抗高血压性心衰候选药做到动物阶段，横向主动脉缩窄（Transverse Aortic Constriction，TAC）和血管紧张素Ⅱ（Angiotensin II，Ang II）持续输注经常都会被归入“压力负荷心衰模型”。

从最终结果看，两套模型确实可以出现很多相似表型。左室后负荷增加以后，心肌细胞肥大，心肌纤维化逐渐加重，舒张功能受损，病程继续发展还可能出现左室扩张、LVEF下降和肺淤血。如果候选药能够降低心重指数、改善心肌肥厚和Masson染色，两套模型甚至很容易得到方向一致的药效。

但真正做到候选药开发时，TAC和Ang II之间有一个非常重要的差别。

TAC通过人为缩窄主动脉，直接给左室制造持续机械后负荷。只要缩窄仍然存在，心脏就必须长期对抗这个固定的机械阻力。它非常适合研究心肌细胞怎样感知压力、怎样从代偿性肥厚走向失代偿，以及候选药能不能在“压力始终存在”的情况下直接保护心脏。

Ang II则从另一条路径建立疾病。持续Ang II不仅升高血压，还会同时激活AT1受体相关的血管收缩、氧化应激、炎症、纤维化、肾脏钠水潴留以及心肌直接效应。它更接近“高血压—RAAS激活—心脏重构”这一整套系统性疾病过程，也更容易把降压本身纳入候选药作用。

所以两套模型真正适合回答的问题并不相同。

如果候选药是一款抗高血压药，希望通过降低外周阻力、改善内皮或者抑制RAAS减轻心脏负荷，Ang II通常能够更直接体现产品价值；如果候选药主打心肌细胞、肌节、机械感受、线粒体或者抗重构，希望证明即使压力负荷无法被消除，心脏本身仍然能够得到保护，TAC提供的信息通常更加干净。

真正成熟的开发方案，也很少需要在两套模型之间永久二选一。

更有价值的做法，是先让最符合候选药MOA的模型完成第一轮PoC，再用另一套模型主动拆掉最有利于候选药的那部分机制优势。

TAC和Ang II都能增加左室工作负荷，但两者给心脏施加压力的方式完全不同。

TAC在主动脉弓区域制造固定狭窄，左室射血时必须克服更高的近端压力。心肌首先发生代偿性肥厚，肌节增加，室壁变厚，从而暂时维持心输出量。随着持续压力负荷超过心肌代偿能力，能量代谢、线粒体、Ca²⁺处理、微血管和ECM逐渐异常，心脏才会进一步进入失代偿。

Ang II则通过持续激活RAAS相关信号升高血压。左室面对的是系统外周阻力增加，同时还要受到Ang II对心肌、血管、肾脏和免疫系统的直接影响。心肌重构因此同时包含“压力本身”和“神经体液信号”两层驱动。

所以两套模型虽然最后都可以出现左室肥厚和纤维化，但病理入口已经不同。

TAC更接近固定机械后负荷。

Ang II更接近系统性高血压和RAAS驱动的心血管重构。

左室长期面对高后负荷以后，会通过增加心肌细胞横截面积和室壁厚度降低壁应力，这也是压力负荷模型最早出现的共同变化。

这一阶段心脏仍可能维持正常甚至偏高的LVEF，因此动物已经有非常明显的心肌肥厚，却还没有真正进入收缩性心衰。

随着病程持续，心肌需要长期维持高能量消耗，毛细血管供给、线粒体代谢和Ca²⁺循环逐渐跟不上负荷，心肌间质纤维化增加，舒张顺应性下降。病情继续恶化以后，部分模型才会出现心室扩张、LVEF下降、肺淤血和运动能力下降。

所以无论TAC还是Ang II，真正做心衰候选药时都不能把“心肌肥厚形成”直接等同于“心衰成模”。

这也是很多压力负荷实验最容易出现的概念混淆。

TAC最大的优势，是可以把“机械负荷”这一变量做得非常集中。

主动脉缩窄以后，即使候选药具有血管扩张作用，狭窄本身仍然存在。心脏不能简单通过把系统血压降下来就完全解除局部机械后负荷。

因此，如果候选药在TAC中仍然能够降低心肌肥厚、改善舒张功能、减少纤维化并延缓失代偿，就更容易支持其具有直接心肌保护或者抗重构作用。

这对于研究机械感受、肌节、Ca²⁺、线粒体、心肌代谢、蛋白稳态和成纤维细胞等机制特别有价值。

TAC还有一个开发优势，就是可以通过缩窄程度和病程控制模型从代偿性肥厚向HFrEF推进。早期模型适合心肌肥厚和舒张功能研究，更长期、更重的负荷则可以进入收缩性功能下降和肺淤血。

所以TAC并不只是一套“高血压模型”。

它更像一套可调节的心肌压力负荷平台。

TAC最大的问题，也来自这段固定机械狭窄。

临床绝大多数高血压性心衰患者并没有一段主动脉突然被外科结扎。他们面对的是长期系统性血压升高、血管僵硬、内皮异常、肾脏钠水潴留、RAAS和交感神经激活。

TAC把这些系统性因素大幅简化了。

因此，一款真正通过降低外周血管阻力、改善动脉顺应性或者减少循环容量发挥作用的药物，在TAC里可能表现得没有临床场景中那么强。

因为候选药即使让全身血压降低，主动脉缩窄造成的局部压力梯度仍然存在。

从这个角度看，TAC非常适合验证“心脏在压力无法解除时能不能被保护”，却不适合独自承担所有抗高血压性心衰候选药的转化评价。

Ang II模型真正增加的是系统性高血压背景。

持续Ang II可以通过血管AT1受体造成血管收缩，提高外周阻力和血压。同时，Ang II还能够促进血管氧化应激、内皮功能异常、炎症和血管重构。

进入肾脏以后，RAAS相关作用还会影响钠水平衡和肾功能，使候选药面对更加完整的心肾血管环境。

心脏本身也会受到Ang II直接影响。心肌细胞肥大、成纤维细胞活化、ECM生成和炎症都可以通过AT1相关信号被进一步放大。

因此Ang II模型得到的心脏表型，是系统血压升高、RAAS激活和心肌局部信号共同作用的结果。

对于真正准备开发“抗高血压+心衰”双重获益的候选药，这种复杂性反而具有很高价值。

临床长期高血压并不只是心脏后负荷升高。

患者同时存在全身血管阻力增加、动脉僵硬、内皮功能下降、肾脏容量调节异常和神经体液激活。随着病程延长，左室逐渐肥厚、舒张顺应性下降，部分患者进入HFpEF，另一部分最终可以出现收缩功能恶化。

Ang II能够同时覆盖其中多个环节。

所以对于RAAS、血管、内皮、抗炎、心肾轴和系统性降压候选药，Ang II通常比单纯TAC更加符合产品临床故事。

但要注意，Ang II本身仍然是一种高度集中的人工驱动。

真实原发性高血压患者并不一定长期处在外源Ang II持续高水平状态。

因此Ang II更像是“RAAS驱动型高血压性心脏重构”，而不是所有高血压心衰的通用替代。

如果候选药本身就是ACE、AT1R、RAAS或者Ang II下游直接抑制剂，Ang II模型天然会给产品一个非常有利的机制环境。

例如一款AT1R拮抗剂在持续Ang II输注模型中明显降低血压、心肌肥厚和纤维化，这个结果当然有效，同时也很符合预期。

真正需要进一步确认的是，候选药离开“外源Ang II持续刺激”以后，能不能继续保护压力负荷心脏。

这时TAC就是非常好的正交模型。

如果药物在TAC中仍然能够改善重构，说明其作用已经不只停留在抵消模型诱导剂。

所以候选药的MOA越靠近Ang II这条轴，第二模型越重要。

很多抗高血压药的临床价值来自减少左室真正承担的系统后负荷。

在Ang II或其他系统性高血压模型中，候选药降低血压以后，心肌壁应力自然下降，后续肥厚和纤维化也会减少。

TAC中的狭窄却持续存在。

候选药即使降低远端外周阻力，也很难完全消除左室近端需要克服的机械压力。

因此一款临床上很好的降压药，在TAC里心肌肥厚改善幅度可能并不特别大。

这不能简单解释成候选药没有心衰价值。

它可能只是说明产品的核心机制依赖解除系统后负荷，而TAC有意保留了这部分压力。

所以TAC对于纯降压候选药更适合作为“额外心肌保护是否存在”的挑战模型。

反过来，某些候选药可能同时降低血压和改善心肌重构。

这时Ang II模型终点会非常漂亮，但很难判断心脏改善究竟来自多少直接心肌作用。

如果候选药让收缩压从180 mmHg降到130 mmHg，左室肥厚自然会明显减轻。即使药物完全没有直接作用心肌细胞，这种心脏获益仍然会出现。

所以对于准备声称“独立抗心肌重构”的产品，单纯Ang II模型通常不够。

可以增加血压匹配对照，也可以进入TAC。

如果候选药在固定机械负荷下仍然能够保护心肌，就能进一步支持直接心脏作用。

答案取决于产品定位。

对于真正的抗高血压候选药，血压当然属于核心药理终点。药物降低压力负荷以后心脏改善，本身就是合理治疗链条。

如果产品主打抗心衰、抗重构或者心肌保护，血压则更多承担一个重要混杂变量。

正式项目最好把血压和心脏放在同一条时间线上。

例如候选药给药1周以后血压已经明显下降，但心肌结构还没有改变；4周以后LVH和纤维化开始改善。这样的时间顺序更支持“降压在前、心脏获益在后”。

如果血压几乎没有变化，而心肌PD和功能已经改善，则更支持直接心脏作用。

这类时间关系比最后一个终点血压值更加有信息。

血压下降带来的心肌获益不需要被当成“混杂后全部扣掉”。

对于抗高血压性心衰来说，解除后负荷本来就是治疗价值。

真正需要拆分的是产品声称。

如果候选药定位是“通过降压延缓心衰”，Ang II中血压下降、LVH减轻和肺淤血改善可以形成很完整的药效链。

如果候选药进一步声称对心肌细胞有独立保护，则需要更多证据。

可以比较血压下降程度相似、机制不同的参照药物，或者通过TAC验证固定机械负荷下是否仍然存在心肌保护。

最终可以把总心脏获益拆成“压力卸载贡献”和“直接心肌贡献”，而不需要人为否定其中任何一部分。

最直接的思路之一，是增加血压匹配对照。

例如候选药和另一种机制更单纯的降压参照都将平均动脉压降低到接近水平，再比较LVH、舒张功能、纤维化和心肌PD。

如果候选药在相似血压下降下提供更强心脏保护，就开始支持额外直接作用。

第二种方法是使用TAC。

TAC保留固定机械负荷，如果候选药仍然改善心肌细胞肥大、线粒体功能和纤维化，则可以进一步排除单纯降压解释。

第三种方法是离体或细胞层验证。

候选药在没有全身血压这一变量的情况下，仍能直接改善机械牵张或肥大刺激下的心肌细胞和成纤维细胞表型，证据链会更加完整。

TAC手术看起来只是“用某个规格针作为垫针结扎主动脉”，但真正决定心脏负荷的不是针号本身，而是术后实际形成的压力梯度。

同样使用27G垫针，不同动物主动脉直径不同，术者结扎松紧程度也可能不同，最终形成的缩窄程度可以有明显差异。

如果模型组平均压力梯度明显高于候选药组，后面EF、心重和Masson全部可能顺着这个差异变化。

所以核心候选物阶段最好通过Doppler评价主动脉流速和压力梯度，将其纳入模型QC。

TAC真正需要标准化的是动物最终承担了多少后负荷，而不只是手术记录里写了哪一根针。

Ang II模型同样存在严重度窗口。

剂量偏低时可以形成高血压和轻中度心肌肥厚，却未必出现肺淤血或明显心衰；剂量进一步提高，心血管、肾脏和全身损伤都会增强。

治疗周期也会改变疾病阶段。

短期更适合研究血压、血管和早期心肌肥厚，长期才逐渐进入纤维化、舒张功能异常以及更加明显的器官重构。

因此候选药项目不能只看到“文献常用某剂量持续4周”就直接复制。

应该先确定产品准备治疗的是高血压性心肌肥厚、HFpEF样舒张障碍还是进一步失代偿心衰，再根据本平台动物建立剂量和时间轴。

TAC病程具有明显阶段性。

早期主要是代偿性心肌肥厚，心肌细胞横截面积增加，左室壁增厚，但LVEF可能仍然处于正常范围。

进一步持续压力负荷以后，间质纤维化、毛细血管供给不足和心肌代谢异常逐渐加重，舒张功能开始明显下降。

病程继续发展，部分动物会出现左室扩张、LVEF下降、肺重量增加和运动耐量降低，此时才真正进入失代偿性HFrEF。

因此候选药做2周、4周还是8周不能只取决于项目预算。

抗肥厚药可以较早介入，抗失代偿和慢性心衰药则需要让模型真正走到心衰阶段。

Ang II最容易做到的是高血压和LVH。

但高血压性心肌肥厚并不自动等于心衰。

真正进入HF以后，还应该进一步看到舒张功能异常、充盈压增加、左房改变、肺淤血或者运动不耐受。若模型继续恶化，也可能进一步出现LVEF下降。

因此Ang II项目需要建立一条“血压—LVH—舒张异常—心衰”的自然病程。

如果候选药在动物只有高血压和心肌肥厚时开始治疗，最终结果更接近预防hypertensive heart disease进展。

如果等待真正HF表型形成以后再治疗，临床解释则更接近治疗既有心衰。

LVEF是HFrEF非常重要的指标，但高血压性心衰并不一定一开始就下降。

很多患者在长期高血压和同心性肥厚阶段，LVEF仍然保留，却已经存在明显舒张功能障碍和运动不耐受。

如果动物必须等到EF明显下降才被定义为“心衰”，很容易把HFpEF和早期失代偿阶段全部漏掉。

反过来，LVEF下降也可能受到负荷状态影响。

所以压力负荷模型需要根据目标HF表型重新定义成模。

HFrEF强调收缩功能和左室扩张。

HFpEF则更需要舒张功能、充盈压、肺淤血和exercise intolerance。

压力负荷模型最容易获得的是心肌肥厚。

真正把模型从“心脏结构改变”推进到“心衰”，需要再加一层功能后果。

超声可以观察E/A、e′、E/e′、左房和心室结构，为纵向病程提供信息。核心候选物阶段还可以进一步通过侵入性血流动力学确认LVEDP等充盈压。

肺重量、肺湿干比等能够反映左心功能异常是否已经向肺循环传递。

运动耐量则进一步说明心脏异常是否已经影响整个动物的功能状态。

三类终点组合后，模型证据会明显强于单纯HW/BW和Masson。

压力负荷心脏并不是所有区域完全同步变化。

左室心肌细胞承担主要机械负荷，间质纤维化和血管周围纤维化也可能呈现不同分布。Ang II模型中的血管周围纤维化尤其可能比较突出，因为血管和局部RAAS本身就是重要病理对象。

如果把整块心脏混在一起做WB，心肌细胞、成纤维细胞和血管的信号很容易相互平均。

对于心肌细胞靶向候选药，更适合关注心肌肥厚和心肌内在PD；对于血管和内皮候选药，应增加冠脉/小血管和血管周围重构；对于纤维化产品，则需要区分interstitial和perivascular fibrosis。

取材逻辑应该跟MOA一致。

TAC和Ang II都可以产生心肌纤维化，但来源和分布存在差异。

TAC中长期机械应力、心肌细胞旁分泌和局部成纤维细胞活化共同推动ECM增加。

Ang II除了压力负荷外，还可以直接促进成纤维细胞活化和胶原生成，因此对RAAS相关抗纤维化药更加敏感。

正式项目不建议只做Masson面积。

可以进一步结合Sirius Red、胶原定量、α-SMA、COL1A1以及与候选靶点相关的HSC式？这里应是cardiac fibroblast PD。

更重要的是继续连接心肌顺应性和舒张功能。

如果胶原下降很多，LVEDP和舒张功能却完全没有改善，抗纤维化的器官层意义需要重新判断。

Ang II模型很适合使用ACEI、ARB等RAAS药物验证经典临床药理，但如果候选药本身也作用这一条轴，两者在模型中的比较更多是在同一个诱导机制里竞争。

如果候选药强调降压之外的直接心肌保护，可以加入一个降压程度相近但机制不同的参照，帮助拆分压力卸载贡献。

TAC则更适合选择能够影响心肌重构和心衰进展的临床参照。

阳性药的任务不只是证明“模型能被药物救”。

它还应该帮助企业判断候选药究竟在哪一层形成产品差异。

抗高血压性心衰药往往同时具有系统和心脏作用。

所以单纯血浆PK很难说明全部问题。

如果候选药主要作用血管，血浆暴露和血压时间曲线需要高度对应。若产品主打心肌靶点，则还需要确认心脏组织暴露和target engagement。

Ang II模型中，血压下降本身就是一条PD。

TAC中则可以在压力梯度保持接近的情况下观察心脏PD和功能变化，这对直接心肌药尤其有价值。

最终可以形成“暴露—血压—心脏PD—功能”的多层关系。

这比单纯知道10 mg/kg能够降低HW/BW更加接近真正开发决策。

这张表真正表达的是，模型应当围绕候选药准备干预的疾病入口选择。

TAC和Ang II彼此正好可以成为对方很有价值的第二模型。

如果一款AT1相关药在Ang II模型中非常漂亮，第二轮继续把Ang II剂量提高一些，增加的信息有限。

真正值得做的是让它面对一个完全不能通过“抵消外源Ang II”解决的固定机械压力模型。

1、将TAC和Ang II统一称为“高血压性心衰模型”，没有区分固定机械后负荷和系统性RAAS高血压两种疾病入口。

2、TAC动物出现HW/BW升高和心肌细胞肥大以后就直接定义为心衰，没有确认舒张功能、肺淤血或收缩失代偿。

3、Ang II动物血压很高、LVH明显以后就直接写“心衰成模”，实际上可能仍停留在高血压性心肌肥厚阶段。

4、候选药显著降低Ang II动物血压以后，所有心肌改善都直接解释成心肌细胞内机制，没有拆分后负荷下降的贡献。

5、候选药在TAC中对心肌肥厚改善有限，就直接判断抗高血压性心衰价值不足，没有考虑固定狭窄仍持续存在。

6、TAC只记录垫针规格，没有测量术后实际主动脉流速和压力梯度。

7、不同组TAC压力梯度明显不平衡，后续EF和纤维化差异仍全部归因于候选药。

8、Ang II项目只使用一个固定剂量和周期，没有建立当前动物的血压、LVH和心衰时间轴。

9、抗RAAS候选药只做Ang II模型，模型与MOA高度重叠，却没有正交压力负荷模型。

10、TAC从手术当天开始给药，最终心肌肥厚下降以后直接解释为治疗既有心衰，预防重构和治疗失代偿没有区分。

11、Ang II从输注第一天同步给药，最后结构改善以后直接写成逆转高血压性心衰。

12、只看LVEF，没有LVESV、LVEDV和室壁厚度，抗重构信息不完整。

13、HFpEF方向只看LVEF保留和心肌肥厚，没有证明充盈压、肺淤血和运动不耐受。

14、Masson下降以后直接定义舒张功能改善，没有真实血流动力学支持。

15、血压只在终点测一次，看不到候选药降压发生在心脏重构之前还是之后。

16、Ang II模型血压只使用高度应激敏感的单次尾套测量，没有充分适应和重复确认。

17、降压药不同组血压下降幅度差异很大，却直接比较心肌纤维化，无法判断是否存在额外心脏作用。

18、候选药影响肾功能和容量状态，却没有评估这些改变对心脏前负荷和肺淤血的影响。

19、整个左室混合做分子实验，血管、心肌和成纤维细胞信号被平均。

20、Ang II抗纤维化药只看COL1A1下降，没有区分血管周围和间质纤维化。

21、TAC项目在不同性别、品系和体重动物之间直接套用同一缩窄参数，没有重新验证实际压力负荷。

22、核心候选物只有正常动物PK，没有确认心衰状态下组织灌注和心肾功能改变是否影响药物暴露。

23、Ang II第一模型阳性以后第二轮继续使用Ang II，只改变给药时间，没有改变疾病入口。

24、TAC阳性以后仍然只做另一种TAC严重度，没有验证候选药在真实系统性高血压背景中的作用。

1、先明确产品真正准备解决的是高血压还是心衰

如果候选药首先是一款降压药，心衰获益来自长期减轻后负荷，Ang II通常可以作为很合理的第一模型。

如果产品核心是直接保护心肌、抑制重构或者改善机械负荷适应，TAC则更适合优先建立PoC。

产品定位越清楚，第一模型越容易选。

2、早期用最匹配MOA的模型完成体内PoC

Ang II适合快速验证血压、血管和心脏联动。

TAC适合快速验证固定压力负荷下的心肌保护。

这一阶段不需要强行让所有候选物同时进入两套长期模型。

3、建立本平台自然病程

TAC需要明确压力梯度与2周、4周、8周的LVH、舒张功能、EF和肺淤血关系。

Ang II则需要建立剂量、血压、心肌肥厚、舒张功能和心衰之间的时间轴。

只有先知道模型什么时候进入HF，治疗起点才有意义。

4、将预防性和治疗性给药拆开

早期机制PoC可以从造模阶段开始给药。

核心候选物进一步等待稳定LVH、舒张障碍或者真正心衰形成以后再治疗。

这样才能区分阻止重构形成和治疗既有疾病。

5、TAC项目把压力梯度作为核心QC

术后通过Doppler等方式确认实际负荷，根据预设标准排除缩窄不足或过重动物。

长期药效随机分组时，尽可能确保各组基础压力负荷接近。

6、Ang II项目建立连续血压轨迹

根据项目条件使用重复尾套或遥测，明确候选药什么时候开始降压，以及心脏改善是否随后出现。

降压时间顺序本身就是机制信息。

7、根据产品决定是否需要血压匹配对照

如果候选药准备声称直接抗心肌重构，可以加入另一种能够产生相似降压程度的参照，将心脏结果和血压下降程度拆开。

8、将心肌肥厚和真正心衰分层评价

LV mass、心重和心肌细胞面积负责肥厚。

舒张功能、充盈压、肺淤血、运动耐量和LVEF则负责心衰层。

不要用前一层直接替代后一层。

9、根据HFrEF或HFpEF重新安排终点

如果模型最终进入HFrEF，提高LVEF、LVESV、LVEDV和肺淤血权重。

如果产品定位HFpEF，则提高E/e′、e′、LVEDP、左房、运动能力以及肺淤血权重。

10、抗纤维化项目把ECM接到功能

除了Masson、Sirius Red、COL1A1和α-SMA，还需要观察舒张顺应性、LVEDP或其他相关功能。

证明胶原减少以后心脏真正工作得更好。

11、根据MOA建立组织PK/PD

血管候选药关注系统暴露和血管PD，心肌候选药增加心脏组织浓度和target engagement，心肾轴药则同步评价肾脏。

这样能够建立真正的剂量—暴露—机制—功能链。

12、第一模型阳性以后主动拆掉模型优势

Ang II中阳性的RAAS或降压药进入TAC，看看心脏保护是否还能存在。

TAC中阳性的心肌药进入Ang II，看看在系统高血压、血管和肾脏背景下是否仍然有效。

13、如果产品最终定位HFpEF，再升级到multi-hit模型

单纯TAC和Ang II都只能覆盖HFpEF的一部分。

核心候选物如果准备进入心代谢HFpEF，后续还需要HFD+L-NAME、ZSF1 obese或其他能够同时复制肥胖、代谢异常和高血压的模型。

14、如果最终定位HFrEF，再进入另一病因模型

TAC阳性以后，可以进一步使用MI后HFrEF验证候选药面对真实心肌丢失和瘢痕时是否仍然有效。

这样才能从压力负荷型HFrEF走向更加广泛的心衰开发。

15、最终形成真正的Go/No-Go证据链

比较成熟的抗高血压性心衰候选药，应该能够说明它在与自身MOA匹配的压力负荷模型中具有稳定药效，作用与真实血压变化或心脏target engagement相对应；进入第二种病理入口以后，核心心脏获益仍然存在。对于以降压为主要机制的产品，可以证明解除后负荷后心衰随之改善；对于声称直接心肌保护的产品，则需要进一步证明在固定机械压力无法被完全解除时，候选药仍然能够延缓肥厚、纤维化和心功能恶化。

到了这一层，动物模型提供的才真正是开发决策信息。

1、可以根据候选药MOA选择TAC或Ang II模型

针对降压、RAAS、血管、内皮、心肌机械感受、肌节、线粒体、代谢、纤维化和心肾轴不同产品，确定第一模型和第二模型顺序，避免所有高血压性心衰候选药固定使用同一套压力负荷模型。

2、可以建立标准化TAC压力负荷模型

通过统一手术、垫针、动物体重和品系条件建立稳定后负荷，并根据项目进一步评价主动脉血流速度和跨缩窄压力梯度，提高模型组间可比性。

3、可以建立TAC自然病程时间轴

根据2周、4周、8周或更长期观察心肌肥厚、舒张功能、LVEF、肺淤血和纤维化，确定候选药适合介入代偿性肥厚还是失代偿性心衰阶段。

4、可以建立Ang II持续输注高血压心脏重构模型

根据候选药定位优化Ang II剂量和周期，连续观察血压、LVH、心肌纤维化和心功能变化，判断模型是否真正进入目标高血压性心衰阶段。

5、可以开展血压动态评价

通过规范尾套或者根据项目采用遥测等方式获得候选药降压时间曲线，将血压变化和后续心脏重构对应。

6、可以设计血压匹配对照

对于准备强调直接心肌作用的候选药，通过不同机制降压参照获得接近的血压下降，进一步比较心脏结构和功能差异，帮助拆分后负荷下降与直接心脏保护。

7、可以设计预防性和治疗性给药窗口

早期PoC可以从压力负荷建立阶段同步治疗，核心候选物进一步等待LVH、舒张障碍或者心衰形成后再开始给药，区分预防重构和治疗既有HF。

8、可以开展长期心脏超声评价

连续评价LVEF、LVFS、LVESV、LVEDV、室壁厚度、LV mass以及必要的舒张功能参数，建立完整重构轨迹。

9、可以开展侵入性心脏血流动力学

针对HFpEF、舒张功能和核心候选物项目，根据需要进一步评价LVEDP及相关压力参数，补充超声无法完全反映的心室充盈压。

10、可以开展肺淤血和器官层心衰评价

通过肺重量、肺水分及相关病理判断心脏异常是否已经向肺循环传递，使模型从单纯LVH进一步进入真正HF。

11、可以开展运动能力评价

针对HFpEF和慢性HF候选药，根据项目增加运动耐量，将超声和血流动力学改善进一步连接到整体功能。

12、可以开展标准化心肌肥厚和纤维化评价

结合心肌细胞横截面积、Masson、Sirius Red及相关ECM指标，并根据项目区分间质和血管周围纤维化。

13、可以根据MOA开展心肌、血管和成纤维细胞PD

心肌候选药重点关注心肌细胞内target engagement，内皮和血管药增加血管功能与重构，抗纤维化产品则重点评价成纤维细胞和ECM。

14、可以开展血浆和心脏组织PK/PD

建立系统暴露、血压、心脏组织浓度、target engagement和器官功能之间的关系，提高候选药剂量选择的开发价值。

15、可以根据第一模型结果设计第二模型

Ang II阳性以后使用TAC排除RAAS和降压机制过度匹配，TAC阳性以后使用Ang II增加系统高血压背景。针对HFpEF或HFrEF进一步根据临床定位升级到multi-hit HFpEF或MI后心衰模型。

TAC和Ang II虽然都能让心脏承受更大的压力，却不应该被当成两套可以随意互换的“高血压心衰模型”。

TAC最擅长把机械负荷本身做得清楚。主动脉狭窄持续存在以后，候选药必须在压力无法被完全解除的环境里保护心脏，因此特别适合判断药物有没有直接抗肥厚、抗纤维化和抗失代偿能力。

Ang II则更接近一套系统性高血压疾病环境。血压、血管、肾脏、炎症和心肌同时受到影响，所以真正的降压药、RAAS药和心肾血管候选药更容易在这里体现完整产品价值。

这也决定了两套模型最有价值的使用方式。

一个在Ang II里效果很好的降压药，下一步值得进入TAC，看看去掉“降低系统血压”这个最有利条件以后，心脏是否仍然得到额外保护；一个在TAC里能够直接保护心肌的候选药，则应该进一步进入Ang II，看看它面对真实的系统高血压、血管和肾脏异常以后还能不能保持作用。

如果产品后续准备进入HFpEF或者HFrEF，模型还需要继续升级。

HFpEF不能长期停留在心肌肥厚和LVEF保留，需要进一步做到舒张功能、充盈压、肺淤血和运动不耐受；HFrEF则需要真正进入左室扩张、EF下降和失代偿，并通过MI等第二病因确认药效。

所以压力负荷模型真正应该帮助企业回答的，也并不是“TAC和Ang II哪个更像高血压性心衰”。

更关键的问题是：

候选药真正解决的是压力本身、RAAS、高血压，还是压力之下逐渐失代偿的心肌；当把最有利于候选药的那一层病理拆掉以后，它还能不能继续保护这颗心。