前列腺癌动物实验研究用户指南

第一章 指南总览

前列腺癌动物模型的选择，不应仅按皮下、原位、转移进行技术性分类，更应围绕研发问题和疾病阶段进行分层。对前列腺癌项目而言，去势敏感前列腺癌更强调雄激素受体通路依赖性、内分泌治疗反应和长期抑制；去势抵抗前列腺癌更强调 AR 持续激活、AR 扩增或剪接变体、旁路信号和耐药演化；晚期转移性项目则更强调骨微环境、PSMA 表达、放射配体、双抗和细胞治疗的可转化性。因此，前列腺癌动物模型的核心逻辑是“疾病阶段 + AR 依赖状态 + 转移器官 + 免疫场景”的组合选型。

前列腺癌的模型升级路径通常建议为：皮下 CDX 用于早期药效与 PK/PD；原位前列腺模型用于器官微环境、局部侵袭和复发研究；骨转移模型用于骨定植、骨破坏、骨痛和放射配体评价；同种免疫完整模型用于免疫治疗、局部治疗和肿瘤微环境研究；人源化模型则用于 PSMA/CD3 双抗、TCE、CAR-T/NK 等强依赖人免疫系统的项目。若项目涉及去势复发、微小残留病灶或术后复发，建议优先采用原位模型联合去势或手术切除策略，而不是停留在皮下模型。

第二章 前列腺癌细胞系库与疾病分层特征

2.1 去势敏感与 AR 依赖模型

前列腺癌项目中，AR 依赖模型是最常用的起点。LNCaP、VCaP 是典型代表。LNCaP 对雄激素通路依赖较强，适用于 AR 抑制剂、雄激素合成抑制剂和早期靶向药筛选；VCaP 具有较高 AR 表达并常用于研究 AR 扩增、TMPRSS2-ERG 相关背景和 PSMA 相关项目。对于需要结合 PSA、AR、PSMA 等机制终点的项目，LNCaP 和 VCaP 是优先级最高的人源模型。

2.2 去势抵抗与 AR 持续激活模型

22Rv1、C4-2、C4-2B 是去势抵抗前列腺癌研究中最重要的一组模型。22Rv1 常用于 AR 剪接变体，尤其是 AR-V7 相关耐药研究；C4-2 是从 LNCaP 演化而来的去势抵抗模型；C4-2B 则进一步表现出较强骨趋向性，适用于去势抵抗与骨转移耦合研究。若项目聚焦 PROTAC、AR 降解剂、AR 通路后线药物或放疗联合，22Rv1 与 C4-2/C4-2B 的组合通常优于单一 LNCaP。

2.3 AR 低表达、间充质或侵袭型模型

DU145、PC-3、PC-3M 常用于 AR 低表达或 AR 非依赖场景。DU145 适合侵袭与耐药研究；PC-3 则是最常用的侵袭和转移模型之一；PC-3M 作为高转移衍生株，更适合肺、骨等器官定植研究。这类模型不适合单纯评价经典 AR 通路药，但非常适合做细胞毒药、迁移侵袭、转移机制、局部递药以及部分 ADC 或放射配体前期研究。

2.4 同种与免疫完整模型代表株

前列腺癌免疫完整模型中，RM-1、TRAMP-C2、Myc-CaP 是高频使用的基础平台。RM-1 生长较快，适合免疫检查点、细胞因子、STING 和联合治疗早筛；TRAMP-C2 更适合前列腺原位和局部微环境研究；Myc-CaP 则适合在 FVB 背景下进行 AR 相关和去势响应研究。对于免疫治疗或局部治疗项目，应优先考虑原位同种模型而不是皮下同种模型。

第三章 皮下异种移植模型（CDX）

皮下 CDX 是前列腺癌项目最稳定的早期药效平台，适合早筛、剂量探索、PK/PD 关联和不同候选分子的横向排序。其最大优点是建模标准化、重复性好、可快速得到 TGI 和机制端点；最大局限是缺乏前列腺器官微环境、局部侵袭、骨转移和真实免疫背景，因此不能单独作为转移项目、局部治疗项目和免疫项目的成败依据。

3.1 AR 依赖型皮下 CDX

LNCaP / VCaP + BALB/c nude 或 NSG
模型定位：适合 AR 通路抑制剂、雄激素合成抑制剂、PROTAC、AR 降解剂和 PSMA 相关早期药效筛选。
造模方法：皮下接种后，通常在肿瘤达到 80–150 mm3 时入组；AR 依赖模型在部分实验设计中可联合去势或雄激素调控，以增强模型区分度。
治疗周期：通常 2–4 周；若做撤药再挑战、去势耐药建立或长期 AR 压制，可延长至 4–8 周。
检测指标：TGI、RTV、终末瘤重、体重；机制终点建议包括 PSA、AR、PSMA、Ki67、cleaved caspase-3。
阳性药推荐：恩杂鲁胺、阿比特龙；PSMA 方向可在后续阶段引入放射配体或双抗对照。

3.2 去势抵抗型皮下 CDX

22Rv1 / C4-2 / C4-2B + BALB/c nude 或 NSG
模型定位：适合去势抵抗、AR-V7、AR 变异和后线 AR 策略研究。
特点：22Rv1 是 AR 剪接变体研究中最常用模型之一；C4-2/C4-2B 更适合与去势背景或骨转移背景结合使用。
阳性药推荐：恩杂鲁胺、阿比特龙、多西他赛；若项目是 DNA 修复缺陷方向，可引入 PARP 抑制剂相关阳性体系；若是 AR 降解剂方向，可引入 ARV-766 所代表的前沿药物思路作为研发参考，但其截至 2026 年仍处于临床开发阶段，并非已上市标准对照。

3.3 AR 低表达 / 高侵袭型皮下 CDX

DU145 / PC-3 / PC-3M + BALB/c nude、NOD-SCID 或 NSG
模型定位：适合侵袭、迁移、细胞毒药、部分 ADC、局部递药和转移前期筛选。
特点：PC-3 和 PC-3M 更适合转移和骨定植方向预筛；DU145 更适合耐药和侵袭研究。
阳性药推荐：多西他赛；若项目涉及 PSMA，则需在建模前确认目标表达水平，因为并非所有 AR 低表达模型都具有良好的 PSMA 稳定表达。

第四章 原位前列腺模型

原位前列腺模型相较于皮下模型，更能反映前列腺器官微环境、局部浸润、周围组织侵袭、术后复发以及淋巴和远处转移前端过程。对于局部治疗、TME 重塑、复发和器官特异性行为研究，原位模型的优先级明显高于皮下模型。其局限在于操作复杂、通量较低、影像监测依赖 luc 标记或高质量超声/影像平台。

4.1 人源原位模型

LNCaP-luc / VCaP-luc / C4-2B-luc + NSG 或 NOD-SCID
模型定位：适合 AR 通路、局部侵袭、去势反应和复发研究。
造模方法：将 luc 标记的人源细胞原位接种于前列腺，待影像可见后开始给药；根据项目需要可叠加去势、雄激素恢复或手术切除。
特点：C4-2B-luc 原位模型尤其适合去势抵抗和后续骨转移趋势研究；LNCaP/VCaP 原位模型更适合 AR 依赖与局部治疗评价。
检测指标：原位肿瘤负荷、BLI、生存、PSA、AR/PSMA 表达、局部侵袭和淋巴结转移。

4.2 同种原位模型

RM-1 / TRAMP-C2 / Myc-CaP 原位前列腺模型
模型定位：适合免疫治疗、放疗联合、局部治疗、复发和微小残留病灶研究。
特点：RM-1 原位模型生长快，适合免疫治疗和局部治疗早筛；TRAMP-C2 更适合前列腺器官微环境研究；Myc-CaP 更适合去势响应与 AR 相关研究。
应用建议：若项目是免疫检查点、STING、细胞因子或局部免疫激活策略，应优先选择同种原位而不是皮下同种。

第五章 转移模型

前列腺癌转移模型中，骨转移是最核心的场景，因为骨是临床最常见、最具转化意义的转移部位。除此之外，肺转移、淋巴转移和去势复发后的远处播散也具有研究价值。实验性转移模型更适合回答“定植和器官嗜性”问题，原位自发转移模型则更适合回答“完整自然病程”问题。

5.1 骨转移模型

C4-2B / VCaP / PC-3M / RM-1 / Myc-CaP
模型定位：用于骨微环境、骨破坏、骨痛、放疗、放射配体、抗骨吸收和骨靶向药物研究。
造模方法：左心室注射用于模拟系统播散后的骨定植；胫骨内或股骨内注射用于聚焦骨微环境和局部治疗。
特点：左心室模型更接近全身播散，适合评价抗定植和骨器官嗜性；胫骨内模型更适合评价骨微环境、骨重塑和局部放疗。
治疗周期：通常 3–8 周，骨破坏和疼痛表型出现相对较晚。
检测指标：micro-CT、X-ray、骨破坏评分、疼痛/跛行行为学、生存、骨重建标志物、IHC、必要时 PET。
阳性药推荐：多西他赛、AR 通路药、抗骨吸收药；PSMA 放射配体方向可使用 Pluvicto 作为高优先级临床映射参考。Pluvicto 已于 2025 年在美国获批扩展到紫杉类化疗前的 PSMA 阳性 mCRPC 人群。

5.2 实验性肺转移或全身播散模型

PC-3M / DU145 / RM-1
模型定位：适合评价循环后定植、器官嗜性和高侵袭表型。
造模方法：常用尾静脉或左心室注射。
特点：尾静脉模型更偏向肺定植，左心室模型更适合全身播散和骨/多器官定植研究。
应用建议：若项目目标是抗定植或快速筛查高侵袭候选物，可先用实验性转移模型；若要更接近临床，则需升级到原位自发转移或复发模型。

5.3 复发与微小残留病灶模型

原位前列腺模型 + 去势 / 原发灶切除
模型定位：用于研究去势复发、术后复发和微小残留病灶。
推荐模型：RM-1、Myc-CaP、C4-2B、VCaP。
特点：这类模型对前列腺癌尤其重要，因为单纯皮下缩瘤并不能外推去势后复发和长期进展。luc 标记株可显著提高复发监测与微小残留病灶追踪能力。

第六章 同种免疫完整模型

同种免疫完整模型最大的价值在于保留完整免疫系统，因此在免疫检查点、STING、细胞因子、细胞治疗、放疗联合和 TME 重塑研究中具有不可替代性。与异种移植相比，这类模型更适合回答“免疫系统参与下药物是否仍有效”。但其局限在于鼠源肿瘤与人源肿瘤存在物种差异，靶点交叉反应和药物适配性需要预先确认。

6.1 同种皮下模型

RM-1 / TRAMP-C2 / Myc-CaP 皮下模型
模型定位：用于免疫检查点、STING、细胞因子、联合治疗和 TME 早期筛选。
造模方法：将匹配品系鼠源细胞皮下接种，肿瘤达到 50–100 mm3 时入组。
治疗周期：通常 10–21 天。
检测指标：体积、生存、体重、流式免疫分型、细胞因子、IHC/空间免疫。
应用建议：适合早筛，但命中后应尽快升级到原位或转移模型，以验证器官微环境和免疫场景。

6.2 同种原位模型

RM-1 / TRAMP-C2 / Myc-CaP 原位前列腺模型
模型定位：用于免疫治疗、局部治疗、TME 重塑、放疗联合和复发研究。
特点：兼具器官微环境和完整免疫系统，是前列腺癌免疫项目和局部治疗项目的高优先级平台。
检测指标：原位肿瘤负荷、生存、免疫浸润、流式、单细胞、TCR 谱、转移负荷。
应用建议：若项目是 IO、局部递药、放疗联合或术后复发方向，同种原位模型优先于同种皮下模型。

第七章 人源化免疫模型

人源化模型适合评价普通 CDX 和同种模型都无法充分回答的问题，尤其是 PSMA/CD3 双抗、TCE、CAR-T、CAR-NK 以及依赖人免疫系统效应的联合治疗。对前列腺癌而言，这一层模型通常不用于高通量早筛，而是用于关键节点确认和机制验证。

7.1 huPBMC + 人源前列腺癌模型

模型定位：短周期双抗、TCE 和细胞治疗验证。
推荐细胞：VCaP、22Rv1、C4-2B、LNCaP、PC-3 等。
特点：建模快，适合短期药效、免疫细胞激活和细胞因子释放观察。
局限：xGvHD 风险较高，治疗窗短，更适合短程验证而非长期耐药研究。
应用建议：PSMA/CD3 双抗项目、JANX007 类项目可优先在此类模型中做短期人免疫依赖验证。JANX007 截至 2026 年处于 mCRPC 的临床开发阶段，仍属于前沿研发参考而非标准阳性药。

7.2 huHSC + 人源前列腺癌模型

模型定位：长周期人免疫重建、复杂联合和微环境机制研究。
特点：重建更完整，适合研究持续免疫激活、耐药演化和长期联合策略；但建模周期长、成本高、供者差异显著。
应用建议：在候选药物确认阶段，或确需解释复杂免疫机制时再使用。

第八章 项目升级路径建议

8.1 去势敏感与 AR 通路项目

建议路径为：
LNCaP/VCaP 皮下 CDX 早筛 → 原位前列腺模型验证器官相关性 → 必要时加入去势或撤药再挑战设计。
若项目是传统 AR 抑制剂，可在皮下阶段完成较多筛选；若项目是 AR 降解剂、PROTAC 或复杂联合方案，则建议尽早引入 22Rv1、C4-2 等去势抵抗模型。

8.2 去势抵抗与耐药项目

建议路径为：
22Rv1/C4-2/C4-2B 皮下 CDX → 原位模型 + 去势背景 → 骨转移模型验证临床外推。
若项目涉及 HRR 缺陷，应加入 PARP 抑制剂对照。当前临床映射药中，talazoparib + enzalutamide 已获 FDA 批准用于 HRR 突变 mCRPC，olaparib + abiraterone 也已获批用于 BRCA 突变 mCRPC；Akeega 的适应症已进一步扩展至 BRCA2 突变 mCSPC。

8.3 PSMA、RLT、双抗和细胞治疗项目

建议路径为：
VCaP/LNCaP 皮下或原位模型做靶点确认 → 骨转移或原位模型验证器官相关性 → 人源化模型确认人免疫依赖效应。
若项目是 PSMA 放射配体，骨模型和 PET/分子影像优先级更高；若项目是 PSMA/CD3 双抗或 TCE，人源化模型几乎是必经平台。Pluvicto 已是高优先级标准参考，而 JANX007 则更适合作为临床在研参照物。

8.4 免疫治疗与局部治疗项目

建议路径为：
同种皮下早筛 → 同种原位验证 → 必要时叠加复发或骨转移模型。
前列腺癌免疫项目若停留在皮下模型，通常不足以支持转化判断；必须结合原位微环境和器官特异性行为进行验证。

第九章 检测指标与阳性药体系

9.1 通用检测指标

皮下模型核心终点：TGI、RTV、ORR-like 分层、体重、终末瘤重。
原位模型核心终点：原位肿瘤负荷、BLI、生存、局部侵袭、淋巴结或远处转移。
骨转移模型核心终点：micro-CT、X-ray、骨破坏评分、疼痛行为学、生存、骨重建标志物。
免疫模型核心终点：免疫浸润、流式、细胞因子、单细胞、TCR 谱。
机制终点：PSA、AR、PSMA、Ki67、DNA 损伤标志物、PET。

9.2 阳性药推荐

去势敏感 / AR 通路：恩杂鲁胺、阿比特龙。
去势抵抗 / 后线：多西他赛。
HRR 缺陷：talazoparib + enzalutamide、olaparib + abiraterone；特定 BRCA2 突变 mCSPC 场景可参考 Akeega。
PSMA / 放射配体：Pluvicto。
PSMA 双抗 / TCE：可参考 JANX007 类在研药物，但其应定位为研发参考而非标准上市对照。
AR 降解剂：ARV-766 所代表的方向可用于前沿项目比较，但截至 2026 年仍处于开发阶段。

第十章 优势与局限

皮下 CDX
优势是标准化程度最高、成本低、重复性好，适合早筛和 PK/PD；局限是不能真实反映前列腺局部微环境、去势复发和骨转移。

原位前列腺模型
优势是更接近器官环境，适合局部侵袭、复发和微小残留病灶研究；局限是操作复杂、通量低、对影像依赖较强。

骨转移模型
优势是对骨微环境、骨痛、骨破坏和放射配体评价不可替代；局限是技术要求高、周期较长，且实验性骨转移不等于完整自然病程。

同种免疫完整模型
优势是可评估完整免疫系统下的药效和机制；局限是鼠瘤与人瘤差异较大。

人源化模型
优势是适合验证人免疫依赖机制，尤其适用于 PSMA 双抗、TCE、CAR-T/NK；局限是成本高、噪声大、供者差异显著。

前列腺癌动物模型的关键不在于模型数量，而在于是否用正确的模型回答了当前阶段最重要的问题。对 AR 依赖项目，应优先保证雄激素通路和 PSA/PSMA 等机制读数的有效性；对去势抵抗项目，应尽早引入 22Rv1、C4-2/C4-2B 等耐药模型；对骨转移、PSMA、放射配体和双抗项目，应把骨模型和人源化模型放到更高优先级；对免疫治疗项目，则应坚持“同种原位优先于同种皮下”。整体建议采用“皮下早筛—原位验证—骨转移深化—免疫或人源化确认”的递进路径，以最大化模型结果对临床开发的支持价值。