1. 这类项目最大的难点，不是模型少，而是药效层次太多

GLP-1/GIP 双靶点和更进一步的多受体激动剂，往往同时涉及食欲抑制、胃排空、胰岛素分泌调节、体重控制以及更广泛的代谢获益。也正因为药效层次多，很多项目在前临床早期容易陷入一个误区：希望用一个模型同时回答所有问题。结果往往是任何问题都回答得不够彻底。

这类项目在选模时，首先要明确当前最优先的问题。是先确认减重和摄食信号，还是要同步证明综合代谢获益，还是已经进入需要关注长效暴露、给药频率和转化表现的阶段。问题不同，首选模型排序就会不同。

2. 首轮排序，DIO 仍然应该放在前面

如果项目当前处于早期验证阶段，首选平台通常仍应是 DIO。原因很明确：对于面向普通肥胖人群的 GLP-1/GIP/三靶点项目，DIO 最能代表真实世界生活方式肥胖背景。此时最关键的是先确认减重、体脂、摄食和早期代谢改善是否成立。

在 DIO 中，这类药物通常更容易观察到摄食量的早期变化，而体重下降和体脂变化则可能相对滞后。因此，设计时不应只盯着体重终点，而应把摄食量、体成分、OGTT/ITT 以及必要的能量代谢指标放进同一框架。这样才能区分项目到底是单纯抑食、真正减脂，还是已经具备更广泛的代谢改善潜力。

3. 如果项目要主张综合代谢获益，第二步应尽快进入 MetS

GLP-1/GIP 及多靶点项目与传统减重药不同，它们往往不只想主张“体重降了”，还会强调对糖脂代谢、心血管风险、脂肪肝甚至肾脏结局的改善。因此，只做 DIO 通常不够。更合理的路径，是在 DIO 中完成减重 PoC 后，尽快进入 MetS 平台，验证综合代谢终点。

对于这类项目，MetS 的价值在于能同时观察体重、OGTT/ITT、脂谱、血压、肝脂等多个维度。如果项目定位进一步延伸至心肾代谢综合征或 HFpEF 背景，那么 ZSF1 obese 的价值会更高，因为它不仅有肥胖和代谢异常，还能承载心肾联动终点。

4. 遗传性肥胖模型适合补充，不适合替代

ob/ob、db/db 等模型在 GLP-1/GIP/多靶点项目中并非没有价值，但它们更适合承担特定问题，例如在 Leptin 轴异常背景下是否仍有药效、不同机制路径之间是否存在差异、或极端表型下体重与糖脂效应的放大验证。

真正需要避免的是只做遗传性肥胖模型后，就把结果直接外推到普通肥胖人群。对于广泛适应症布局的 GLP-1/GIP/三靶点项目来说，这种外推风险很高。遗传模型更像机制补充平台，而不是首选入口平台。

5. 长效项目不能长期停留在啮齿类

GLP-1/GIP/三靶点项目中，很多分子具有较长半衰期，或者目标本身就是周制剂、双周制剂甚至更长效给药。此时，单纯在小鼠中看到体重下降，并不足以支持完整的转化判断。原因在于，这类项目不仅要看药效是否存在，还要看暴露覆盖是否稳定、食欲和体重反应是否持续、耐受性和长期维持是否可接受。

因此，在候选分子明确之后，比格犬或小型猪等大动物平台应尽早进入视野。大动物并不是为了重复啮齿类减重结果，而是用于回答更接近临床转化的问题，包括给药频率、体重维持、活动监测、CGM 以及长期安全性和依从性相关指标。

6. 更合理的首选排序，是按问题分层而不是按模型排名

对于 GLP-1/GIP/三靶点项目，更实用的排序不是绝对的模型排行榜，而是一个分层路径。若目标是快速确认普通肥胖背景下的减重和抑食信号，首选 DIO。若目标是证明体重之外的综合代谢获益，第二步首选 MetS，必要时升级到 ZSF1 obese。若目标是特定遗传背景或机制补充，可加入 ob/ob、db/db。若目标是长效暴露和临床转化，则应进入犬或猪平台。

从研发效率来看，这种路径最稳。它既不会过早把项目推进到过重的平台，也不会因为一直停留在单一模型里，导致后期证据结构不完整。对于 GLP-1/GIP/三靶点项目来说，真正重要的不是“哪个模型最好”，而是“当前阶段最需要哪个模型来回答最关键的问题”。