神经退行性疾病动物模型用户指南
——围绕亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症及阿尔茨海默病/轻度认知障碍构建的动物模型研究平台

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

神经退行性疾病项目最难的地方，往往不是“找不到模型”，而是不知道应当从哪类模型起步、何时升级模型、以及哪些终点足以支撑“症状改善”或“病程修饰”的研发主张。本指南围绕客户最常见的决策问题进行整理，帮助客户更快建立清晰的研究路径。

首先，客户常常需要判断，项目起步阶段更适合使用遗传模型，还是毒素、注射或播种模型。不同模型并不只是建模方式不同，它们所能承载的科学问题、药效证据强度和转化价值也并不相同。

其次，客户往往需要明确，项目目标究竟属于症状改善，还是病程修饰。前者更关注运动、认知或行为表现是否改善；后者则更关注致病蛋白、神经元退变、病理级联、生物标志物和长期进展是否真正被改变。

再次，不同药物类型对应的模型选择也存在明显差异。小分子、反义寡核苷酸、腺相关病毒载体、抗体、疫苗和细胞治疗，各自适合进入不同层级、不同周期和不同病理特点的模型体系。

此外，客户通常还需要解决以下几个关键问题：不同病程阶段应在何时开始给药更合理；不同疾病、不同模型应优先观察哪些阳性对照和关键终点；哪些模型适合快速筛选，哪些模型更适合做确认、长期随访和转化叙述。

神经退行性疾病与急性脑血管疾病不同，它不是由短时间事件触发，而是由长期病理级联、蛋白稳态失衡、神经环路改变和功能衰退持续推动。因此，模型选择不能只看“是否有表型”，而必须回到疾病主线、病程阶段、致病机制和证据层级来判断。只有这样，模型才能真正服务于研发决策，而不是停留在形式上的“做过模型”。

二、神经退行性疾病选模总逻辑

神经退行性疾病不能简单按“转基因模型更高级、毒素模型更简单”来选择。真正决定模型价值的，不是模型名称，而是它是否足以支撑项目当前要回答的问题。建议整个选模过程始终按以下五步推进。

2.1 先区分疾病主线

首先要明确项目属于哪一条疾病主线，即亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症，还是阿尔茨海默病或轻度认知障碍。之所以要先做这一步，是因为不同疾病在致病蛋白、受累脑区或神经系统部位、行为学终点、阳性对照逻辑以及转化路径上均有显著差异，不能混用同一套判断标准。

2.2 再区分遗传驱动模型与毒素、注射、播种模型

遗传、敲入和转基因模型通常更适合长期病程观察、靶向机制研究以及伴随生物标志物分析；毒素、局部注射和播种模型则更适合短周期验证、局部机制研究和高效率快速筛选。

例如，在亨廷顿病中，R6/2 与 zQ175 更适合基因驱动和突变型亨廷顿蛋白相关项目，而 3-NP 和喹啉酸模型更适合局部神经保护和快速药效筛选。在帕金森病中，A53T/SNCA 和 PFF 更适合 α-突触核蛋白机制及传播阻断研究，而 6-OHDA 和 MPTP 更适合运动症状与快速筛选。ALS 中的 SOD1 与 TDP-43/C9 模型所代表的病理主线并不相同；AD 中 3xTg-AD、APP/PS1 与 Aβ 寡聚体、脑室内链脲佐菌素模型的研发定位也有明显区别。

2.3 再区分症状改善与病程修饰

这是神经退行性疾病研发中最关键的一道分水岭。

症状改善项目，更关注运动、认知或行为终点在短期或中期内是否改善；病程修饰项目，则更关注蛋白聚集、神经元丢失、脑萎缩、神经网络活动、生物标志物以及长期进展是否真正发生变化。

因此，多巴胺替代治疗、认知改善药物和抗舞蹈样症状药物，通常更适合作为症状学阳性对照；而反义寡核苷酸、腺相关病毒、抗体、自噬增强或降低致病蛋白的工具策略，才更接近机制性或病程修饰性阳性对照。

2.4 再区分病程阶段

神经退行性疾病项目不能像脑卒中研究那样主要按小时或天来规划，而应根据以下阶段来设计：症状前干预、症状出现期干预、进展期干预，以及长期纵向随访。

例如，R6/2 适合在 4 至 12 周内完成快节奏验证，zQ175 更适合进行 3 至 12 个月的纵向跟踪；PFF 模型通常至少需要观察 3 至 6 个月；SOD1-G93A 与 TDP-43/C9 也都更适合采用症状前后双阶段设计并进行长期随访；APP/PS1 和 3xTg-AD 则通常需要按“斑块前和斑块后”或“预防期和干预期”进行分层。

2.5 最后按终点体系与证据强度确定模型

真正高质量的模型选择，并不是“选一个最像人的模型”，而是“选一个足以支持当前证据目标的模型”。

快速筛选模型要求药效敏感、周期短；确认模型要求机制贴近疾病主线；转化模型则要求能够纳入伴随生物标志物、影像学、长期随访和更强的病程解释力。也就是说，不同模型天然对应研发流程中的不同阶段，应按证据目标进行匹配，而不是一味追求所谓“最复杂”或“最完整”的模型。

三、跨疾病共通误区

神经退行性疾病项目中最常见的错误，通常不是不会做模型，而是把模型的能力说得过大。以下几类误区尤其需要避免。

3.1 误区一：把症状改善直接等同于病程修饰

左旋多巴、多奈哌齐、美金刚、丁苯那嗪等药物更适合作为症状学参照，它们可以支持行为或功能改善，但不能直接证明致病蛋白负荷、神经元退行或病理级联已被逆转。

3.2 误区二：把毒素或注射模型结果直接外推到遗传性病程

3-NP、喹啉酸、6-OHDA、MPTP、Aβ 寡聚体和脑室内链脲佐菌素模型，更适合快速机制研究或短周期药效验证，但不能单独承担完整病程修饰的外推任务。

3.3 误区三：把快速筛选模型当成唯一成药依据

R6/2、6-OHDA、MPTP、Aβ 寡聚体和脑室内链脲佐菌素模型虽然高效，但更适合用于起步和早期筛选。若项目最终要支撑长期病程修饰主张，仍应进入 zQ175、A53T/SNCA、PFF、TDP-43/C9、3xTg-AD 或 APP/PS1 等更贴近长期病程的模型。

3.4 误区四：只看行为学，不看病理、生物标志物和纵向终点

在神经退行性疾病项目中，单纯的运动或认知改善，不能替代蛋白聚集负荷、脑区病理、神经炎症、肌电图、神经丝轻链、磁共振成像、正电子发射断层显像等关键层级终点。缺乏多层证据时，结论边界往往不清晰。

四、亨廷顿病（HD）动物模型用户指南

4.1 HD 研发主线与选模逻辑

HD 项目最关键的问题，不是“有没有运动障碍”，而是项目到底要回答什么问题：是做快速药效初筛，还是做慢性病程修饰；是做症状控制，还是做突变型亨廷顿蛋白降低或基因沉默；是做小分子和短周期验证，还是做反义寡核苷酸、腺相关病毒、短干扰核糖核酸等长期精准靶向项目。

围绕这些问题，HD 模型可自然分为三层：R6/2 适合作为快速筛选起步模型；zQ175/Q175 更适合长期确认和病程修饰研究；3-NP 和喹啉酸模型更适合毒素或局部损伤机制研究以及局部递送验证。

4.2 HD 模型分层说明

（1）R6/2 模型：快速进展、适合早期筛选

R6/2 的核心逻辑是携带 HTT 外显子 1 的扩增重复并过表达，模型进展快，因此特别适合快速筛选、早期概念验证和较高通量的研究场景。它更偏向快速筛选和早期机制验证，适合小分子、反义寡核苷酸和短干扰核糖核酸等项目。其主要局限在于遗传准确性不如敲入模型，难以完整代表临床中的慢性自然病程。

（2）zQ175/Q175 模型：遗传准确性更高、适合长期病程研究

zQ175/Q175 是在内源性 Htt 位点进行敲入，病程进展较慢，更适合长期确认、病程修饰以及影像学伴随研究。该模型更适合支持病程修饰主张，适用于慢病口服药、反义寡核苷酸和腺相关病毒等项目。其主要局限是实验周期长、通量低，不适合作为首轮快速淘汰模型。

（3）3-NP / 喹啉酸模型：局部损伤明确、适合快速机制验证

3-NP 和喹啉酸模型分别代表线粒体毒性和兴奋性毒性导致的纹状体损伤，更适合快速机制研究、神经保护和局部递送研究。它更偏向局部神经保护和短周期验证，适用于局部注射、细胞治疗、基因治疗和小分子项目。其主要局限在于不能完整复制基因驱动的 HD 病程。

4.3 R6/2 转基因 HD 模型

R6/2 是 HD 快速筛选中的经典模型，表型进展快、生存期短，运动和认知窗口清晰，但由于属于 HTT 外显子 1 片段过表达，与临床真实病程仍存在差异。因此，它更适合作为早期药效和高通量验证模型。

在阳性对照设计上，症状学阳性可采用丁苯那嗪或氘代丁苯那嗪；如果项目强调机制层面的改变，则更建议加入已知可降低突变型亨廷顿蛋白的反义寡核苷酸或基因沉默工具作为机制阳性。也就是说，R6/2 中较理想的阳性设计，不应只有“改善舞蹈样动作”的对照，而应同时区分症状学阳性与降低致病蛋白型阳性。

推荐检测指标应至少覆盖四个层面。
1）行为学终点： 转棒、抓力、步态。
2）一般状态终点： 体重、生存。
3）病理终点： HTT 聚集、纹状体病理。
4）转化终点： 磁共振成像、神经丝轻链。

该模型更适合小分子、反义寡核苷酸、短干扰核糖核酸以及早期概念验证项目，尤其适合“先看有没有信号”的阶段。给药方式方面，更适合口服小分子、系统给药核酸药、早期注射剂以及快速平台验证；如果项目强调慢病长期口服或长期影像伴随，R6/2 往往不是最终确认模型。

模型周期通常可在 4 至 12 周内完成主要药效研究，可在症状前 3 至 4 周开始预防给药，也可在症状出现后进行短程治疗。它更适合回答快速药效验证、初步降低致病蛋白概念验证以及早期行为和病理窗口筛查，不适合单独承担长期病程修饰外推，也不适合单独支撑以伴随影像或长期生物标志物为核心的转化叙述。

4.4 zQ175/Q175 敲入 HD 模型

zQ175/Q175 在内源性 Htt 位点引入扩增的 CAG 重复，遗传准确性和病程进展都更接近临床，特别适合长期生物标志物和病程修饰研究，是 HD 中更典型的确认模型。

在阳性对照方面，丁苯那嗪类药物仍可作为症状学参照，但更合适的机制阳性仍然是突变型亨廷顿蛋白降低工具策略。如果项目目标是病程修饰，而不是短期症状改善，就不应只满足于设置丁苯那嗪阳性对照。

推荐重点终点包括纵向转棒、步态和认知评价，脑体积和磁共振成像，神经丝轻链，突变型亨廷顿蛋白水平，皮层—纹状体电生理，以及代谢表型。这些终点共同说明，zQ175 最适合支撑长期、多层证据的项目设计。

该模型更适合慢病口服药、反义寡核苷酸、腺相关病毒、影像伴随研究以及长期病程修饰项目。给药方式上，更适合慢病口服、长效给药、核酸药、基因治疗和纵向监测型方案。研究周期建议为 3 至 12 个月的长期给药和纵向随访。它更适合回答长期病程修饰、伴随生物标志物、转化影像和精准靶向项目问题，不适合用于周期紧、需要快速淘汰的首轮快速筛选。

4.5 3-NP 毒素 / 喹啉酸纹状体损伤 HD 样模型

3-NP 系统给药可诱导线粒体抑制，喹啉酸纹状体注射可造成兴奋性毒性损伤。这类模型建模快、药效窗口短，适合快速药效筛选、局部神经保护和局部递送验证，但不能完整复制基因驱动的 HD 进展。大鼠在行为学、磁共振成像和局部给药方面通常更有优势。

阳性对照方面，症状学可采用丁苯那嗪或氘代丁苯那嗪；机制层面可使用米诺环素、辅酶 Q10 或 Nrf2 激活剂作为神经保护参照。该类模型更适合强调“局部神经保护阳性”，而非降低致病蛋白型病程修饰阳性。

推荐检测指标可分为以下几个方面。
1）行为学终点： 转棒、抓力、开放场。
2）脑结构终点： 纹状体体积。
3）病理终点： DARPP-32、NeuN、炎症。
4）机制终点： 线粒体功能指标。
5）补充终点： 如项目涉及相关设计，也可纳入突变型亨廷顿蛋白聚集观察。

这类模型更适合局部递送、细胞治疗、基因治疗、快速小分子神经保护和局部注射制剂，尤其喹啉酸局部模型更适合脑区定向治疗策略。快速筛选通常在 1 至 3 周内完成；神经修复或细胞治疗建议观察 4 至 8 周；喹啉酸局部模型通常在术后 2 至 4 周评价。它更适合回答快速药效筛选、局部递送和神经保护与修复问题，但不适合作为基因驱动病程修饰的唯一依据。

五、帕金森病（PD）动物模型用户指南

5.1 PD 研发主线与选模逻辑

PD 项目最关键的问题，不是“有没有运动障碍”，而是到底要回答哪个层级的问题：是做局灶性多巴胺神经元损伤与运动改善，还是做 α-突触核蛋白聚集与传播阻断；是做症状学改善，还是做与路易样病理相关的病程修饰；是做快速筛选，还是做长期病理传播与生物制剂评估。

围绕这些不同问题，PD 模型可形成清晰分工：6-OHDA 适合局灶损伤和运动快速筛选；MPTP 适合系统给药、小鼠机制研究和部分非运动症状；A53T/SNCA 适合遗传性 α-突触核蛋白蛋白病和长期级联研究；PFF 适合路易样传播、免疫清除和反义寡核苷酸评估；鱼藤酮模型则更适合线粒体毒性、α-突触核蛋白趋势和非运动症状研究。

5.2 PD 模型分层说明

（1）6-OHDA 模型：局灶性多巴胺损失，适合运动改善和快筛

6-OHDA 的核心逻辑是造成局灶性多巴胺损失，更适合运动改善和黑质—纹状体保护研究。它主要偏向症状改善和局灶保护，适合口服小分子、长效注射、脑内移植和腺相关病毒项目。其主要局限是对 α-突触核蛋白病理和非运动症状的代表性较弱。

（2）MPTP 模型：系统性多巴胺损失，适合小鼠机制研究

MPTP 的核心逻辑是诱导系统性多巴胺损失，更适合小鼠机制研究、非运动症状观察以及转基因交叉研究。它兼具症状学和部分病程修饰属性，适合口服或注射小分子项目。其主要局限在于对路易样病理的代表性不足。

（3）A53T/SNCA 模型：遗传性 α-突触核蛋白蛋白病，偏向病程修饰

A53T/SNCA 模型以遗传性 α-突触核蛋白蛋白病为核心，更适合家族性 PD 和长期病理级联研究。它更偏向病程修饰，适合慢病口服药、基因疗法、疫苗和反义寡核苷酸项目。其局限在于表型较慢，且运动窗口并不总是稳定。

（4）PFF 模型：α-突触核蛋白播种与传播，病程修饰导向明确

PFF 模型的核心价值在于 α-突触核蛋白播种与传播，非常适合抗体、反义寡核苷酸和传播阻断研究。它是强病程修饰导向模型，适合长效注射、生物制剂以及脑内或鼻脑递送项目。其主要局限是周期长、起效慢。

（5）鱼藤酮模型：线粒体毒性与部分 α-突触核蛋白趋势并存

鱼藤酮模型同时体现线粒体毒性和部分 α-突触核蛋白聚集趋势，更适合口服慢病药、肠脑轴和非运动症状项目。它兼具症状学和机制验证属性，适合口服和系统性慢性给药，但局限在于系统毒性较大、重复性相对较差。

5.3 6-OHDA 单侧损伤模型

6-OHDA 不能通过血脑屏障，更适合造成局灶性多巴胺损失，不适合构建全身性表型。SD 大鼠的旋转行为稳定、立体定位操作成熟，因此是 PD 药效快速筛选中的常用首选模型。

症状改善阳性对照可使用左旋多巴联合苄丝肼；阿朴吗啡或安非他明主要用于诱发旋转行为，不等同于治疗阳性；若项目关注神经保护，可使用雷沙吉兰、司来吉兰或普拉克索作参照。对于细胞或基因治疗项目，建议设置“左旋多巴”和“空载体”双阳性设计，以更好地区分症状改善和递送本身的效应。

推荐检测指标可分层设置如下。
1）行为学终点： 阿朴吗啡或安非他明诱导旋转、圆筒试验、踏步、转棒。
2）神经化学终点： TH、DA 含量。
3）转运体终点： DAT、VMAT2。
4）机制终点： 炎症与线粒体指标。
5）转化补充终点： 细胞治疗项目可补充正电子发射断层显像、磁共振成像和移植物整合评价。

该模型适合口服小分子、长效注射、脑内移植和腺相关病毒研究。症状改善药可在造模后 1 至 2 周启动，连续给药 1 至 4 周；神经保护或病程修饰设计更适合在造模前后即刻至 72 小时内开始给药；细胞和基因治疗则需要至少 4 至 12 周随访。它适合回答运动改善和黑质—纹状体保护问题，但不适合作为全身性非运动症状或 α-突触核蛋白聚集问题的唯一依据。

5.4 A53T / SNCA 转基因 PD 模型

这类模型最适合家族性 PD 和蛋白聚集机制研究。小鼠便于与免疫、溶酶体和线粒体通路相关研究结合，但表型发展时间较长，且运动表型与散发性 PD 不一定完全重叠。

症状学对照仍可使用左旋多巴；若项目重点在蛋白病机制，则更适合设置 α-突触核蛋白抗体、反义寡核苷酸或自噬增强剂作为机制阳性对照。

推荐终点包括生存、体重、运动行为和非运动行为、α-突触核蛋白聚集、胶质反应、线粒体和自噬相关指标，以及转录组和蛋白组分析。该模型更适合慢病口服药、基因疗法、疫苗和反义寡核苷酸项目。病程修饰药建议在症状前 2 至 4 月龄与症状期进行双阶段设计，疗程通常为 8 至 24 周；症状改善药则可在表型出现后给药 2 至 4 周。它更适合研究长期致病级联和预防性干预，不适合替代快速筛选模型。

5.5 MPTP 系统给药模型

C57BL/6 小鼠对 MPTP 敏感，是研究全身性多巴胺损失和部分非运动症状的经典品系。该模型建立快，但对慢性进展和路易样病理的代表性有限。

阳性对照可采用左旋多巴、单胺氧化酶 B 抑制剂和多巴胺激动剂作为运动症状参照；若项目关注病程修饰，可使用胰高糖素样肽-1 受体激动剂或雷沙吉兰作为机制参照。

推荐终点包括开放场、转棒、极杆、抓力，肠动力和嗅觉，TH 和 DA，线粒体复合体 I，炎症，以及 α-突触核蛋白负荷。该模型更适合口服或注射小分子、肠脑轴研究、非运动症状研究以及转基因交叉研究。急性症状药可在造模后 24 小时内评估；慢性病程修饰设计建议在给毒期间及停药后持续观察 2 至 8 周；如关注非运动症状，建议随访不少于 4 周。

5.6 α-突触核蛋白 PFF 播种模型

PFF 模型最适合研究路易样病理传播、免疫清除和反义寡核苷酸评估，不宜只看短期运动终点。

该模型没有统一的金标准阳性对照，建议设置已知 α-突触核蛋白免疫抗体，或以 LAMP2A、自噬增强策略作为内部参照；若需要补充症状学对照，可加入左旋多巴，但应明确左旋多巴对传播本身并不敏感。

推荐终点可按以下层面设置。
1）核心病理终点： pS129 α-突触核蛋白负荷、传播图谱、TH 损失。
2）机制终点： 神经炎症。
3）行为学终点： 转棒、嗅觉、胃肠功能。
4）生物标志物终点： 生物液 α-突触核蛋白、神经丝轻链。

该模型更适合抗体、反义寡核苷酸、疫苗、传播阻断、长效注射以及脑内或鼻脑递送项目。建议至少观察 3 至 6 个月；免疫、反义寡核苷酸和基因疗法可从播种前后开始给药，并持续 4 至 24 周。它是真正偏向病程修饰的模型，而不是症状药快速筛选模型。

5.7 鱼藤酮慢性 PD 模型

鱼藤酮模型更能体现线粒体毒性和部分 α-突触核蛋白聚集趋势，但重复性和系统副作用更差，因此更适合“线粒体毒性加蛋白病”方向，而不适合高通量首轮筛选。

症状学阳性可采用左旋多巴或普拉克索；机制层面可用辅酶 Q10 类线粒体保护药或雷沙吉兰作参照。

推荐终点包括运动行为、胃排空和肠动力、体重、TH 和 DA、α-突触核蛋白、线粒体呼吸、氧化应激，以及心血管毒性排查。该模型更适合口服慢病药、线粒体与蛋白稳态方向、肠脑轴和非运动症状项目。建议慢性给药 2 至 6 周，治疗可与造模同期开始，或在造模后持续 4 至 8 周；若研究胃肠道或自主神经症状，应设置更长的观察窗口。

六、肌萎缩侧索硬化症（ALS）动物模型用户指南

6.1 ALS 研发主线与选模逻辑

ALS 项目最核心的问题通常包括以下几个方面：项目是针对 SOD1 特异方向，还是更接近散发性 ALS 的共性病理；要回答的是运动终点和生存延长，还是 RNA 毒性、剪接修复和蛋白稳态问题；研究更需要快速获得结果，还是更需要病理机制确认。

基于这些差异，ALS 模型大体可概括为两层。SOD1-G93A 是目前最成熟、最常用、也最容易快速获得结果的模型；TDP-43 和 C9ORF72 相关模型则更贴近散发性 ALS 的共性病理以及 RNA 毒性机制。

6.2 ALS 模型分层说明

（1）SOD1-G93A 模型：成熟度高、适合常规药效平台

SOD1-G93A 的核心逻辑是 SOD1 突变驱动运动神经元退变，适合作为药效常规模型。它既可用于症状改善，也可用于病程修饰，但更适合作为成熟药效平台使用。适用项目包括反义寡核苷酸、腺相关病毒、蛋白降解嵌合体和小分子。其主要局限是只代表 SOD1 亚型，难以完全外推到多数散发性 ALS。

（2）TDP-43 / C9ORF72 模型：更贴近共性病理，适合 RNA 机制研究

TDP-43 / C9ORF72 相关模型以 TDP-43 蛋白病、RNA 焦点和双肽重复蛋白毒性为核心，更适合机制确认和 RNA 项目。它更偏向病程修饰和 RNA 机制，适用于反义寡核苷酸、剪接修复、核酸递送以及自噬、蛋白稳态方向的项目。其主要局限是不同构建之间表型差异较大。

6.3 SOD1-G93A 转基因模型

SOD1-G93A 病程清晰、运动终点成熟，是 ALS 药效研究中最常用的模型之一，但其代表性主要限于 SOD1 亚型。

阳性对照方面，可采用利鲁唑、依达拉奉以及托夫生的概念性同类策略作为症状或机制参照；若项目本身就是 SOD1 特异方向，则应加入 SOD1 降解或沉默工具作为对照，以增强机制解释力。

推荐终点包括转棒、悬挂、握力、生存、肌电图、脊髓运动神经元计数、神经丝轻链、SOD1 聚集以及肌肉去神经化。该模型更适合反义寡核苷酸、腺相关病毒、蛋白降解嵌合体、小分子以及生物标志物研究。建议从症状前期和症状期进行双阶段给药，疗程通常为 8 至 20 周；基因治疗、反义寡核苷酸和细胞疗法则需要更长期随访。它适合搭建成熟平台药效，但对散发性 ALS 的外推仍有限。

6.4 TDP-43 / C9ORF72 相关 ALS 模型

这类模型最适合散发性 ALS 的共性病理研究，包括 TDP-43 蛋白病、核丢失、RNA 焦点、双肽重复蛋白毒性和剪接异常等，是典型的机制确认模型。

该类模型没有统一的金标准阳性对照，建议将利鲁唑和依达拉奉作为临床基准，同时采用 STMN2 修复或 RNA 焦点降低工具策略作为机制层阳性对照，以帮助区分临床参照与机制命中。

推荐终点包括运动功能与生存，核内/胞质 TDP-43 分布，隐匿外显子和 STMN2，RNA 焦点或双肽重复蛋白，神经丝轻链，以及神经炎症。该模型更适合反义寡核苷酸、剪接修复、核转运、自噬或蛋白稳态，以及核酸递送项目。建议在症状前后进行双阶段给药，疗程通常为 8 至 24 周；RNA、反义寡核苷酸和蛋白稳态项目尤其需要长期随访。与 SOD1 模型相比，它更贴近多数 ALS 的共性病理，但因模型间差异较大，更适合用作确认模型，而不是第一轮大范围快速筛选模型。

七、阿尔茨海默病 / 轻度认知障碍（AD/MCI）动物模型用户指南

7.1 AD/MCI 研发主线与选模逻辑

AD/MCI 项目最关键的问题，不是“有没有认知下降”，而是项目究竟要回答哪一层问题：是做 Aβ 清除，还是做 Aβ 与 Tau 的串联病理；是做症状改善，还是做长期病理修饰；是做快速机制切入，还是做慢病长期认知和网络功能研究。

围绕这些问题，AD/MCI 模型可形成三级结构。APP/PS1 是 Aβ 方向的经典基础模型；3xTg-AD 更适合 Aβ 与 Tau 双病理及长期认知研究；Aβ 寡聚体和脑室内链脲佐菌素模型则更适合快速机制验证。

7.2 AD/MCI 模型分层说明

（1）APP/PS1 模型：Aβ 沉积基础明确，适合 Aβ 清除和快速验证

APP/PS1 的核心逻辑是 Aβ 沉积和炎症，适合 Aβ 清除、快速验证和纵向研究。它偏向 Aβ 驱动的病程修饰，适用于抗 Aβ 抗体、疫苗以及微胶质或补体调节剂项目。其主要局限是 Tau 代表性不足。

（2）3xTg-AD 模型：Aβ 与 Tau 双病理并存，适合长期认知和网络功能研究

3xTg-AD 同时涵盖 Aβ 与 Tau 双病理，更适合多靶点、长期认知和网络功能研究。它更偏向长期病程修饰，适合口服慢病药、反义寡核苷酸、双抗和组合治疗。其主要局限是进展慢、背景复杂。

（3）Aβ 寡聚体 / 脑室内链脲佐菌素模型：建模快，适合机制切入和早筛

Aβ 寡聚体注射和脑室内链脲佐菌素模型分别代表突触毒性和散发性 AD 样代谢异常，适合快速机制研究和短周期药效验证。它更偏向机制切入和早期筛选，适用于口服、注射、鼻脑递送和局部制剂项目。其主要局限在于缺少自然病程。

7.3 3xTg-AD 小鼠

3xTg-AD 同时具有 Aβ 和 Tau 病理，更适合验证多靶点药物和病理级联，也更适合认知终点和长期网络功能研究。

症状学阳性可采用多奈哌齐或美金刚；若项目聚焦 Aβ 与 Tau 机制，则更适合采用抗 Aβ 或抗 Tau 工具抗体作为内部参照。

推荐终点包括认知行为、Aβ 与 Tau 双病理、突触蛋白、长时程增强、神经炎症以及脑网络活动。该模型更适合口服慢病药、反义寡核苷酸、双抗和组合治疗。建议在 3 至 4 月龄前开展预防性干预，或在 6 至 12 月龄进入治疗期干预；疗程通常为 8 至 24 周，若靶向 Tau，观察时间还应更长。与 APP/PS1 相比，它更适合多靶点和长期认知研究，但模型进展更慢、跨实验室差异也更大。

7.4 APP/PS1 小鼠

APP/PS1 是 Aβ 沉积和炎症研究中的经典基础模型，起病较早、数据可比性高，适合 Aβ 清除和快速验证；但其过表达伪影明显，Tau 和神经元死亡代表性不足。

Aβ 方向的阳性对照可采用前临床常用抗 Aβ 抗体作为概念参照，BACE 或 γ-分泌酶历史对照应谨慎使用；症状学对照则可使用多奈哌齐或美金刚。

推荐终点包括 Morris 水迷宫、NOR、新物体识别、Y 迷宫，Aβ 斑块负荷，可溶性 Aβ，微胶质和星形胶质，突触蛋白，以及海马长时程增强。该模型更适合抗 Aβ 抗体、Aβ 疫苗以及微胶质或补体调节剂项目。Aβ 靶向药建议在斑块前 2 至 4 月龄和斑块后 6 至 8 月龄进行双阶段设计；疗程建议为 8 至 24 周；症状学认知药至少应给药 4 至 8 周。它更适合作为 Aβ 清除和快速验证的基础模型，不适合单独承担 Tau 相关结论。

7.5 Aβ 寡聚体注射 / 脑室内链脲佐菌素模型

这类模型的优点是建模快、便于机制验证。Aβ 注射更聚焦突触毒性，脑室内链脲佐菌素更偏向脑胰岛素抵抗和散发性 AD 样改变；其缺点在于缺少自然病程，因此更适合机制验证和短周期药效，不适合作为唯一成药依据。

症状学阳性可采用多奈哌齐或美金刚；若项目聚焦代谢或炎症机制，可加入二甲双胍、胰高糖素样肽-1 受体工具药或抗炎参照。

推荐终点包括认知、长时程增强、突触蛋白、炎症、胰岛素信号、Aβ 与 Tau，以及氧化应激。该模型更适合快速口服药验证、注射剂、鼻脑递送、局部制剂，以及核酸和机制切入项目。治疗可在造模后即刻启动，也可在 24 小时后启动，持续 1 至 8 周。它的最大价值不在于“更像自然 AD”，而在于能够帮助客户快速判断“这一机制是否值得继续进入转基因模型”。

八、跨疾病的药物类型、剂型与给药方式——模型匹配建议

8.1 口服慢病药

口服慢病药通常强调长期给药、持续病程观察和功能随访，因此更适合进入慢病进展相对清晰、可做长期随访的模型。
1）HD： 更适合 zQ175。
2）PD： 更适合 A53T/SNCA、鱼藤酮。
3）ALS： 更适合 SOD1-G93A、TDP-43/C9。
4）AD： 更适合 3xTg-AD、APP/PS1。

8.2 反义寡核苷酸、短干扰核糖核酸、腺相关病毒与基因治疗

这类项目通常更强调机制命中、靶标降低和长期病理改变，因此应优先进入可承载长期机制观察的模型。
1）HD： 可由 R6/2 起步，再用 zQ175 确认。
2）PD： 更适合 A53T/SNCA、PFF。
3）ALS： 更适合 SOD1-G93A、TDP-43/C9。
4）AD： 更适合 3xTg-AD，部分项目也可在 APP/PS1 中验证 Aβ 路线。

8.3 抗体与疫苗

抗体和疫苗项目天然依赖蛋白聚集、清除和传播阻断，因此更适合进入蛋白病理明确的模型。
1）PD： 更适合 PFF、A53T/SNCA。
2）AD： 更适合 APP/PS1、3xTg-AD。

8.4 细胞治疗与局部递送

细胞治疗和局部递送通常需要更明确的局部损伤背景或短周期验证场景，因此应优先选择脑区定位明确、局部给药操作成熟的模型。
1）HD： 更适合喹啉酸局部模型。
2）PD： 更适合 6-OHDA。
3）ALS： 更适合 SOD1-G93A，并需重视长期随访。
4）AD/MCI： 更适合 Aβ 寡聚体或脑室内链脲佐菌素模型。

九、推荐检测指标分层

神经退行性疾病项目最常见的问题，不是没有终点，而是终点层级不够完整。建议至少将检测指标分成以下五层，以确保结论边界清晰、证据链完整。

9.1 核心功能终点

这一层主要回答“功能是否改善”，包括运动、认知、握力、生存、体重和疾病进展等。

9.2 核心病理终点

这一层主要回答“病理是否被改变”，包括蛋白聚集、神经元计数、突触蛋白、胶质反应和脑区体积等。

9.3 机制终点

这一层主要回答“机制是否被命中”，包括线粒体、自噬、RNA 焦点、剪接异常、炎症、代谢和氧化应激等。

9.4 生物标志物终点

这一层主要回答“是否存在可转化的体内读数”，包括神经丝轻链、突变型亨廷顿蛋白、生物液 α-突触核蛋白、可溶性 Aβ，以及转录组和蛋白组等。

9.5 转化增强终点

这一层主要回答“是否具备更强的转化解释力”，包括磁共振成像、正电子发射断层显像、肌电图、电生理、长时程增强和脑网络活动等。

任何神经退行性疾病项目，如果只用单一行为学终点来概括结论，最容易出现的问题并不是“数据少”，而是结论边界不清、证据层级不足，难以支撑后续研发决策。

十、博恩平台优势

神经退行性疾病项目最容易出问题的地方，往往不是模型不会做，而是模型选错了层级：本应做病程修饰，却只做了症状学快速筛选；本应做长期遗传病程，却只停留在毒素或注射模型；本应做 α-突触核蛋白、Aβ/Tau、RNA 毒性或致病蛋白降低项目，却没有进入真正能够承载这些研发主张的模型。

平台的价值，不只是模型覆盖全面，更在于帮助客户把项目真正拆解成有研发意义的主线，明确项目到底是在做快速筛选还是确认，是在做症状改善还是病程修饰，是在做短周期机制验证，还是在做长期伴随生物标志物和转化路径研究。

R6/2 与 zQ175、6-OHDA 与 PFF、SOD1 与 TDP-43/C9、APP/PS1 与 3xTg-AD 及 Aβ 寡聚体模型，这些模型之间并不是简单替代关系，而是在不同研发阶段承担不同角色。真正高质量的模型策略，不是把所有模型都做一遍，而是让每一个模型都精准服务于客户当前最关键的研发问题。