12 mmol/L，同时胃排空明显恢复。

这个结果当然具有临床价值。

但它和“直接促胃动力药”的开发含义不同。

如果产品本身定位为代谢改善型DGP治疗，那么通过长期控制糖尿病环境进而保护胃神经肌肉完全合理。

如果企业希望声称药物还具有独立促动力机制，则需要额外证据。

可以在血糖变化尚未明显出现的急性窗口观察胃动力，也可以通过离体胃肌条、神经功能、ICC相关PD或者其他近端机制验证候选药是否直接作用胃动力系统。

有条件时还可以通过血糖相对匹配的对照设计，减少代谢改善造成的混杂。

最终需要明确药物是“先改善糖尿病，再让胃慢慢恢复”，还是“在糖尿病仍存在时直接改善胃排空”。

两种产品都可能有价值，但临床起效速度和适用患者会明显不同。

ICC是糖尿病胃轻瘫研究中最经典的病理之一。

它们承担胃肠慢波起搏和神经—平滑肌信号耦联，长期糖尿病可以造成ICC网络减少、结构破坏和功能异常。

因此很多DGP研究会检测c-Kit或者ANO1。

这些指标有价值，但ICC研究不能长期停留在“阳性面积增加”。

一个候选药可以提高ICC标志表达，却未必真正恢复完整网络和起搏功能。相反，部分药物可能首先恢复ICC功能，数量变化并不十分明显。

对于主打ICC保护或修复的产品，可以逐步增加网络结构、ANO1相关功能、Ca²⁺活动、胃电慢波以及最终胃排空，形成从细胞到器官功能的闭环。

如果只是普通促动力药，ICC没有必要被强行设成主要终点。

候选药作用在哪里，机制证据就做到哪里。

胃排空并不只依赖平滑肌收缩。

幽门开放、胃底容受以及胃窦—幽门协调都高度依赖抑制性肠神经，其中NO信号非常关键。

长期糖尿病可以造成神经元型一氧化氮合酶（nNOS）表达、活性和正常二聚状态异常，从而降低硝基能神经功能。

这种变化并不要求大量神经元已经死亡。

所以一个候选药即使没有明显增加神经元数量，只要恢复nNOS功能，也有可能显著改善胃动力。

对于NO通路、神经保护和神经修复候选药，nNOS功能证据通常比单纯神经元计数更重要。

进一步结合胃底舒张、幽门功能和胃排空，可以把神经PD真正连接到器官功能。

糖尿病胃轻瘫近年的一个重要变化，是研究重点逐渐从“神经和ICC自己坏了”扩展到胃肌层微环境。

胃肌层巨噬细胞可以通过氧化应激调控、HO-1等保护机制影响ICC和神经肌肉功能。不同巨噬细胞状态之间的平衡，可能决定糖尿病动物究竟保持正常胃排空，还是逐渐进入延迟胃排空。

这带来了一个很有价值的新产品方向。

候选药可以不直接刺激胃平滑肌，也不一定直接作用ICC，而是通过重塑胃肌层免疫环境保护ICC和神经功能。

这种产品在模型选择上更需要慢性病理。

如果只在糖尿病形成早期做一次急性促动力实验，很难看到真正的免疫—神经肌肉疾病修改作用。

对于这类新机制，具有稳定胃排空延迟和胃肌层病理的模型比单纯高血糖模型更加重要。

不同候选药对STZ和db/db的需求并不相同。

所以STZ和db/db更适合被理解成开发流程中的两种工具，而不是互相排斥的答案。

多潘立酮、甲氧氯普胺、莫沙必利等药物经常被用于DGP模型阳性参照，因为它们能够提高胃肠动力。

但三类药的作用机制、临床使用方式和中枢副作用并不完全相同。

如果候选药本身就是快速促动力药，选择经典促胃动力参照很合适，可以直接比较胃排空强度、起效速度和治疗窗。

如果产品主打外周限制、低中枢副作用，阳性参照还应该帮助体现这一差异。

如果候选药属于ICC修复、神经保护或者胃肌层免疫调节，短效促动力药虽然仍然能够验证模型具有可逆胃动力窗口，却不能完整验证候选药的长期疾病修改价值。

此时可以同时比较短期功能参照和长期结构变化。

阳性药的作用应该是验证当前模型和帮助判断产品差异，而不只是固定存在的一组“多潘立酮”。

糖尿病胃轻瘫本身就会改变口服药吸收条件。

很多口服小分子需要先离开胃进入小肠，才能进行主要吸收。胃排空明显延迟以后，药物到达小肠的时间推迟，Tmax和早期暴露都可能随之改变。

更复杂的情况出现在候选药本身具有促胃排空作用时。

治疗早期胃排空很慢，药物吸收速度可能偏低；经过数天治疗后胃排空恢复，同一个剂量可能更快进入小肠，自己的PK随之发生变化。

因此健康动物获得的PK不能完全代替DGP动物PK。

核心候选药至少值得确认疾病动物中的实际暴露，必要时比较治疗前后或不同胃排空状态下的Tmax、Cmax和AUC变化。

如果产品本身属于缓释、肠溶或者对吸收部位高度敏感的制剂，这一问题更加重要。

第二模型最有价值的地方，是主动挑战第一模型留下的风险。

如果第一模型采用高剂量STZ，产品又准备进入2型糖尿病患者，第二模型可以进入db/db或者其他胰岛素抵抗背景。

如果候选药属于抗氧化、β细胞保护或者代谢改善类型，在STZ中药效特别明显，第二模型更应该换掉STZ直接化学损伤这个入口。

如果第一模型使用db/db，后续可以用STZ验证药效是否依赖瘦素受体缺陷和肥胖背景。

第二模型不需要重复证明“另一个糖尿病动物也能胃排空延迟”。

它应该解决候选药最可能在临床阶段遇到的剩余风险。

1、只确认空腹血糖达到糖尿病标准，就直接把整批动物定义为糖尿病胃轻瘫，没有验证胃排空是否真正延迟。

2、所有STZ动物固定在某一周开始治疗，没有先建立本平台胃排空和神经肌肉病理时间轴。

3、db/db动物达到目标周龄后直接入组，没有确认当前动物群体中延迟胃排空的发生率。

4、治疗前完全不考虑胃排空基线差异，导致不同组初始严重度不平衡。

5、高剂量STZ模型做得过重，动物严重消瘦和一般状态下降，胃动力变化中混入明显全身衰弱。

6、候选药从STZ造模当天开始给药，随后糖尿病和胃排空都变轻，却直接解释为治疗已经形成的DGP。

7、具有明显降糖作用的候选药改善胃排空以后，没有区分血糖控制的间接作用和独立促动力作用。

8、胃排空检测当天不同组血糖差异很大，却完全忽略急性高血糖对胃排空的直接影响。

9、把小肠炭末推进恢复直接作为胃轻瘫改善证据，没有真正评价胃排空。

10、只检测液体胃排空，就直接外推候选药能够改善临床固体餐胃轻瘫。

11、使用胃残留率作为唯一功能指标，却将ICC、nNOS或幽门机制写得非常确定，缺少近端功能支持。

12、看到c-Kit表达升高就定义ICC功能恢复，没有评价ICC网络、ANO1、胃电或其他功能证据。

13、只检测nNOS总蛋白，没有考虑硝基能神经功能、酶活性状态和胃动力之间的关系。

14、胃肌层免疫候选药只检测普通胃黏膜炎症因子，没有真正分析肌层巨噬细胞和神经肌肉微环境。

15、抗氧化药在STZ中药效特别强，后续仍然只重复STZ模型，没有排除模型—MOA过度匹配。

16、db/db结果很好以后直接外推所有T2D DGP患者，没有考虑瘦素受体缺陷属于特殊遗传背景。

17、STZ和db/db模型使用完全相同的药物剂量和给药时间，却没有确认两个模型中的PK是否一致。

18、口服药只有健康动物PK，没有评估胃排空延迟对自身吸收速度的影响。

19、阳性药固定使用一个促动力药，却用它同时验证长期ICC修复和疾病修改机制。

20、第一模型阳性后第二轮只换STZ剂量或延长同一模型周期，没有通过另一糖尿病背景增加真正的新信息。

1、先明确临床目标患者和产品定位

如果产品主要面向1型糖尿病或严重胰岛素缺乏背景，STZ可以拥有更高优先级。如果产品面向典型肥胖、胰岛素抵抗型T2D患者，则需要尽早考虑db/db或其他T2D背景。

与此同时，还要明确产品是快速促胃动力、nNOS神经调节、ICC保护、胃肌层免疫还是长期疾病修改。

2、第一轮用高效率模型完成PoC

对于多个候选物，可以优先使用成熟STZ大鼠体系，在合理病程阶段筛选真正能够改善胃排空的分子。

这一步主要解决有没有体内功能。

3、建立糖尿病和胃排空两条独立时间轴

同步记录血糖、体重和胃排空，不把高血糖时间直接当成DGP时间。

进一步根据项目增加ICC、nNOS或其他关键病理。

4、找到真正的延迟胃排空窗口

正式药效前确认当前模型在什么时间点出现稳定DGE，同时一般状态仍然可控，避免模型过轻或过重。

5、核心候选物尽量进入治疗性设计

先让糖尿病和胃排空异常形成，再开始候选药。

这样可以减少β细胞保护和模型预防造成的解释混杂。

6、条件允许时增加治疗前胃排空分层

使用纵向方法或者本平台充分验证的基线指标，减少各组初始胃排空差异。

核心候选物阶段尤其值得做。

7、把胃排空作为核心器官功能终点

根据开发阶段选择半固体胃残留或更高级的纵向胃排空方法，并结合产品临床定位选择合理测试餐。

8、根据MOA增加真正的近端功能

ICC药增加网络和胃电，nNOS药增加硝基能神经和胃舒张/幽门功能，促动力药关注胃窦收缩和排空，肌层免疫药则连接巨噬细胞、ICC和神经功能。

9、同步记录检测时血糖

尤其候选药具有降糖作用时，胃排空结果需要和同期血糖一起解释。

必要时进一步设计血糖匹配或者独立急性胃动力实验。

10、建立疾病动物PK/PD

根据候选药作用位置检测血浆、胃组织以及必要的脑或神经相关组织暴露。

口服产品需要特别关注胃轻瘫本身对吸收速度的影响。

11、根据候选药重新选择阳性药

快速促动力产品和临床促动力参照比较，疾病修改型产品则把短期胃排空和长期结构改善分开评价。

12、第一模型阳性以后换糖尿病背景

STZ阳性以后进入db/db，db/db阳性以后可以进入STZ或另一代谢背景，判断药效能否跨越不同糖尿病病因。

13、抗氧化和代谢候选药主动排除模型过度匹配

对于STZ中特别容易获得药效的MOA，第二模型更需要使用遗传性或非STZ糖尿病背景。

14、T2D候选药增加更接近真实患者的代谢环境

肥胖、胰岛素抵抗和高脂背景可能影响胃动力和PK，进入后期以后应逐渐纳入。

15、必要时增加GLP-1类联合用药场景

现实T2D患者中GLP-1受体激动剂使用越来越广，而这类药物本身可以影响胃排空。对于未来可能与其合用的DGP候选药，后期开发可以考虑这一共药环境。

16、长期产品增加持续疗效和耐受观察

部分促动力机制急性效果很好，连续给药以后可能出现药效减弱。准备长期治疗的产品需要验证作用能否维持。

17、最终形成“糖尿病背景—胃排空—机制—暴露”证据链

比较成熟的DGP候选药最终应该能够证明：动物已经存在稳定糖尿病和延迟胃排空以后再开始治疗，候选药仍然能够恢复与临床相关的胃排空功能；药效能够与胃组织或目标作用部位暴露以及相应target engagement对应；如果候选药同时降低血糖，直接胃动力作用和代谢改善贡献能够得到合理拆分；换到另一种糖尿病背景以后，核心药效仍然保留。

到了这一层，模型阳性才开始真正具有候选药开发价值。

1、可以根据候选药定位选择STZ大鼠或db/db小鼠

结合产品面向1型还是2型糖尿病患者，以及候选药属于快速促动力、神经保护、ICC修复、胃肌层免疫还是代谢改善方向，确定第一模型和第二模型顺序。

2、可以建立STZ糖尿病胃轻瘫模型时间轴

通过不同糖尿病持续时间评价血糖、体重和胃排空变化，确定当前动物和STZ方案下真正形成延迟胃排空的窗口，避免机械固定第8周或第12周。

3、可以开展db/db不同周龄胃排空表型筛选

根据周龄建立肥胖、血糖、胃排空和相关病理时间轴，找到最适合正式候选药研究的T2D胃轻瘫阶段。

4、可以将糖尿病成模和胃轻瘫成模分别确认

血糖达到糖尿病标准以后继续评价胃排空，减少将胃排空正常或偏快动物直接纳入DGP药效造成的模型噪声。

5、可以根据项目设计治疗性给药窗口

对于核心候选物，等待稳定胃排空延迟形成后开始治疗，降低候选药阻止糖尿病或模型建立造成的药效混杂。

6、可以开展胃排空相关评价

根据项目阶段采用标准餐胃残留或其他合适胃排空方法，围绕候选药临床定位选择更合适的固体、半固体或相关测试体系。

7、可以同步开展胃肠动力分层评价

将胃排空、小肠推进及必要的区域胃动力分别解释，避免以小肠动力替代胃轻瘫核心功能。

8、可以开展ICC相关研究

根据候选药机制评价c-Kit、ANO1、ICC网络及必要的功能指标，将ICC变化与胃电和胃排空连接起来。

9、可以开展nNOS和肠神经功能评价

针对硝基能神经和神经保护候选药，分析nNOS及相关神经功能，并根据项目进一步连接胃底、胃窦或幽门功能。

10、可以开展胃肌层免疫相关研究

针对巨噬细胞、HO-1或神经免疫候选药，重点评价胃肌层而非只检测胃黏膜一般炎症，将免疫改变与ICC和胃排空对应。

11、可以同步监测血糖对胃排空的影响

在胃排空检测当天记录血糖，根据候选药是否降糖重新解释胃动力药效，并在需要时设计进一步的代谢和胃动力拆分实验。

12、可以根据MOA建立直接胃动力验证

对于同时具有降糖作用的候选药，可根据项目增加离体胃平滑肌、胃电或相关功能评价，证明候选药是否存在独立胃动力作用。

13、可以开展血浆和胃组织PK/PD

根据候选药作用部位评价真实组织暴露，并将胃排空改善和target engagement连接起来。

14、可以关注胃轻瘫状态对口服候选药PK的影响

针对主要在小肠吸收的口服药，根据项目比较疾病动物与正常动物的吸收速度，评估胃排空改善以后候选药自身Tmax和暴露是否发生变化。

15、可以根据第一模型结果设计第二模型

STZ阳性以后进入db/db等T2D背景，db/db阳性以后通过另一糖尿病模型排除瘦素受体缺陷特异性。针对抗氧化、代谢和神经保护产品，可以进一步选择更能挑战第一模型偏倚的疾病背景。

STZ大鼠和db/db小鼠之间没有一个适用于所有糖尿病胃轻瘫候选药的固定答案。

STZ最大的价值在于成熟、快速和可控。对于多个候选物的早期体内筛选，它能够以较低成本建立糖尿病背景，并进一步获得胃排空异常和神经肌肉病理，因此仍然非常适合作为很多DGP项目的第一模型。

db/db则提供了STZ缺少的另一层信息。

肥胖、胰岛素抵抗和逐渐进展的2型糖尿病，使候选药进入更接近一部分真实T2D患者的代谢环境，也能够帮助排除STZ化学性胰岛损伤和严重胰岛素缺乏造成的模型偏倚。

但无论选哪一个，真正决定模型质量的都不是血糖有多高。

关键还是胃排空有没有真正延迟。

如果一批动物只有糖尿病，却没有稳定的延迟胃排空，后面检测再多ICC、nNOS和炎症指标，也很难把它定义成一套可靠的DGP药效模型。

所以更适合企业的路线，是先让STZ或db/db完成各自擅长的任务，再用功能终点决定动物有没有真正进入胃轻瘫。

候选物还很多时，可以利用STZ大鼠提高筛选效率；核心候选物逐渐确定以后，再用db/db或者另一种T2D背景增加临床相关性。与此同时，把治疗起点移动到胃排空延迟已经形成以后，再将胃排空、ICC、nNOS、肌层免疫以及真实组织PK/PD逐渐接起来。

最终真正值得进入后期开发的候选药，需要经得住这种模型切换。

它既能在严重糖尿病神经肌肉损伤背景下恢复胃排空，换到肥胖和胰岛素抵抗型T2D背景以后仍然有效；即使血糖改善幅度不同，核心胃动力作用仍能够通过target engagement和功能实验被识别出来。

做到这一层以后，STZ和db/db就不再是“哪个模型更像临床”的简单比较。

它们共同帮助企业回答一个更重要的问题：

这个候选药究竟只在某一种糖尿病模型里能够让胃排空变快，还是有机会真正治疗不同代谢背景下的糖尿病胃轻瘫。