哮喘动物实验研究用户指南

围绕 Th2/上皮报警素轴、气道高反应性、支气管痉挛与气道重塑构建的动物模型研究平台

本指南旨在帮助客户快速回答四个关键问题：哮喘项目应如何选择模型，不同药物类型和剂型更适合在哪类模型中优先验证，何时开始给药更贴近临床治疗场景，以及 HDM、OVA 与 OVA+LPS 三类模型分别更适合解决哪些研发问题。

一、疾病主线与选模总逻辑

哮喘模型的选择，不能只依据“是否存在气道高反应性”这一单一指标来判断。真正决定模型选择的，是项目希望回答的核心问题究竟是哪一类：是经典 2 型炎症，还是天然过敏原暴露和上皮报警素通路；是支气管痉挛与气道药理反应，还是中性粒细胞型、重症或激素抵抗型炎症。

从研发应用看，HDM 慢性哮喘小鼠模型更适合天然吸入过敏原、上皮报警素通路、慢性气道重塑以及生物药转化研究；OVA 急性嗜酸粒细胞型哮喘豚鼠模型更适合支气管痉挛、气道高反应性以及吸入剂型评价；OVA+LPS 小鼠重症或中性粒细胞型模型则更适合难治性哮喘、感染叠加以及激素抵抗相关研究。

在正式选模前，建议客户先明确以下三点。第一，项目更希望回答的是 Th2/上皮报警素轴和慢性炎症问题，还是气道药理和肺功能改善问题。第二，项目属于生物药、靶向药或吸入 RNA 类，还是更偏向支气管舒张剂和局部吸入药。第三，项目当前需要的是快速概念验证与药效排序，还是慢性控制和重塑逆转验证。通常情况下，这三个判断基本决定了项目应优先采用 HDM、OVA 豚鼠，还是 OVA+LPS 模型。

二、三类模型总体定位

1. HDM 慢性哮喘小鼠模型

HDM 慢性哮喘小鼠模型的核心机制，是通过天然过敏原反复暴露，持续驱动上皮报警素释放、Th2 炎症、黏液分泌以及部分气道重塑。它更贴近 2 型炎症哮喘、慢性哮喘以及重度哮喘生物药转化场景，尤其适合生物药、吸入抗炎小分子、上皮靶向药物以及吸入 RNA 或反义寡核苷酸类项目。该模型的最大优势在于临床相关性较强，尤其适合研究上皮与免疫系统之间的相互作用，以及慢性重塑过程；其局限性则是实验节奏相对更长，同时 HDM 原料批次差异需要严格控制。

2. OVA 急性嗜酸粒细胞型哮喘豚鼠模型

OVA 急性嗜酸粒细胞型哮喘豚鼠模型主要通过 OVA 致敏和激发，形成气道高反应性、支气管痉挛以及嗜酸粒细胞炎症。它更贴近经典过敏性哮喘、吸入药理评价及气道功能改善类项目，尤其适合支气管舒张剂、吸入制剂、口服小分子和前期快速概念验证。该模型最大的优势，在于气道药理反应和支气管痉挛检测较为敏感，同时豚鼠气道生理与人体更接近；但对于天然过敏原暴露和慢性气道重塑的解释力，不如 HDM 模型。

3. OVA+LPS 小鼠重症或中性粒细胞型模型

OVA+LPS 小鼠模型是在经典 2 型炎症背景上，进一步叠加中性粒细胞炎症、Th17 反应、感染或内毒素刺激以及激素不敏感特征。它更贴近难治性哮喘、重症哮喘、感染叠加及激素抵抗场景，更适合 PDE4 抑制剂、非激素抗炎药、IL-17 或上皮报警素相关药物以及联合治疗方案研究。该模型最大的优势，在于最适合区分激素敏感与激素抵抗，并评估复合炎症背景下的药物价值；局限性则是模型复杂度更高，对批间一致性要求也更高。

需要特别强调的是，HDM 不是比 OVA 更重一点的模型，而是更接近天然过敏原暴露和慢性重塑的平台；OVA 豚鼠也不是 HDM 的简化版本，而是更偏向气道药理和支气管舒张项目；OVA+LPS 的价值也并不只是“病情更重”，而在于它可以承载难治性和激素抵抗这一更复杂的疾病逻辑。

三、各模型深度分析

3.1 HDM 慢性哮喘小鼠模型

1. 模型本质

HDM 模型的核心价值，并不只是“也能做气道高反应性”，而在于它更贴近天然吸入过敏原持续暴露的真实过程，并且能够同时承载上皮报警素释放、Th2 炎症、黏液增多以及部分气道重塑。因此，它尤其适合上皮报警素、Th2 通路、生物药以及吸入局部靶向项目。常规推荐周期通常为 2 至 8 周。

2. 更贴近的临床适应症与疾病阶段

该模型更贴近 2 型炎症哮喘、慢性哮喘以及重度哮喘生物药研究路径。如果项目主要针对 TSLP、IL-33、IL-5、IL-13、上皮修复、慢性黏液分泌和气道重塑，HDM 往往应作为优先主模型。

3. 更适合的药物方向

HDM 模型更适合以下方向的药物研究：TSLP、IL-5、IL-13 及上游上皮报警素通路生物药，吸入抗炎小分子，上皮修复及屏障保护药物，吸入 RNA、反义寡核苷酸及局部靶向递送项目，以及嗜酸粒细胞和黏液分泌相关项目。

4. 推荐阳性药及选择逻辑

基础阳性药优先推荐布地奈德，因为它最符合吸入抗炎的临床应用路径。若需要更强抑炎对照，可使用地塞米松。如果项目属于现代生物药或靶向药研究，则建议加入针对 TSLP、IL-5 或 IL-13 通路的替代试剂作为机制对照，以增强研究解释力。

5. 推荐检测指标

该模型建议重点关注气道高反应性、支气管肺泡灌洗液细胞分类、IgE、PAS 黏液染色、上皮屏障蛋白、TSLP、IL-33、IL-4、IL-5、IL-13 以及肺组织病理变化。若研究重点涉及慢性重塑，则建议进一步增加胶原沉积和平滑肌厚度相关指标。

6. 严重程度定位

HDM 模型通常可定位为轻中度至中度的 2 型炎症平台模型，以 2 型炎症和上皮—免疫相互作用为主导，特别适合生物药和吸入局部靶向药物的慢性研究。

7. 不适合直接回答的问题

HDM 并不适合作为支气管舒张药的首选药理平台，也不适合以急性痉挛为核心的吸入制剂评价，或高度依赖瞬时肺功能改善的项目。这类问题通常采用 OVA 豚鼠模型更具说服力。

3.2 OVA 急性嗜酸粒细胞型哮喘豚鼠模型

1. 模型本质

OVA 豚鼠模型的价值，并不在于“也能做过敏性炎症”，而在于它更适合承载气道高反应性、支气管痉挛、气道收缩药理以及吸入制剂评价。它与 HDM 小鼠模型是分工不同的主轴模型，而不是层级更低的替代模型。由于豚鼠在炎症反应、药理反应和气道生理方面更接近人类，因此尤其适合支气管收缩、早期与晚期气道反应以及气道平滑肌药理研究。

2. 更贴近的临床适应症与疾病阶段

该模型更贴近经典过敏性哮喘、吸入药理和支气管舒张项目，尤其适合需要同时评估气道高反应性、支气管痉挛和肺阻力的研究。

3. 更适合的药物方向

OVA 豚鼠模型更适合支气管舒张剂、雾化液、干粉吸入剂、吸入溶液、经典吸入抗炎小分子、口服小分子快速概念验证，以及兼顾气道高反应性和气道药理的项目。

4. 推荐阳性药及选择逻辑

基础抗炎阳性药可选用布地奈德或地塞米松。若重点观察气道高反应性和支气管痉挛，则建议加入沙丁胺醇或福莫特罗作为急性支气管舒张对照；若项目涉及白三烯通路，则应加入孟鲁司特。对于机制型比较，也可加入抗 IL-5、抗 IL-4R 或抗 TSLP 方向的替代试剂。需要注意的是，阳性药设置并非越多越好，而是应使不同阳性药分别代表吸入抗炎、支气管舒张、白三烯通路和生物药通路等不同临床路径。

5. 推荐检测指标

该模型建议重点检测 Penh 或侵袭性肺阻力、气道高反应性、支气管肺泡灌洗液细胞分类、血清 IgE、IL-4、IL-5、IL-13、肺组织 HE 染色、PAS 染色以及支气管痉挛相关指标。如项目需要进一步解析机制，还可增加 Treg、Th2、ILC2 等流式检测指标。

6. 严重程度定位

OVA 豚鼠模型通常属于中度、适合快速概念验证和药效排序的平台模型。它最适合前期筛选和气道药理验证，但并非最佳的长期重塑研究模型。

7. 不适合直接回答的问题

该模型不适合直接替代天然过敏原暴露相关研究，也不适合作为上皮报警素或屏障损伤研究平台；对于长期慢性重塑项目，其适用性也有限。这类研究更适合转向 HDM 小鼠模型。

3.3 OVA+LPS 小鼠重症或中性粒细胞型哮喘模型

1. 模型本质

OVA+LPS 模型的价值不在于“程度更重”，而在于它在经典 2 型炎症框架上进一步叠加了中性粒细胞炎症、Th17 上调、激素不敏感以及感染或内毒素相关刺激。因此，它更适合用于研究重症哮喘、难治性哮喘、感染叠加以及复合炎症背景下的药物作用。

2. 更贴近的临床适应症与疾病阶段

该模型更贴近难治性哮喘、激素抵抗、感染叠加或中性粒细胞型哮喘等临床情境。

3. 更适合的药物方向

OVA+LPS 模型更适合 PDE4 抑制剂、非激素抗炎药、IL-17、CXCL1、NETs 或上皮报警素相关通路药物，以及复方和联合治疗项目。

4. 推荐阳性药及选择逻辑

在该模型中，不宜只用激素作为唯一阳性对照。更合理的设置应包括：使用地塞米松区分激素敏感与激素抵抗；使用阿奇霉素或 PDE4 抑制剂作为炎症调节参考；加入支气管舒张剂作为症状学对照。若项目靶向 IL-17、TSLP 或 IL-33，则更建议同时引入相应机制对照抗体。这样能够更准确地区分不同治疗策略在重症和复合炎症背景下的价值。

5. 推荐检测指标

建议重点关注支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞、IL-17A、CXCL1、气道高反应性、肺组织病理、激素响应性比较、NETs、转录组以及细菌或内毒素反应相关通路。与经典 2 型炎症模型不同，该模型不能只看传统终点，必须增加中性粒细胞、Th17、激素抵抗和先天免疫相关终点。

6. 严重程度定位

该模型通常属于中高严重度的难治性或复合炎症型模型。

7. 不适合直接回答的问题

该模型不适合作为经典 OVA 急性模型的前期普筛替代，也不适合作为所有生物药项目的首选标准模型。

四、临床适应症映射

1. HDM 小鼠模型

该模型更贴近 2 型炎症哮喘、慢性哮喘和重度哮喘生物药路径，更适合回答上皮报警素通路、Th2 轴、慢性控制和气道重塑相关问题，但并不适合作为急性支气管舒张研究的首选药理平台。

2. OVA 豚鼠模型

该模型更贴近经典过敏性哮喘、支气管痉挛和气道高反应性项目，更适合回答气道药理、支气管舒张、吸入制剂和快速概念验证相关问题，但不适合直接外推天然过敏原暴露和长期重塑结论。

3. OVA+LPS 小鼠模型

该模型更贴近难治性、激素抵抗和中性粒细胞型哮喘，更适合回答复合炎症、激素敏感与激素抵抗、联合治疗等问题，但不适合用于经典 2 型哮喘的普筛。

五、项目类型对应的推荐模型路径

1. 吸入抗炎小分子项目

首选 HDM 小鼠模型，必要时可增加 OVA 豚鼠模型进行气道功能补充。不建议一开始只做 OVA+LPS 模型。

2. 支气管舒张剂或气道药理项目

首选 OVA 豚鼠模型，必要时可补充 HDM 模型观察炎症通路。不建议仅使用 HDM 作为首选。

3. TSLP、IL-5、IL-13 及上游上皮报警素生物药项目

优先采用 HDM 小鼠模型。若需要评估重症背景或上皮报警素信号放大，可补充 OVA+LPS 模型。不建议将 OVA 豚鼠作为唯一模型。

4. 吸入 RNA、反义寡核苷酸或上皮靶向药项目

首选 HDM 小鼠模型。除非项目还需要开展气道功能桥接，否则无需强行补充 OVA 豚鼠模型。仅做急性 OVA 模型通常不足以支撑此类项目结论。

5. 宽谱复合机制药物项目

建议优先采用 HDM 小鼠模型，并结合 OVA 豚鼠模型补充功能评价。若仅使用单一模型，通常不建议直接得出全面结论。

6. 难治性或激素抵抗项目

首选 OVA+LPS 小鼠模型，必要时可增加 HDM 模型作为慢性炎症背景补充。不建议以 OVA 豚鼠作为首筛模型。

六、不同药物类型对应的推荐模型路径

1. 小分子药物

首选 OVA 豚鼠模型或 HDM 小鼠模型，OVA+LPS 可作为补充模型。该类项目首先应明确是以快速概念验证为主，还是以慢性控制为目标。整体上，小分子项目更适合采用“快速筛选—机制验证—慢性确认”的三步路径。

2. RNA 药物

首选 HDM 小鼠模型，除非还需桥接气道功能，否则无需强行增加其他模型。该类项目更适合回答上皮报警素、局部药效和靶点沉默问题，设计时应加入局部肺暴露和靶点沉默相关指标。

3. 多肽或蛋白药物

首选 HDM 小鼠模型，OVA+LPS 可作为补充。该类项目更适合评估持续药效、慢性控制和通路阻断效果，设计时需特别注意给药间隔和物种适配性。

4. 生物药或抗体药

优先选择 HDM 小鼠模型，必要时再补充 OVA+LPS。此类项目更适合回答高炎症背景、重症映射和长期控制问题，不宜仅采用急性 OVA 模型。

5. 细胞药物

更适合采用 HDM 或周期更长的慢性模型，并可使用 OVA+LPS 作为复杂炎症背景补充。其核心关注点通常是免疫重塑和长期控制，因此一般不建议只在急性 OVA 模型中判断药效。

6. 中药复方

更适合采用 HDM 或 OVA+LPS 模型，并可增加 OVA 豚鼠模型作为气道功能补充。此类项目通常涉及多通路抗炎、慢病控制和复合炎症，更适合中长期观察，不宜只看单一 2 型炎症指标。

七、剂型与给药方式的模型匹配

1. 吸入粉雾剂

更适合先在 OVA 豚鼠中进行快速药效观察，再在 HDM 小鼠中验证慢性控制和重塑效果。推荐周期为 OVA 2 至 3 周，HDM 4 至 8 周。对照药可优先选择布地奈德，必要时加入沙丁胺醇。

2. 雾化液或吸入溶液

适用于 OVA、HDM 和 OVA+LPS 三类模型，周期通常为 2 至 8 周不等。该剂型适合高频重复给药和局部暴露研究，对照药可选布地奈德、地塞米松以及支气管舒张剂。

3. 鼻咽局部制剂

可在 OVA 或 HDM 模型中探索性使用，推荐周期为 2 至 6 周。该路径更偏向上下气道联动研究，通常作为探索方向，不建议作为纯哮喘项目首选方案。

4. 口服小分子

可应用于 OVA、OVA+LPS 和 HDM 模型，推荐周期为 2 至 6 周。通常建议先在 OVA 中完成快速筛选，再根据项目主线转入 HDM 或 OVA+LPS 模型。常用对照可包括孟鲁司特、PDE4 抑制剂等。

5. 生物制剂

可应用于 HDM、OVA 和 OVA+LPS 模型，周期通常为 2 至 6 周甚至更长。该类项目更强调慢性给药、靶点映射和重塑控制，建议设置 TSLP、IL-5、IL-13 方向替代试剂作为对照。

八、给药周期、开始时间与治疗窗口

8.1 预防性给药

在哮喘项目中，预防性给药更适合回答“能否阻断致敏或早期炎症放大”这一问题。对于 OVA 急性模型，更适合在激发前 3 至 5 天至激发期连续给药，以完成快速概念验证、药效排序和短程比较。对于 HDM 慢性模型，预防性设计可以评估是否能够阻断上皮报警素和 Th2 通路建立，但如果项目主张治疗价值，则不应只做预防性给药。对于 OVA+LPS 模型，若研究目标是预防急性加重，可在 LPS 叠加前后进行短程给药。

8.2 治疗性给药

治疗性给药通常是哮喘项目中最具决策价值的窗口。HDM 慢性模型常见建模周期为 4 至 8 周，若药物目标涉及重塑，建议在第 2 周后启动治疗，以清晰区分预防作用与逆转作用。OVA 急性模型总周期通常为 2 至 3 周，适合短程治疗性验证，但更偏快速平台，不属于典型慢病平台。OVA+LPS 模型若用于研究激素抵抗逆转，则应在表型建立后再开始给药。

8.3 维持期、恢复期与修复期给药

这一阶段对于生物制剂、吸入 RNA 或反义寡核苷酸、慢性重塑逆转药、中药复方以及长期局部吸入药尤为重要。这类项目通常不能只看早期抑炎效果，还需要评估维持控制、组织修复和长期获益。

8.4 不同研究目的对应的时间窗口建议

对于快速概念验证和药效排序，建议在 OVA 激发前 3 至 5 天至激发期开始给药，总周期控制在 2 至 3 周，更适合小分子、吸入制剂和口服药。需要注意的是，这一路径更适合前期筛选，不足以支持慢性重塑结论。

对于慢性控制和生物药验证，建议在 HDM 建模后、通常第 2 周后启动给药。建模周期可设为 4 至 8 周，治疗周期为 2 至 6 周，更适合生物药、吸入 RNA、反义寡核苷酸及上皮靶向药，且最有利于区分预防和逆转效果。

对于重症或激素抵抗逆转研究，建议在 OVA+LPS 表型建立后给药。模型建立通常为 2 至 4 周，治疗期可设为 1 至 2 周或更久，适合 PDE4 抑制剂、非激素抗炎药及联合治疗方案。该类设计不宜只设置激素单药对照。

对于支气管舒张急性评价，建议在激发挑战前短时间给药，采用单次或短程给药设计，尤其适合 β2 受体激动剂和其他支气管舒张剂，最适合在 OVA 豚鼠气道药理项目中开展。

九、阳性药设置逻辑

1. HDM 哮喘小鼠模型

基础阳性药推荐布地奈德和地塞米松；机制型或场景型对照则可采用替泽佩单抗相关通路替代试剂，以及抗 IL-5、抗 IL-13 方向试剂。该组合更适合解释上皮报警素通路、Th2 轴、生物药和局部靶向项目。

2. OVA 哮喘豚鼠模型

基础阳性药可选布地奈德、地塞米松、沙丁胺醇和孟鲁司特；机制型对照可增加抗 IL-5 或抗 TSLP 同轴试剂。该设置更适合解释气道功能、支气管痉挛和吸入制剂项目。

3. OVA+LPS 重症模型

基础阳性药建议使用地塞米松进行激素敏感与抵抗比较；机制型对照可增加阿奇霉素、PDE4 抑制剂以及 IL-17、TSLP、IL-33 方向对照。该组合更适合解释激素抵抗、难治性、复合炎症和联合治疗相关问题。

阳性药设计最重要的原则，不是尽可能罗列更多药物，而是确保每一种阳性药都代表一条清晰的临床路径。布地奈德代表吸入抗炎标准路径，沙丁胺醇代表支气管舒张标准路径，孟鲁司特代表白三烯通路路径，TSLP、IL-5、IL-13 方向替代试剂代表现代生物药路径，阿奇霉素和 PDE4 抑制剂则代表难治性和复合炎症路径。

十、检测指标体系

1. HDM 小鼠模型

必做指标包括气道高反应性、支气管肺泡灌洗液细胞、IgE、PAS 染色和肺组织病理。推荐增加上皮屏障蛋白、TSLP、IL-33、IL-4、IL-5、IL-13、黏液蛋白、胶原以及平滑肌厚度。若项目需要进一步升级，可结合转录组或空间组学分析。该模型最常用于生物药、上皮靶向和慢性重塑研究。

2. OVA 豚鼠模型

必做指标包括气道高反应性或肺阻力、支气管肺泡灌洗液细胞、IgE 以及 HE、PAS 染色。推荐增加 IL-4、IL-5、IL-13、支气管痉挛和黏液蛋白相关检测。若需要深入机制研究，还可补充 Treg、Th2、ILC2 等指标。该模型主要用于快速概念验证、吸入制剂和支气管舒张项目。

3. OVA+LPS 小鼠模型

必做指标包括支气管肺泡灌洗液中性粒细胞、气道高反应性和肺组织病理。推荐增加 IL-17A、CXCL1、激素响应性比较和 NETs。升级指标可包括转录组以及细菌或内毒素相关通路分析。该模型最常用于难治性、激素抵抗和联合方案研究。

十一、不同造模方式的疾病严重程度分层

从实际研发解释力角度看，OVA 急性嗜酸粒细胞型模型通常对应中度、偏快速药效排序型；HDM 小鼠模型通常对应轻中度至中度、偏慢性 2 型炎症和重塑型；OVA+LPS 小鼠模型则通常对应中高严重度、偏重症、复合炎症和激素抵抗型。

这一分层对于项目决策非常重要。如果只是想快速判断项目是否存在经典抗炎信号，不必一开始就进入 OVA+LPS 模型；但若项目主张难治性哮喘、激素抵抗或中性粒细胞型价值，仅靠 OVA 或 HDM 往往并不足够。

十二、哮喘研究中的核心研发矛盾

哮喘项目最核心的研发矛盾，往往并不是“有没有气道高反应性”，而是以下三组问题。第一，是以 Th2/上皮报警素轴为主，还是以气道药理和支气管痉挛为主。第二，是更强调急性药效，还是慢性控制与重塑逆转。第三，是经典 2 型表型，还是中性粒细胞型与激素抵抗表型。

因此，如果项目只使用一个模型，最容易出现的问题就是结论边界不清。例如，在 OVA 豚鼠中观察到明显支气管舒张效果，并不能自动外推为对 HDM 中的慢性重塑同样有效；在 HDM 模型中看到 TSLP 通路下降，也不等于一定能解释急性支气管痉挛药理优势；在 OVA+LPS 中观察到激素不敏感，也不能说明所有哮喘都属于难治型。

十三、模型选择决策路径

如果项目主要聚焦现代 2 型炎症、生物药、上皮报警素和慢性重塑，应优先选择 HDM 小鼠模型。

如果项目主要聚焦支气管舒张剂、吸入剂型、气道痉挛和气道高反应性药理，应优先选择 OVA 豚鼠模型。

如果项目主要聚焦难治性哮喘、激素抵抗、中性粒细胞炎症或感染叠加，应优先选择 OVA+LPS 小鼠模型。

如果项目既强调抗炎，又强调功能改善，通常更稳妥的路径是采用 HDM 小鼠加 OVA 豚鼠的双模型组合。

十四、常见选模误区

1. 将所有存在气道高反应性的模型视为等价哮喘模型

实际上，HDM 小鼠和 OVA 豚鼠分别代表不同的病理主轴，二者不能简单互相替代。

2. 只使用一个地塞米松作为所有模型的唯一阳性药

这种做法既无法体现模型分型价值，也不利于判断候选药物更接近广谱抗炎，还是在某一类难治型表型中更具优势。

3. 生物药项目只完成急性 OVA 研究就停止推进

对于生物制剂项目，通常需要慢性模型支持，仅做急性 OVA 往往不足以建立完整结论。

4. 只看炎症，不看功能，或者只看功能，不看分型通路

哮喘项目要具备较强转化价值，通常需要同时覆盖炎症、气道高反应性或气道功能、黏液或重塑，以及分型通路这四层证据。

十五、博恩平台优势

哮喘项目最容易出现的问题，并不是模型本身无法建立，而是将 HDM 小鼠、OVA 豚鼠和 OVA+LPS 小鼠混同为一种“哮喘模型”使用。原本应验证 TSLP、IL-33、IL-5、IL-13 和慢性重塑，却选用了更偏气道药理的 OVA 豚鼠；原本应开展吸入制剂和支气管舒张研究，却选择了更偏生物药转化的 HDM 模型；原本目标是难治性和激素抵抗，却仍停留在经典 2 型急性模型阶段。

平台的核心价值，首先体现在能够帮助客户把项目真正拆解为具有决策意义的几条主线：究竟是上皮报警素和 Th2 轴主线，还是气道药理和支气管痉挛主线，抑或是中性粒细胞和激素抵抗主线。只有这一步判断准确，后续模型、阳性药、给药窗口和终点体系才能真正匹配。

对于偏生物药、上皮靶向、吸入 RNA 或反义寡核苷酸的项目，更应重视 HDM 小鼠对上皮报警素、慢性炎症和局部药效的承载能力；对于偏支气管舒张剂、吸入粉雾剂、雾化液和气道药理的项目，更应重视 OVA 豚鼠对气道高反应性、支气管痉挛和肺功能指标的敏感性；对于偏难治性哮喘和联合治疗的项目，则应优先采用 OVA+LPS 来区分激素敏感与激素抵抗，而不是机械沿用经典 2 型模型。真正重要的，不是“模型做得多”，而是让每一个模型都服务于哮喘项目真正的研发问题。

十六、建议

预算有限时，不建议一开始同时铺开 HDM、OVA 豚鼠和 OVA+LPS 三条研究线。

如果项目的主问题是生物药、慢性重塑和上皮报警素，应优先从 HDM 小鼠模型开始。

如果项目的主问题是支气管舒张和吸入剂型，应优先从 OVA 豚鼠模型开始。

如果项目的主问题是难治性哮喘、激素抵抗或复合炎症，应尽早规划 OVA+LPS 模型。

如果药物同时强调抗炎与功能改善，双模型路径通常比单模型更稳妥，也更有利于后续形成清晰、可信的研发结论。