心力衰竭与心肌重构动物实验研究用户指南

——围绕代谢性 HFpEF、压力负荷性心肌重构/HFrEF、容量负荷性心衰与长期病程修饰构建的动物实验研究平台

导读
一、这份指南帮助客户解决哪些问题
二、心衰项目的三条主线
三、客户项目起始问题清单
四、疾病主线与选模总逻辑
五、不同模型在代谢/压力/容量负荷—重构—临床心衰中的位置与典型周期
六、模型总览
七、分模型深度解析
八、心衰项目的两层核心问题：重构控制与临床心衰表型改善
九、项目分阶段推荐路径
十、药物类型、剂型与给药方式和模型匹配
十一、给药时间周期与治疗时间窗口
十二、推荐检测指标分层
十三、不同证据强度对应的推荐终点组合
十四、失败风险与设计提醒
十五、临床适应症与项目类型映射
十六、模型选择决策树
十七、常见选模误区
十八、博恩平台优势

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

这份指南主要用于帮助客户明确心力衰竭与心肌重构项目的关键决策点，包括如何围绕代谢负荷、压力负荷和容量负荷三条病因主线对项目进行分流，并选择更合适的动物模型；如何区分 HFpEF、压力负荷性心肌肥厚/重构、容量负荷性腔室扩大与慢性心衰之间的研究路径；不同药物类型、剂型和给药方式分别更适合优先进入哪类模型；给药时间如何设置更具转化价值，是用于预防性阻断、表型形成后的治疗，还是长期病程修饰；不同模型更适合回答哪些关键问题，例如体重、血压、葡萄糖耐量、E/e、LAVI、GLS、压力容积环、LVEF、心重/体重、心肌细胞横截面积、纤维化、肺/肝淤血、BNP、肾功能和运动耐量等；以及如何避免将“抗肥厚成立”直接延伸为“临床心衰改善成立”，或者将不同负荷来源模型中的阳性结果作简单替代解释。

二、心衰项目的三条主线

2.1 代谢性 HFpEF 主线

这类项目更适合采用高脂饮食联合 L-NAME 的小鼠 HFpEF 模型，研究重点集中在肥胖、胰岛素抵抗、轻中度高血压、舒张功能障碍和运动耐量下降。该模型是当前较实用的多打击 HFpEF 平台，尤其适合代谢型 HFpEF、线粒体通路、炎症通路、纤维化通路以及 SGLT2 抑制剂和减重药物的评价。

2.2 压力负荷性心肌重构/HFrEF 主线

这类项目更适合采用 TAC 横主动脉缩窄模型，研究重点在于后负荷增加、早期心肌肥厚、后期失代偿、纤维化形成及抗重构作用评估。TAC 是心肌肥厚、纤维化和抗重构药物研究中的经典模型，适合开展从早期结构变化到晚期心功能损害的分阶段研究。

2.3 容量负荷性心衰主线

这类项目更适合采用主动静脉分流（aortocaval shunt）大鼠模型，研究重点在于持续高容量回流、偏心性肥厚、腔室扩大、后期心衰和容量控制。该模型更贴近瓣膜返流或分流相关病理，适用于利尿、抗重构及容量负荷型心衰研究。

三、客户项目起始问题清单

3.1 你的项目属于哪一条病理主线

首先需要明确项目更偏向哪一类病理过程，是强调肥胖、糖代谢异常、轻中度高血压和舒张功能障碍的代谢性 HFpEF 主线，还是强调心肌肥厚、后负荷增加、纤维化和后期失代偿的压力负荷性重构主线，抑或是强调腔室扩大、肺/肝淤血、偏心性肥厚和长期心衰的容量负荷性心衰主线。

3.2 你的主张更偏哪类研发目标

需要进一步判断项目的核心目标，是改善 E/e、LAVI、GLS 和运动耐量，还是抑制心肌肥厚、纤维化以及 BNP/ANP 升高；是改善腔室扩大、肺/肝淤血和压力容积环表现，还是评估代谢药、抗重构药、利尿剂、线粒体靶向药、AAV 或缓释制剂等技术路径的适配性。

3.3 你的药物或技术属于哪一类

项目还应明确药物或技术类型，例如 SGLT2 抑制剂、减重药、长效肽类和双靶点代谢药，RAS/ARNI/MRA 等抗重构药，利尿剂和容量控制药，AAV 或核酸药物，线粒体靶向递药，或口服缓释和长效制剂。不同类别的药物和技术，对应的模型优先级并不相同。

3.4 你的关键终点是什么

关键终点需要在立项前尽量明确，包括体重、葡萄糖耐量和血压等基础指标，超声心动图指标如 E/e、LAVI、GLS、LVEF 和腔室扩大，压力容积环指标，以及心重/体重、心肌细胞横截面积、纤维化、ANP/BNP、肺/肝淤血、肾功能和运动耐量等结构、功能与机制终点。

3.5 你的项目需要哪一级临床贴近度

还需判断项目所需的临床贴近程度，是用于早期重构或表型筛选即可，还是需要更贴近代谢型 HFpEF，或更聚焦压力负荷性肥厚到 HFrEF 的病程演进，或者更强调容量负荷性心衰及长期随访证据。

四、疾病主线与选模总逻辑

心力衰竭与心肌重构项目不宜仅凭模型名称或“心功能是否下降”来选模。模型选择的核心依据应当回到项目真正要回答的问题：究竟更关注代谢负荷所致的舒张功能障碍，还是压力负荷所致的肥厚与后期失代偿；究竟更关注容量负荷所致的腔室扩大和淤血，还是更聚焦单纯心肌重构控制；究竟更需要早期抗肥厚、抗重构读数，还是更晚期、接近临床心衰表型的证据；以及究竟更适合口服代谢药和长效肽类，还是更适合抗重构药、AAV、缓释制剂和长期容量控制方案。

因此，在选模前需要先明确项目希望证明的是“重构被抑制”，还是“心衰表型和功能真正改善”；希望突出的是代谢型 HFpEF、压力负荷性肥厚/HFrEF，还是容量负荷性心衰。只有先完成这一层判断，后续模型选择、给药方案和终点设计才能形成一致的研究逻辑，避免不同负荷来源下的阳性结果被横向套用。

五、不同模型在代谢/压力/容量负荷—重构—临床心衰中的位置与典型周期

5.1 高脂饮食联合 L-NAME 小鼠 HFpEF 模型

该模型位于“代谢负荷—舒张功能障碍/HFpEF”这一层级，常持续 10–20 周。必要时可叠加老龄化或低剂量 DOCA 以增强表型。若用于预防性策略验证，可从第 0 周起给药并持续 12–16 周；若用于治疗性策略验证，建议先造模 8–10 周，在确认 E/e 升高和运动耐量下降后，再治疗 8–12 周。该模型更适合代谢型 HFpEF 的问题，不适合作为压力负荷或容量负荷主线的替代模型。

5.2 TAC 横主动脉缩窄模型

该模型位于“压力负荷—早期肥厚—重构—HFrEF”这一层级。造模后通常在 2–8 周内出现心肌肥厚和功能改变。若关注早期抗肥厚，可在术后即刻开始给药并观察 2–4 周；若关注逆转重构，可在术后 2–4 周确认肥厚后治疗 4–8 周；若观察 HFrEF，则通常需要 8 周以上。该模型适合将“早期肥厚”和“晚期失代偿”分层管理。

5.3 主动静脉分流大鼠模型

该模型位于“容量负荷—偏心性肥厚—心衰”这一层级。早期容量负荷研究多在 2–4 周完成；若需要出现更明确的心衰表型，通常需要 4–8 周甚至更长时间；对于缓释制剂项目，建议至少随访 8 周。该模型更适合容量负荷性心衰研究，不宜直接替代 TAC 路径。

六、模型总览

6.1 高脂饮食联合 L-NAME 小鼠 HFpEF 模型

该模型的核心机制是代谢负荷、轻中度高血压和舒张功能障碍，研发场景主要集中在代谢型 HFpEF、线粒体/炎症/纤维化通路以及运动耐量相关研究。更适合的药物和技术方向包括 SGLT2 抑制剂、减重药、长效肽类、双靶点代谢药以及线粒体靶向递药。其最大优势在于多打击表型与代谢型 HFpEF 的临床特征较为接近；局限性在于饮食方案和 L-NAME 给药方案差异较大，标准化程度较依赖实验经验。

6.2 TAC 横主动脉缩窄模型

该模型的核心机制是压力负荷增加、早期心肌肥厚和后期失代偿，适用于心肌肥厚、纤维化、抗重构和 HFrEF 方向。更适合的药物和技术方向包括口服抗重构药、注射制剂、AAV 以及局部心脏递送。其优势在于后负荷性重构路径经典、时间窗清楚且可控；局限性在于手术技术要求较高，缩窄程度直接影响表型强弱和一致性。

6.3 主动静脉分流大鼠模型

该模型的核心机制是容量负荷、偏心性肥厚和后期心衰，适用于容量控制、抗重构和容量负荷性心衰研究。更适合的药物和技术方向包括利尿剂、口服或注射心衰药物以及缓释制剂。其优势在于容量负荷表型清楚，适合长期随访；局限性在于外科操作熟练度会显著影响死亡率和模型一致性。

七、分模型深度解析

7.1 高脂饮食联合 L-NAME 小鼠 HFpEF

（1）模型定义

该模型通过高脂饮食联合饮水中加入 L-NAME，形成肥胖、胰岛素抵抗、轻中度高血压和舒张功能障碍。其关键价值在于为代谢型 HFpEF 提供较实用的多打击平台，尤其适合代谢型 HFpEF、线粒体通路、炎症通路、纤维化通路以及 SGLT2 抑制剂和减重药评价。

（2）更适合回答的问题

该模型适合评估 E/e、LAVI、GLS 和运动耐量是否改善，适合观察体重、葡萄糖耐量、血压和肺淤血是否改善，也适合用于 SGLT2 抑制剂、减重药、长效肽类、双靶点代谢药以及线粒体靶向和代谢—炎症交叉通路研究。

（3）不适合回答的问题

该模型并不适合作为获得性后负荷肥厚的首选模型，也不适合作为偏心性肥厚和容量负荷性心衰的主要研究平台。如果缺少 E/e、运动耐量、压力容积环和肺淤血等终点，仅凭体重和代谢指标变化，难以充分支撑“HFpEF 表型改善”的结论。

（4）阳性药建议

优先推荐恩格列净或达格列净作为阳性对照；也可加入螺内酯或沙库巴曲缬沙坦作为机制对照，用于舒张功能和纤维化方向的参照。

（5）推荐检测指标

建议重点检测体重、葡萄糖耐量、血压、超声心动图指标如 E/e、LAVI 和 GLS，压力容积环、运动耐量、肺淤血、纤维化、炎症/氧化应激以及肾功能。

（6）临床映射

该模型更贴近代谢型 HFpEF、SGLT2 抑制剂和减重药物、代谢—炎症—纤维化交叉通路以及长效肽类项目。

（7）设计提醒

治疗性研究更建议先造模 8–10 周，在确认 E/e 升高和运动耐量下降后，再治疗 8–12 周。这样更能体现治疗性研究价值，也更利于与预防性方案区分。

7.2 TAC 横主动脉缩窄（鼠/大鼠）

（1）模型定义

该模型通过在无名动脉与左颈总动脉之间放置固定针径并结扎，形成横主动脉狭窄和后负荷增加。其关键价值在于建立压力负荷性心肌肥厚、纤维化、抗重构和后期 HFrEF 的经典平台，能够较可控地呈现早期肥厚和后期失代偿过程。

（2）更适合回答的问题

该模型适合评估是否抑制早期心肌肥厚和后期失代偿，是否降低心肌纤维化、ANP/BNP 和炎症标志物，是否适配 RAS、ARNI、MRA、AAV 以及局部心脏递送，也适合开展从抗肥厚、逆转重构到 HFrEF 的分阶段研究。

（3）不适合回答的问题

该模型不适合作为代谢型 HFpEF 的首选模型，也不适合作为容量负荷性腔室扩大和肺/肝淤血主线的主要平台。如果缺少超声、压力容积环、心肌纤维化和心肌细胞横截面积等终点，仅凭心重/体重变化，很难充分支持“抗重构成立”的结论。

（4）阳性药建议

可选培哚普利或缬沙坦、沙库巴曲缬沙坦、恩格列净和螺内酯，分别用于覆盖 RAS、神经体液以及纤维化/容量负荷相关通路。

（5）推荐检测指标

建议重点检测心重/体重、超声心动图、压力容积环、心肌纤维化、ANP/BNP、心肌细胞横截面积以及炎症和代谢标志物。

（6）临床映射

该模型更贴近压力负荷性肥厚、抗重构、HFrEF 以及长期口服、注射和 AAV 递送项目。

（7）设计提醒

TAC 的研究窗口可分为三层：术后即开始并观察 2–4 周，更适合早期抗肥厚；术后 2–4 周确认肥厚后再治疗 4–8 周，更适合逆转重构；若目标是观察 HFrEF，则通常需延长至 8 周以上。这一分层应作为方案设计中的核心判断框架。

7.3 主动静脉分流（aortocaval shunt）大鼠

（1）模型定义

该模型通过在腹主动脉与下腔静脉之间建立分流，形成持续高容量回流。其关键价值在于提供容量负荷、偏心性肥厚、腔室扩大和后期心衰更贴近的病理平台，尤其适合研究瓣膜返流或分流相关病理。

（2）更适合回答的问题

该模型适合评估容量负荷、腔室扩大、肺/肝淤血和运动能力是否改善，适合利尿剂、容量控制药和抗重构药的研究，也适合缓释制剂、长期容量负荷研究以及偏心性肥厚、BNP、压力容积环和肾功能终点的评价。

（3）不适合回答的问题

该模型不适合作为代谢型 HFpEF 的首选模型，也不适合后负荷肥厚和 TAC 路径的主要平台。如果缺少超声心动图、肺/肝淤血、BNP、压力容积环和运动能力等终点，仅凭结构变化不足以充分支持“容量负荷性心衰改善成立”。

（4）阳性药建议

推荐呋塞米、培哚普利或缬沙坦、沙库巴曲缬沙坦以及螺内酯，分别用于容量控制和神经体液重构方向。

（5）推荐检测指标

建议重点检测超声心动图中的腔室扩大、肺/肝淤血、BNP、压力容积环、心肌纤维化、肾功能和运动能力。

（6）临床映射

该模型更贴近容量负荷性心衰、利尿与抗重构、缓释制剂以及长期随访项目。

（7）设计提醒

早期容量负荷研究多在 2–4 周完成；若需要更明确的心衰表型，通常需 4–8 周甚至更久；缓释制剂建议至少随访 8 周。整体上，该模型更适合长期随访研究，不宜作为超短程快筛模型。

八、心衰项目的两层核心问题：重构控制与临床心衰表型改善

8.1 重构控制

在 TAC 模型中，术后 2–4 周更偏向“抗肥厚”阶段；在高脂饮食联合 L-NAME 模型中，若仅观察到肥胖、血压变化或代谢异常，通常只能说明代谢负荷已建立；在主动静脉分流模型中，2–4 周更多体现容量负荷和腔室扩大。上述阶段更适合回答结构重构是否受到控制。

8.2 临床心衰表型改善

若研究目标是证明临床心衰表型改善，则需要更晚期、更接近功能失代偿和症状表现的证据。例如，TAC 模型通常要到 8 周以上才更接近 HFrEF；高脂饮食联合 L-NAME 模型需要确认 E/e 升高和运动耐量下降，才能更充分地代表 HFpEF 表型；主动静脉分流模型则通常需 4–8 周甚至更久，才更接近明确心衰状态。

正式方案设计中，需要明确区分早期结构重构终点与更晚期、接近临床心衰的功能和症状终点。这种分层是避免“项目看起来有效，但临床外推不足”的关键。

九、项目分阶段推荐路径

9.1 单一主线优先路径

如果项目目标是验证代谢型 HFpEF、舒张功能障碍、运动耐量以及代谢—炎症交叉通路，通常可先从高脂饮食联合 L-NAME 模型起步；如果目标是验证后负荷增加导致的肥厚、纤维化和抗重构/HFrEF，则应优先采用 TAC；如果目标是验证容量负荷性腔室扩大、淤血和长期心衰，则应优先采用主动静脉分流模型。

9.2 递进式组合路径

如果项目希望形成从早期重构控制到临床心衰表型改善的完整路径，可采用递进式设计：先以高脂饮食联合 L-NAME 模型验证代谢性 HFpEF，再以 TAC 强化压力负荷性抗重构/HFrEF 证据，最后以主动静脉分流模型补充容量负荷和长期心衰证据。这样更有利于建立跨病因、分层次的转化叙事。

十、药物类型、剂型与给药方式和模型匹配

10.1 代谢类药物与递药策略

SGLT2 抑制剂、减重药、长效肽类、双靶点代谢药以及线粒体靶向递药，更适合优先进入高脂饮食联合 L-NAME HFpEF 模型。

10.2 抗重构类药物与基因递送策略

RAS、ARNI、MRA、AAV 以及局部心脏递送，更适合优先进入 TAC 模型。

10.3 容量控制类药物与长程制剂

利尿剂、容量控制药、口服或注射心衰药以及缓释制剂，更适合优先进入主动静脉分流模型。

10.4 匹配原则

如果项目的核心主张是代谢型 HFpEF，仅停留在 TAC 中通常难以完整支撑；如果项目主张是压力负荷型肥厚/HFrEF，仅在高脂饮食联合 L-NAME 模型中泛化解释也不充分；如果项目主张是容量负荷性心衰，则不宜将 TAC 结果直接视为替代证据。药物与模型之间需要围绕病因主线进行精准匹配。

十一、给药时间周期与治疗时间窗口

11.1 高脂饮食联合 L-NAME 模型

预防性策略可从第 0 周起给药 12–16 周；治疗性策略更建议先造模 8–10 周，在确认 E/e 升高和运动耐量下降后，再治疗 8–12 周；减重类和代谢类药物通常适合延长观察期。

11.2 TAC 模型

术后即开始并观察 2–4 周，更适合早期抗肥厚；术后 2–4 周确认肥厚后治疗 4–8 周，更适合逆转重构；若目标为 HFrEF，通常需延长到 8 周以上。

11.3 主动静脉分流模型

早期容量负荷研究多为 2–4 周；更明确的心衰表型通常需 4–8 周甚至更久；缓释制剂项目建议至少随访 8 周。

十二、推荐检测指标分层

12.1 基础表型与血流动力学终点

建议关注体重、血压、运动耐量以及肺/肝淤血，用于反映整体表型和基础循环负荷变化。

12.2 超声与功能终点

建议重点关注 E/e、LAVI、GLS、LVEF、腔室扩大和压力容积环，用于评估舒张功能、收缩功能以及腔室重构程度。

12.3 重构与组织学终点

建议检测心重/体重、心肌细胞横截面积和纤维化，用于评估心肌肥厚和组织重构程度。

12.4 生物标志物与机制终点

建议检测 ANP/BNP、炎症和代谢标志物、肾功能以及炎症/氧化应激指标，用于补充机制层面的证据。

十三、不同证据强度对应的推荐终点组合

13.1 基础药效证据

对于 HFpEF 项目，建议至少覆盖 E/e 和运动耐量；对于 TAC 项目，建议覆盖超声、心重/体重和纤维化；对于主动静脉分流项目，建议覆盖腔室扩大、BNP 以及肺/肝淤血。

13.2 机制增强证据

高脂饮食联合 L-NAME 模型可增加葡萄糖耐量、GLS、压力容积环、炎症/氧化应激和肾功能；TAC 模型可增加压力容积环、ANP/BNP、心肌细胞横截面积和炎症标志物；主动静脉分流模型可增加压力容积环、运动能力、肾功能和心肌纤维化。

13.3 转化增强证据

若高脂饮食联合 L-NAME 模型取得阳性结果，可进一步进入 TAC 或主动静脉分流模型，以明确在其他负荷类型中的重构和功能外推边界；若 TAC 命中，可继续延长至 8 周以上强化 HFrEF 证据；若主动静脉分流命中，可继续延长随访以强化长期心衰表型。

十四、失败风险与设计提醒

14.1 高脂饮食联合 L-NAME 模型的常见风险

该模型虽然更贴近代谢型 HFpEF，但若终点仅停留在体重、血压和糖代谢，而缺少 E/e、运动耐量和肺淤血，则 HFpEF 的解释力会明显减弱。

14.2 TAC 模型的常见风险

最常见的问题是将“早期抗肥厚”和“长期抗重构/HFrEF”混为一体，只做短周期研究却对晚期心衰获益作过度延伸。

14.3 主动静脉分流模型的常见风险

虽然该模型容量负荷表型清楚，但若终点体系较薄，只观察结构变化而不补充肺/肝淤血、BNP、压力容积环和运动能力，则长期心衰的外推力度仍然不足。

14.4 共同风险

这一适应症最常见的共性风险，在于将重构控制、功能改善以及不同病因负荷模型中的阳性结果放在同一层级解读，缺少必要的分层说明。

十五、临床适应症与项目类型映射

15.1 高脂饮食联合 L-NAME 模型

更贴近代谢型 HFpEF、SGLT2 抑制剂和减重药，以及代谢—炎症—纤维化通路项目。

15.2 TAC 模型

更贴近压力负荷性心肌肥厚、抗重构、HFrEF 和 AAV 或局部递送项目。

15.3 主动静脉分流模型

更贴近容量负荷性心衰、利尿和容量控制、缓释制剂以及长期随访项目。

十六、模型选择决策树

16.1 代谢型 HFpEF 路径

如果项目核心问题是代谢型 HFpEF、舒张功能障碍和运动耐量下降，优先选择高脂饮食联合 L-NAME 模型。

16.2 压力负荷型肥厚/HFrEF 路径

如果项目核心问题是压力负荷性肥厚、纤维化、抗重构和 HFrEF，优先选择 TAC 模型。

16.3 容量负荷性心衰路径

如果项目核心问题是容量负荷、偏心性肥厚、腔室扩大和长期心衰，优先选择主动静脉分流模型。

16.4 分阶段整合路径

如果项目既强调早期重构控制，又希望形成临床心衰表型改善的完整叙事，则应依据病因负荷类型，在 HFpEF、TAC 或主动静脉分流模型中开展分阶段设计，避免将不同模型结果直接互相替代。

十七、常见选模误区

常见误区包括：将所有心衰项目都放入同一个模型，而没有区分代谢负荷、压力负荷和容量负荷三条主线；将结构重构改善直接等同于临床心衰表型改善；开展 HFpEF 项目时未补充 E/e、LAVI、GLS、运动耐量和肺淤血；开展 TAC 项目时只观察短期肥厚而未补充长期 HFrEF 终点；开展容量负荷性心衰项目时缺少腔室扩大、肺/肝淤血、BNP 和压力容积环；以及将不同负荷来源下的阳性结果简单互相外推。

十八、博恩平台优势

高质量的心力衰竭与心肌重构动物实验研究平台，关键不在于能够完成多少种模型，而在于能否先将客户项目拆解为代谢型 HFpEF、压力负荷性重构/HFrEF、容量负荷性心衰等真正具有决策意义的主线，再进一步匹配模型、给药周期、阳性药和终点体系，从而减少“某个指标呈阳性，但病因层级、功能层级和临床外推不足”的风险。对于心衰与心肌重构项目而言，真正决定项目质量的，往往是模型与负荷来源、病程阶段和药物类型之间是否实现准确匹配。