肺高压与右心疾病动物实验研究用户指南

——围绕肺血管重塑型肺高压、右心压力负荷、右心重构与右心衰进展构建的临床前研究平台

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

这份指南主要帮助客户解决以下问题：

肺高压与右心疾病项目应如何按肺血管疾病主线与右心本体主线进行分流，并选择更合适的动物模型；

肺动脉高压、肺血管重塑、右室适应、右室失代偿和右心衰之间，应该如何区分研究路径；

不同药物类型、剂型和给药方式，更适合优先进入哪类模型；

什么时候开始给药更有转化价值，是做早期阻断、已成模后的逆转治疗，还是做右心衰阶段的病程修饰；

哪些模型更适合回答 RVSP/mPAP、肺血管阻力、Fulton 指数、TAPSE、RVFAC、右室纤维化、毛细血管密度、线粒体功能、肺小动脉中膜厚度、Ki67/α-SMA、炎症因子和运动耐量等关键问题；

如何避免把肺血管改善直接等同于右心一定改善，或者把右心改善直接当作肺血管重塑已被同步逆转。

二、肺高压与右心疾病项目的两条主线

肺高压与右心疾病项目不适合先按模型名称分，而应先按客户真正要回答的问题分成两条主线。

第一条是肺血管疾病 → 肺高压 → 右心重构主线。
这类项目更适合 MCT 诱导大鼠 PAH，重点是肺血管端病理、肺动脉压升高、肺血管重塑和继发性右心重构。资料明确指出，MCT 操作简便、约 4 周形成稳定 PH 和右室肥厚，是 PAH 药筛经典模型。

第二条是右心压力负荷 → 右心重构 / 右心衰主线。
这类项目更适合 PAB（肺动脉环缩窄），重点不是肺血管病理，而是持续右室后负荷、右室代偿、右室纤维化、毛细血管稀疏和线粒体功能异常。资料明确指出，PAB 建立“纯右室后负荷”，适合区分右室靶向药效。

因此，这篇指南的核心不是“PAB 和 MCT 哪个更经典”，而是先判断你的项目重点是肺血管还是右心本体。

三、客户项目起始问题清单

在进入具体模型之前，客户最应该先回答的，不是“哪个 PAH 模型最常用”，而是“我的项目到底要回答肺高压和右心疾病中的哪一类问题”。

3.1 你的项目属于哪一条病理主线

是更偏肺血管重塑主线，强调肺动脉压、肺血管阻力、中膜增厚和增殖；

还是更偏右心本体主线，强调右室压力负荷、右室纤维化、毛细血管密度和线粒体功能；

是更偏经典 PAH 药物筛选，还是更偏右室代谢 / 收缩蛋白 / 抗纤维化；

是更偏早期药效和阻断，还是更偏已成模后的逆转治疗。

3.2 你的主张更偏哪类研发目标

是否降低 RVSP / mPAP 和肺血管阻力；

是否减轻肺小动脉中膜厚度、Ki67/α-SMA 和炎症因子；

是否改善 Fulton 指数、TAPSE、RVFAC 和运动耐量；

是否改善右室纤维化、毛细血管密度和线粒体功能；

是否适合吸入粉雾、雾化、口服小分子、脂质体、基因递送或右心局部给药。

3.3 你的药物或技术属于哪一类

NO / PDE5 通路药；

内皮素受体拮抗剂；

sGC 激动剂 / 刺激剂；

前列环素通路药；

右室代谢调节药；

抗纤维化药；

β 受体阻滞剂；

MRA；

吸入制剂、雾化制剂、口服小分子、脂质体、基因递送。

3.4 你的关键终点是什么

RVSP / mPAP、肺血管阻力、Fulton 指数、右室超声、TAPSE、RVFAC、右室纤维化、毛细血管密度、线粒体功能、肺小动脉中膜厚度、Ki67/α-SMA、炎症因子和运动耐量。

3.5 你的项目需要哪一级临床贴近度

是做PAH 经典早期药筛即可；

还是需要更聚焦肺血管重塑逆转；

还是需要更聚焦右心本体保护和右心衰；

还是需要更强的右室代谢、纤维化与长期病程修饰证据用于对外 BD 或申报支持。

四、疾病主线与选模总逻辑

肺高压与右心疾病项目不能只按“右室压力是不是升高”来选模型。真正决定模型选择的，不是模型是否常见，而是项目要回答的是：

是更偏肺血管端病理，还是更偏右心本体应答；
是更需要标准 PAH 药筛平台，还是更需要右室靶向机制验证；
是更强调NO、内皮素、sGC、前列环素等肺血管通路，还是更强调右室代谢、收缩蛋白、毛细血管稀疏和线粒体功能；
是更适合吸入/雾化/口服小分子和基因递送，还是更适合右心定向或右室保护方向。

因此，选模前必须先明确：你的项目是想证明“肺血管重塑被逆转”，还是想支持“右室适应/失代偿被真正改善”；是做 PAH 主流药物通路验证，还是做右室靶向新机制；是看肺循环端，还是看右心端。否则，最常见的风险就是把肺血管改善直接等同于右心衰一定改善，或者把右室保护成立直接外推成肺血管重塑也一定被同步逆转。

五、不同模型在肺血管重塑/肺高压 → 右心适应 → 右心衰中的位置与典型周期

MCT 诱导大鼠 PAH位于肺血管重塑 → 肺高压 → 右心重构层。
MCT 单次皮下注射或腹腔注射后，常在 3–4 周出现肺动脉压升高和右室重构；预防给药多为 MCT 后即开始 2–4 周，治疗给药则建议在 10–14 天确认成模后再治疗 2–4 周；若看逆转肺血管重塑，疗程不宜短于 3 周。这说明 MCT 更适合肺血管—肺高压一体化研究，而不仅仅是看右室。

PAB位于纯右室压力负荷 → 右室适应 → 右心衰层。
PAB 通过缩窄主肺动脉或分支肺动脉造成持续右室后负荷；急性代偿期多为 2–4 周，右室衰竭和纤维化常在 4–8 周出现；若做更高转化或更重表型，可进一步延长随访。它更适合右心本体研究，而不是肺血管端药筛。

因此，如果项目目标是肺血管重塑与 PAH 药筛，优先 MCT；
如果目标是右心本体保护、右室代谢与右心衰阶段研究，优先 PAB。

六、模型总览表

七、分模型深度解析

7.1 野百合碱（MCT）诱导大鼠 PAH

模型定义

该模型通过单次皮下或腹腔注射 MCT，常在 3–4 周形成肺动脉压升高、肺血管重塑和右室重构。它的核心价值不是单纯“有肺高压”，而是为肺血管端病理、经典 PAH 药物通路和继发性右心重构提供最成熟的平台。资料已明确指出，它是 PAH 药筛经典模型。

更适合回答的问题

是否降低 RVSP / mPAP 和肺血管阻力；

是否减轻肺小动脉中膜厚度、Ki67/α-SMA 和炎症因子；

是否适合 NO、内皮素、sGC 和前列环素通路药；

是否适合吸入粉雾、雾化、口服小分子、脂质体和基因递送。

不适合回答的问题

是否最适合区分右室直接药效；

是否最适合纯右室压力负荷和右室代谢研究；

是否能在缺少肺血管形态学和肺循环终点时，仅凭右室改善支撑“肺血管重塑逆转成立”。

该模型的优势在于更能反映肺血管端而非纯右室后负荷，而不在于最适合右室本体研究。

阳性药建议

推荐 西地那非、波生坦 / 马昔腾坦、利奥西呱、曲前列尼尔；若研究“逆转重塑”可加入 sotatercept 类机制作探索参照。其原因在于这些阳性药覆盖了 NO、内皮素、sGC 和前列环素四条主流临床轴。

推荐检测指标

RVSP / mPAP、肺血管阻力、Fulton 指数、右室超声、肺小动脉中膜厚度、Ki67/α-SMA、炎症因子和 6MWD 替代运动指标。

临床映射

更贴近PAH 经典药筛、肺血管重塑逆转、吸入/雾化/口服小分子和基因递送项目。

设计提醒

若聚焦重度血管重塑或更复杂病理，MCT 往往还需 SuHx 或更高层级模型补证；但若目标是经典 PAH 药筛和肺血管通路验证，它仍是最实用的早期平台之一。

7.2 肺动脉环缩窄（PAB）

模型定义

该模型通过手术缩窄主肺动脉或分支肺动脉，造成持续右室压力负荷。它的核心价值不在于“也会有右室肥厚”，而在于建立纯右室后负荷，从而更适合研究右室本体、右室适应到失代偿的连续病程。资料明确指出：若新药主打右室保护或右室代谢，应优先该模型。

更适合回答的问题

是否改善右室压力、Fulton 指数、TAPSE 和 RVFAC；

是否改善右室纤维化、毛细血管密度和线粒体功能；

是否适合右室代谢、收缩蛋白、抗纤维化和局部心肌递药研究；

是否适合把右室药效与肺血管效应区分开。

不适合回答的问题

是否最适合作为肺血管端药筛平台；

是否最适合 PAH 主流三靶点药物的肺血管重塑评价；

是否能在缺少右室压力、功能和代谢终点时，仅凭一般组织学变化支撑“右心保护成立”。

该模型的优势在于专注右室本体，而不在于复刻肺血管病理。

阳性药建议

无公认临床标准阳性药；若研究右室负荷缓解可用 利奥西呱 / 西地那非 作“肺循环对照”，但 PAB 并非肺血管模型；右室代谢/抗纤维化研究常用 β 受体阻滞剂或 MRA 作辅助对照。

推荐检测指标

右室压力、Fulton 指数、TAPSE、RVFAC、右室纤维化、毛细血管密度、线粒体功能。

临床映射

更贴近右室代谢、右室适应/失代偿、右室抗纤维化和局部心肌递药项目。

设计提醒

分层时间窗：
2–4 周更偏急性代偿期；
4–8 周更偏右室衰竭和纤维化。
因此，PAB 不应只做单一时点，而应根据项目主张明确是看“右室适应”还是“右心衰”。

八、肺血管与右心：两个层级必须分开解读

肺血管端与右心端，是两个相关但不能直接互相替代的层级。

MCT 同时覆盖肺血管重塑 + PH + 右室重构，因此更适合肺血管端主张。
PAB 则专门建立纯右室后负荷，因此更适合右室本体主张。

也就是说：

• 肺血管改善，不应自动等同于右心一定同步改善

• 右心改善，也不应自动被解释为肺血管病理已被同步逆转

九、项目分阶段推荐路径

如果项目目标是验证PAH 经典药物通路、肺血管重塑和肺循环端药效，通常可先从 MCT 起步，因为其肺血管端表型更完整、成模也较快。

如果项目目标是验证右室代谢、右室纤维化、右室功能和右心衰，则应优先进入 PAB，而不应停留在 MCT。

如果项目希望形成从肺血管药效到右心本体验证的完整路径，可采用：
MCT 先验证肺血管端和经典 PAH 主线 → PAB 再强化右室本体和右心衰方向。

如果项目主张本身是右室定向，则应直接进入 PAB，而不必先绕行 MCT。

十、药物类型 / 剂型 / 给药方式 → 模型匹配

NO、内皮素、sGC 和前列环素通路药，更适合优先进入 MCT。

吸入粉雾、雾化、口服小分子、脂质体和基因递送，也更适合在 MCT 中建立肺血管端药效证据。

右室代谢药、收缩蛋白调节药、抗纤维化药、β 受体阻滞剂和 MRA，更适合优先进入 PAB。

若项目真正主张是肺血管重塑逆转，不应只在 PAB 中停留；
若项目真正主张是右室本体保护，也不应只在 MCT 中做泛化解释。

十一、给药时间周期与治疗时间窗口

MCT 中：
预防给药通常为 MCT 后即开始 2–4 周；
治疗给药通常在 MCT 后 10–14 天确认成模后再治疗 2–4 周；
若看逆转肺血管重塑，疗程不宜短于 3 周。

PAB 中：
2–4 周更适合急性代偿期研究；
4–8 周更适合右室衰竭和纤维化研究；
若做更晚期右心衰或更重表型，应进一步拉长随访。

十二、推荐检测指标分层

肺血管端终点

RVSP / mPAP、肺血管阻力、肺小动脉中膜厚度、Ki67/α-SMA、炎症因子。

右心结构与功能终点

Fulton 指数、右室超声、TAPSE、RVFAC。

右心本体与代谢终点

右室纤维化、毛细血管密度、线粒体功能。

运动与整体表型终点

6MWD 替代运动指标和整体耐量。

十三、不同证据强度对应的推荐终点组合

基础药效证据

对于肺血管主线项目，建议 RVSP/mPAP + 肺小动脉中膜厚度；
对于右心主线项目，建议 Fulton 指数 + TAPSE/RVFAC。

机制增强证据

MCT 中增加 Ki67/α-SMA、炎症因子、肺血管阻力；
PAB 中增加 右室纤维化、毛细血管密度和线粒体功能。

转化增强证据

MCT 命中后，再进入 PAB 强化右室本体证据；
若是右室靶向药物，则应优先在 PAB 中明确其“右室直接药效”。

十四、失败风险与设计提醒

MCT 最常见的风险，是因为成模快、肺高压和右室表型都明显，就把右室改善直接解释为“右室直接药效成立”，而没有区分其肺血管端效应。

PAB 最常见的风险，是虽然非常适合右室本体研究，但若终点体系过薄，只看 Fulton 指数而不补 TAPSE、RVFAC、纤维化、毛细血管密度和线粒体功能，就会削弱其右心研究价值。

这一适应症的共性风险，是把肺血管改善、右心改善、右心衰逆转混为同一层结论，而不做层级解释。

十五、临床适应症与项目类型映射

MCT，更贴近PAH 经典药筛、肺血管重塑逆转、吸入/雾化/口服小分子和基因递送项目；

PAB，更贴近右室代谢、右室适应/失代偿、右室抗纤维化和局部心肌递药项目。

十六、模型选择决策树

如果你的项目核心问题是肺血管重塑、PAH 经典三靶点或肺循环端药效，优先 MCT。

如果你的项目核心问题是右室代谢、右室抗纤维化、右室适应/失代偿和右心衰，优先 PAB。

如果你的项目既强调肺血管改善，又希望形成右室本体保护的完整叙事，则可先用 MCT 命中，再进入 PAB 强化右心证据。

如果你的项目一开始就主打右室直接药效，则不应停留在 MCT，应直接优先 PAB。

十七、常见选模误区

把所有肺高压和右心疾病项目都放进一个模型里，而不区分肺血管主线和右心主线；

把肺循环指标改善直接等同于右室直接药效成立；

做右心项目却不补 TAPSE、RVFAC、右室纤维化、毛细血管密度和线粒体功能；

做肺血管重塑项目却不补肺小动脉中膜厚度、Ki67/α-SMA 和肺血管阻力；

把 MCT 与 PAB 的阳性结果简单互相替代解释。

十八、博恩平台优势

真正高质量的肺高压与右心疾病临床前平台，不是“会做几个 PH 模型”，而是能先把客户项目拆成肺血管重塑型肺高压与右心本体疾病两条真正有决策意义的主线，再去匹配模型、给药周期、阳性药和终点体系，减少“某个指标看起来阳性，但研究层级、作用部位和临床外推不足”的风险。对于肺高压与右心疾病项目，真正决定项目质量的，往往不是模型数量，而是模型是否与研究对象、病程阶段和药物类型准确匹配。