肝脏相关疾病动物实验研究用户指南

——围绕 MASLD、MASH/NASH、纤维化、肝硬化趋势、肥胖/T2D 合并 MASH 与肝靶向递送/影像桥接构建的动物实验研究平台

导读

一、这份指南帮助客户解决哪些问题
二、肝脏相关项目的五条主线
三、客户项目起始问题清单
四、疾病主线与选模总逻辑
五、不同模型在 MASLD→MASH/NASH→纤维化→肝硬化趋势中的位置与典型周期
六、模型总览
七、分模型深度解析
八、病因学外推边界
九、项目分阶段推荐路径
十、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配
十一、给药周期与治疗时间窗口
十二、推荐检测指标分层
十三、不同证据强度对应的推荐终点组合
十四、失败风险与设计提醒
十五、临床适应症与项目类型映射
十六、模型选择决策树
十七、常见选模误区
十八、博恩平台优势

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

这份指南主要帮助客户解决以下问题：肝脏相关疾病项目应如何沿着 MASLD、MASH/NASH、纤维化到肝硬化趋势这一路径进行分流，并据此选择更合适的动物模型；单纯脂肪肝、代谢背景型 MASH、快速 NASH/纤维化筛药、纤维化型 MASH、广谱肝纤维化以及肥胖/T2D 合并 MASH 等不同研究方向，应如何区分研究路径；不同药物类型、剂型和给药方式，更适合优先进入哪类肝病模型；给药起始时间如何安排更具转化价值，是用于代谢早期干预、炎症/纤维化逆转，还是用于晚期纤维化及肝硬化趋势验证；哪些模型更适合回答体重、OGTT/ITT、肝 TG/TC、NAS、ALT/AST、Sirius Red、羟脯氨酸、α-SMA、Col1a1、门静脉压力、MRI-PDFF 和弹性成像等关键问题；同时，也可帮助避免将单纯减脂结果误判为抗纤维化有效，或将毒物性纤维化结果直接外推为代谢型 MASH 获益。

如需了解更详细的 MASLD、MASH/NASH 指南，可进一步查阅消化系统疾病中肝脏相关疾病动物模型产品资料。

二、肝脏相关项目的五条主线

肝脏相关项目不宜先按模型名称分类，更适合先围绕客户真正需要回答的问题划分为五条主线。

2.1 MASLD/单纯脂肪肝主线

这一类项目更适合采用 HFD 单纯脂肪变性模型，重点关注肥胖、胰岛素抵抗、肝内脂肪堆积和早期代谢异常，适用于代谢药、减重药以及肝脂质代谢靶向药。

2.2 代谢背景型 MASH/NASH 主线

这一类项目更适合采用 Western/GAN/AMLN-like 高脂、高果糖、高胆固醇模型，重点表现为脂肪变、炎症、气球样变与不同程度纤维化并存，更接近临床常见的代谢背景型 MASH。

2.3 快速 NASH/纤维化筛药主线

这一类项目更适合采用 MCD/HFMCD 模型，特点是能快速形成明显的脂肪性肝炎和纤维化，适用于肝靶向抗炎、抗纤维化和短周期概念验证，但不宜作为代谢药的唯一评价模型。

2.4 纤维化/肝硬化趋势主线

这一类项目更适合采用饮食联合低剂量 CCl4 的纤维化型 MASH 模型，或直接使用 CCl4、TAA 模型，重点是 F2-F3 纤维化、广谱抗纤维化以及更晚期肝硬化趋势验证。

2.5 肥胖/T2D 合并 MASH 特殊分层主线

这一类项目更适合采用 ob/ob 或 db/db 联合 NASH 饮食模型，重点在于模拟肥胖/T2D 合并 MASH 的患者分层，对 GLP-1、FGF21、胰岛素增敏药及组合疗法尤为敏感。

三、客户项目起始问题清单

在进入具体模型前，客户首先应明确的关键问题并非“哪个肝病模型最常用”，而是“项目希望回答肝病连续谱中的哪一类问题”。

3.1 项目属于哪一条病理主线

需要先判断项目更偏向 MASLD/单纯脂肪肝，重点关注减脂、降重和胰岛素抵抗改善；还是更偏向代谢背景型 MASH，重点关注炎症、气球样变和早中期纤维化；或是更偏向快速 NASH/抗纤维化早筛、中晚期纤维化/肝硬化趋势，抑或肥胖/T2D 特殊人群分层及不依赖代谢背景的广谱抗纤维化。

3.2 项目主张更偏向哪类研发目标

需要明确项目是否以降低肝脂、改善 OGTT/ITT 和胰岛素抵抗为主；是否以降低 NAS、改善 ALT/AST 和炎症灶为主；是否以逆转 F1-F3 纤维化、降低 Sirius Red、羟脯氨酸和 α-SMA 为主；是否需要观察门静脉压力、脾大、生存和肝硬化趋势；是否需要验证肝靶向 siRNA、ASO、LNP、ADC、长效注射剂或影像桥接方案。

3.3 药物或技术属于哪一类

项目中的药物或技术可能属于 GLP-1/GIP/GLP-1/GCG 双靶点、FGF21 类、THR-β 激动剂、PPAR 类、胰岛素增敏药、抗炎/抗氧化药、纯抗纤维化小分子、siRNA/ASO/LNP/ADC/肝靶向递送、长效注射剂，或影像与生物标志物桥接方案等类别。

3.4 关键终点是什么

需要明确项目重点终点是体重、能量摄入、OGTT/ITT、肝 TG/TC、Oil Red O；还是 NAS、炎症灶、肝细胞气球样变、ALT/AST、ROS/MDA；还是 Sirius Red、羟脯氨酸、α-SMA、Col1a1/Timp1 和纤维化分期；抑或门静脉压力、脾大、生存；以及 MRI-PDFF、弹性成像、肝转录组、代谢组、单细胞组学和空间转录组等转化终点。

3.5 项目需要哪一级临床贴近度

项目可能仅需标准化代谢或肝脂药效验证，也可能需要更贴近代谢背景型 MASH/NASH；还可能更聚焦 F2-F3 纤维化和抗纤维化逆转，或进一步强调晚期纤维化、肝硬化趋势、影像桥接和大动物外推，以支持商务拓展或申报需求。

四、疾病主线与选模总逻辑

肝脏相关项目不宜只按“是否存在脂肪变或纤维化”来选模型。真正决定模型选择的核心在于项目要回答的问题究竟是什么：是更偏向 MASLD 的代谢异常，还是更偏向 MASH 的炎症与纤维化；是更需要快速筛药读数，还是更需要长期代谢背景和组织学贴近度；是更强调减重、胰岛素增敏和肝脂改善，还是更强调直接抗纤维化及逆转硬化能力；是更适合口服小分子、肽类和代谢药，还是更适合肝靶向核酸药、ADC、LNP 与组合疗法。

因此，选模前应先明确：项目究竟是为了证明肝脂下降与代谢改善，还是为了支持炎症和纤维化的真正逆转；是为了强调代谢背景型 MASH 的命中，还是为了支持广谱抗纤维化；是用于快速筛选，还是用于病程逆转与影像桥接。若这些问题界定不清，容易出现将 HFD 中的减脂结果直接等同于抗纤维化成立，或将 CCl4/TAA 中的抗纤维化结果直接等同于代谢型 MASH 获益的风险。

五、不同模型在 MASLD→MASH/NASH→纤维化→肝硬化趋势中的位置与典型周期

HFD 单纯脂肪变性模型位于 MASLD/单纯脂肪肝阶段。通常在 8-16 周形成脂肪变、体重增加和胰岛素抵抗，建议先建模 8-12 周确认代谢表型，再干预 4-12 周。该模型适合代谢药、减重药和胰岛素增敏药，但单独使用不足以支持抗纤维化结论。

Western/GAN/AMLN-like 高脂高果糖高胆固醇模型位于代谢背景型 MASH/NASH 阶段。通常需 20-36 周形成脂肪变、炎症、气球样变和不同程度纤维化，建议在 NAS 明显升高后治疗 8-16 周。该模型尤其适用于兼顾减脂、抗炎和抗纤维化机制的一体化项目。

MCD/HFMCD 模型位于快速 NASH/快速纤维化筛药阶段。通常在 2-8 周即可形成明显脂肪性肝炎并逐步出现纤维化，常在建模后 1-2 周开始给药，治疗 2-6 周。该模型更接近快速推进型肝细胞损伤和炎症模型，适用于短周期肝靶向抗炎、抗纤维化早筛，不宜作为 GLP-1、减重药或长期代谢药的唯一模型。

饮食联合低剂量 CCl4 的纤维化 MASH 模型位于纤维化型 MASH 阶段。通常建模 4-8 周后治疗 4-12 周，更适合中晚期 MASH 及 F2-F3 纤维化药效评价，尤其适合抗纤维化、siRNA/ASO、ADC 或肝靶向 LNP 项目。

CCl4 肝纤维化模型位于广谱肝纤维化阶段。通常造模 4-12 周，预防性给药可与造模同步；治疗性给药建议在 2-4 周后纤维化建立时开始，再持续 4-8 周。该模型是直接抗胶原沉积或抗成纤维化通路药物的优先起始模型，但不能代表代谢背景。

TAA 肝纤维化模型位于更晚期纤维化或肝硬化趋势阶段。通常持续 8-16 周，建模 4-8 周后开始治疗，再持续 4-8 周。若药物主张逆转硬化能力或评价更重症终点，TAA 模型通常优于短程 CCl4。

ob/ob 或 db/db 联合 NASH 饮食模型适用于肥胖/T2D 合并 MASH 的特殊分层。通常在高脂/高胆固醇喂养 4-8 周后介入，治疗 4-12 周。该模型对减重、胰岛素增敏和 FGF21/GLP-1 类药物尤其敏感，但由于遗传背景较为极端，仍需结合普通饮食模型进行外推确认。

六、模型总览

从整体比较来看，HFD 单纯脂肪变性模型的核心机制是肥胖、胰岛素抵抗和肝脂堆积，较适用于 MASLD、代谢药和减重药研究，也适合 GLP-1/GIP、THR-β、胰岛素增敏药及微生态药物验证。其最大优势在于贴近早期代谢综合征，但炎症和纤维化程度相对较轻。

Western/GAN/AMLN-like 模型以代谢背景型 MASH 为主要特征，可见炎症、气球样变和纤维化并存，适合临床常见代谢背景型 MASH 研究，也适用于口服小分子、肽类、核酸药和长效制剂。其优势在于更接近临床 MASH 的组织学特征，但研究周期较长。

MCD/HFMCD 模型以快速肝细胞损伤、炎症和纤维化为主要表现，适合快速 NASH 和抗纤维化筛药场景，适用于肝靶向递送、siRNA、ASO 及短周期概念验证。其优势在于成模快、成本相对较低，但与真实代谢背景的一致性较弱。

饮食联合低剂量 CCl4 模型兼具代谢背景和明显纤维化，适合 F2-F3 纤维化型 MASH 研究，可用于抗纤维化、siRNA/ASO、ADC 和肝靶向 LNP 项目。其优势在于能同时覆盖代谢和纤维化两个维度，但不适合单独评价纯减重药。

CCl4 模型属于毒物性广谱肝纤维化模型，适用于广谱抗纤维化和胶原通路研究，也适用于小分子、核酸药和肝靶向递送验证。其优势在于经典、稳定、重复性较高，但不具备代谢背景特征。

TAA 模型更适合表现较重、进展较慢的纤维化和肝硬化趋势，适合逆转硬化能力和重症终点研究，也适合抗纤维化及肝硬化趋势药物验证。其优势在于更适合晚期终点评价，但不适合快速高通量筛选。

ob/ob 或 db/db 联合 NASH 饮食模型主要模拟肥胖/T2D 合并 MASH，适用于代谢患者分层、注射肽类和组合疗法，可用于 GLP-1/FGF21、胰岛素增敏药及肝靶向核酸药验证。其优势在于模型更重、进展更快，但遗传背景较为极端。

七、分模型深度解析

7.1 高脂饮食（HFD）单纯脂肪变性模型

（1）模型定义
该模型通过给予 45%-60% 脂肪供能的高脂饲料，必要时联合果糖饮水，通常 8-16 周形成脂肪变性、体重增加和胰岛素抵抗。其核心价值在于为 MASLD/单纯脂肪肝及代谢异常阶段提供更合适的验证平台。

（2）更适合回答的问题
适合用于判断是否降低肝内脂质堆积和体重，是否改善 OGTT/ITT、胰岛素抵抗和脂联素，是否适合 GLP-1/GIP、THR-β、PPAR 和胰岛素增敏药验证，以及是否适合口服小分子、肽类、微生态药和长效代谢药。

（3）不适合回答的问题
该模型不适合用于支撑明显炎症和纤维化结论，也不适合作为纯抗纤维化分子的主要评价平台。若缺少 NAS 中脂肪变性项、肝脂和 OGTT/ITT 等关键终点，仅凭 ALT/AST 改善难以充分支持 MASLD 获益结论。

（4）阳性药建议与推荐检测指标
推荐阳性药包括 semaglutide、tirzepatide、resmetirom 和 pioglitazone。推荐检测指标包括体重、能量摄入、OGTT/ITT、ALT/AST、肝 TG/TC、NAS 中脂肪变性项、Oil Red O、脂联素和胰岛素。

（5）临床映射与设计提醒
该模型更贴近 MASLD、代谢综合征、减重药和肝脂代谢靶向药项目。若项目目标涉及抗纤维化，单独使用 HFD 模型仍不充分，更适合转入 Western/GAN 模型或联合 CCl4 模型继续验证。

7.2 Western/GAN/AMLN-like 高脂高果糖高胆固醇模型

（1）模型定义
该模型通过高脂、果糖和胆固醇饲料诱导，通常需 20-36 周形成脂肪变、炎症、气球样变和不同程度纤维化，核心价值在于为临床常见的代谢背景型 MASH 提供更贴近的组织学平台。

（2）更适合回答的问题
适合评价减脂、抗炎和抗纤维化是否可同步改善，适合代谢背景型 MASH 药物研究，也适合口服小分子、肽类、长效注射剂和核酸药，并可作为纯代谢药或综合 MASH 药物的重要确认模型。

（3）不适合回答的问题
该模型不适合作为最快速的早筛平台，也不适合高通量短周期项目。若缺少 NAS、Sirius Red 和羟脯氨酸等关键终点，仅凭 ALT/AST 改善难以充分支持 MASH 逆转结论。

（4）阳性药建议与推荐检测指标
阳性药建议包括 resmetirom、lanifibranor、semaglutide、tirzepatide 和 obeticholic acid。推荐检测指标包括 NAS、Sirius Red/胶原面积、羟脯氨酸、ALT/AST、肝脂质组、炎症因子、α-SMA、Col1a1、体重和胰岛素抵抗；在大动物中可增加 MRI-PDFF 和弹性成像。

（5）临床映射与设计提醒
该模型更贴近代谢背景型 MASH、综合改善型药物和临床转化项目。若项目为纯抗纤维化分子，更适合优先选择已有纤维化基础的 Western/GAN 模型或联合 CCl4 模型，而不宜仅在早期脂肪变阶段给药。

7.3 MCD/HFMCD 饮食模型

（1）模型定义
该模型通过蛋氨酸胆碱缺乏饮食（MCD）或高脂 MCD（HFMCD）诱导，通常 2-8 周即可形成明显脂肪性肝炎并逐步出现纤维化。其特点更接近快速推进型肝细胞损伤和炎症，不能完全代表真实代谢背景型 MASH。

（2）更适合回答的问题
适合用于肝靶向抗炎和抗纤维化早筛，也适合 siRNA、ASO、LNP 和短周期概念验证，以及直接肝保护、抗氧化和细胞保护类项目。

（3）不适合回答的问题
不宜用于 GLP-1、减重药、肠道吸收或代谢改善药的核心评价，也不宜作为长期口服代谢疗法的唯一模型。若缺少 NAS、Sirius Red 和 ROS/MDA 等终点，仅凭 ALT/AST 改善难以支持 NASH 逆转结论。

（4）阳性药建议与推荐检测指标
阳性药建议包括 lanifibranor、resmetirom、OCA、silymarin；抗氧化和细胞保护类项目可加入 NAC。推荐检测指标包括 ALT/AST、NAS、气球样变、炎症灶、Sirius Red、羟脯氨酸、ROS/MDA 和转录组应激信号。

（5）临床映射与设计提醒
该模型更适合肝靶向抗炎和抗纤维化的短周期早筛项目。若项目最终主张为代谢型 MASH 获益，应增加 HFD 或 Western 模型，以提升结果的外推性。

7.4 饮食联合低剂量 CCl4 的纤维化 MASH 模型

（1）模型定义
该模型在 Western/GAN 等饮食基础上加入低剂量 CCl4，以更快形成明确纤维化，能够同时保留代谢背景和明显纤维化特征。

（2）更适合回答的问题
适合评价是否逆转 F2-F3 纤维化型 MASH，是否适用于抗纤维化、siRNA/ASO、ADC 或肝靶向 LNP 项目，也适用于组合疗法以及兼顾减脂和抗纤维化双主张的项目。

（3）不适合回答的问题
该模型不适合作为纯代谢减重药的单独评价模型。若缺少纤维化分期和 Sirius Red、羟脯氨酸等终点，仅凭 ALT/AST 改善难以支持纤维化逆转结论。

（4）阳性药建议与推荐检测指标
阳性药可选 lanifibranor、resmetirom、OCA；若强调纤维化逆转，可增加 silymarin 或 NAC 作为肝保护对照，但不宜代替真正的抗纤维化阳性药。推荐检测指标包括 NAS 加纤维化分期、Sirius Red、羟脯氨酸、ALT/AST、肝脂代谢以及单细胞免疫图谱。

（5）临床映射与设计提醒
该模型更贴近 F2-F3 纤维化型 MASH、抗纤维化和肝靶向递送项目。若药物属于减重药，仍建议在纯饮食模型中进一步确认代谢外推能力，以避免将“代谢改善不足”误判为“药物无效”。

7.5 CCl4 肝纤维化模型

（1）模型定义
该模型通过腹腔或皮下注射 CCl4 持续 4-12 周，诱导中心静脉周围坏死、炎症和纤维化，是经典的广谱毒物性肝纤维化模型。

（2）更适合回答的问题
适合用于判断是否直接抑制胶原沉积和成纤维化通路，是否适用于小分子、核酸药和肝靶向递送系统，以及是否适合作为广谱抗纤维化的起始验证模型。

（3）不适合回答的问题
该模型不能代表代谢背景型 MASH，也不适合减重药和胰岛素增敏药的核心外推。若缺少 Sirius Red、羟脯氨酸、α-SMA 和 Col1a1/Timp1 等终点，仅凭 ALT/AST 改善难以支持抗纤维化成立。

（4）阳性药建议与推荐检测指标
阳性药建议包括 silymarin、NAC 作为肝保护和抗氧化对照，OCA、lanifibranor 更适合作为纤维化或核受体机制参照。推荐检测指标包括 Sirius Red、羟脯氨酸、α-SMA、Col1a1/Timp1、ALT/AST、门静脉压力（大鼠），以及单细胞组学和空间转录组。

（5）临床映射与设计提醒
该模型更贴近广谱抗纤维化、胶原通路和肝靶向递送项目。若药物主打胆汁酸通路，可额外增加 BDL、ANIT 或 DDC 模型；若主打代谢型 MASH，则不宜仅停留在 CCl4 模型。

7.6 TAA 肝纤维化模型

（1）模型定义
该模型通过反复腹腔注射或饮水给予 TAA，持续 8-16 周，更易进展为重度纤维化及肝硬化趋势，更适合更晚期、更重症终点的研究。

（2）更适合回答的问题
适合评价是否逆转更晚期纤维化和硬化趋势，是否适合门静脉压力、脾大和生存等重症终点，以及是否适合评估逆转硬化能力。

（3）不适合回答的问题
该模型不适合作为快速高通量模型，也不适合作为一般代谢药的主要模型。若缺少纤维化分期、门静脉压力和脾大等终点，仅凭肝功能改善难以支持硬化趋势逆转。

（4）阳性药建议与推荐检测指标
阳性药可选 silymarin、NAC 作为肝保护对照；若强调抗纤维化，可考虑 OCA、lanifibranor 或吡非尼酮样化合物。推荐检测指标包括纤维化分期、Sirius Red、羟脯氨酸、肝功能、生存、门静脉压力和脾大。

（5）临床映射与设计提醒
该模型更贴近晚期纤维化、肝硬化趋势、重症终点及逆转硬化能力相关项目。若项目仅需广谱抗纤维化起步验证，通常先采用 CCl4 更高效；TAA 更适合作为后续强化模型。

7.7 ob/ob 或 db/db 联合 NASH 饮食模型

（1）模型定义
该模型在遗传性肥胖背景上叠加 NASH 饮食或 Western 样饮食，可形成更重、更快的肥胖/T2D 合并 MASH，核心价值在于患者分层意义明确。

（2）更适合回答的问题
适合评价肥胖/T2D 合并 MASH 患者分层，适合减重药、胰岛素增敏药和 FGF21/GLP-1 类药物，也适合注射肽类、组合疗法及肝靶向核酸药在重代谢背景下的验证。

（3）不适合回答的问题
该模型不宜作为普通代谢背景患者的唯一外推模型，也不宜替代普通饮食模型。若缺少体重、血糖/胰岛素、NAS 和 Sirius Red 等终点，仅凭转氨酶变化难以支持“肥胖型 MASH 改善”结论。

（4）阳性药建议与推荐检测指标
阳性药建议包括 semaglutide、tirzepatide、resmetirom 和 lanifibranor。推荐检测指标包括体重、血糖/胰岛素、脂质谱、NAS、Sirius Red、羟脯氨酸、肝转录组和代谢组。

（5）临床映射与设计提醒
该模型更贴近肥胖/T2D 合并 MASH、减重药、胰岛素增敏药和组合疗法项目。由于遗传背景较为极端，仍建议结合普通饮食模型进行外推确认。

八、病因学外推边界

本指南需特别强调：病理终点相似，并不意味着病因学一致。HFD 中观察到的减脂和代谢改善，不能直接说明药物一定能够逆转中晚期纤维化；MCD/HFMCD 中出现的抗炎或抗纤维化阳性结果，不能直接说明药物适用于真实代谢背景型 MASH；CCl4 和 TAA 中的抗纤维化结果，也不能直接说明药物一定能够改善代谢型 MASH；ob/ob 或 db/db 中的良好结果，同样不能直接说明普通代谢背景患者可以获得相同收益。

因此，肝病项目中最需要避免的是病因学外推过度。更高质量的研究设计，通常是先用与药理机制最匹配的模型获得命中结果，再用更贴近临床外推场景的模型进行确认。

九、项目分阶段推荐路径

若项目目标是验证 MASLD、早期脂肪肝及代谢改善，通常可先从 HFD 起步。若项目目标是验证临床常见的代谢背景型 MASH，则应优先选择 Western/GAN/AMLN-like 模型。若项目目标是验证快速肝靶向抗炎或抗纤维化，可先采用 MCD/HFMCD，命中后再进入 Western 或饮食联合低剂量 CCl4 模型进行外推确认。若项目目标是验证 F2-F3 纤维化型 MASH，宜优先采用饮食联合低剂量 CCl4 模型。若项目目标是验证广谱抗纤维化，可先从 CCl4 起步，若进一步强调逆转硬化趋势，则建议升级至 TAA。若项目目标是验证肥胖/T2D 合并 MASH 分层，宜优先采用 ob/ob 或 db/db 联合饮食模型。

若项目希望构建从代谢改善到纤维化逆转，再到晚期终点验证的完整研究路径，可采用“HFD 或 Western 起步—进入饮食联合低剂量 CCl4 强化纤维化—再进入 TAA 评价硬化趋势和重症终点”的分阶段策略。

十、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配

GLP-1/GIP、FGF21、THR-β、胰岛素增敏药以及减重药，更适合优先进入 HFD、Western 或 ob/ob/db/db 联合饮食模型。纯抗纤维化小分子、siRNA、ASO、LNP、ADC 和肝靶向递送系统，更适合进入饮食联合低剂量 CCl4、CCl4 和 TAA 模型。广谱肝保护、抗氧化和细胞保护类药物，更适合从 MCD/HFMCD、CCl4 或 TAA 起步。长效注射剂、肽类和核酸药，在大鼠或小型猪中还可进一步开展药代-药效桥接，尤其适用于 MRI-PDFF、弹性成像和介入桥接方向。

若项目主张为代谢型 MASH，不宜仅在 CCl4 或 TAA 中完成评价；若项目主张为直接抗纤维化，也不必一定从 HFD 开始。

十一、给药周期与治疗时间窗口

HFD 模型建议先建模 8-12 周确认代谢表型，再干预 4-12 周；预防性给药可从造模同期开始，但治疗性给药更能体现临床转化价值。Western/GAN/AMLN-like 模型通常在出现明确 NAS 升高后治疗 8-16 周；若评价抗纤维化，至少应在 F1-F2 以上病变形成后介入。MCD/HFMCD 模型中，常于建模后 1-2 周开始给药，治疗 2-6 周即可观察到差异。饮食联合低剂量 CCl4 模型中，常在建模 4-8 周后治疗 4-12 周。CCl4 模型中，预防性给药可与造模同步，治疗性给药建议在 2-4 周后纤维化建立时开始，持续 4-8 周。TAA 模型中，通常在建模 4-8 周后开始治疗，持续 4-8 周。ob/ob 或 db/db 联合 NASH 饮食模型中，常在高脂/高胆固醇喂养 4-8 周后介入，治疗 4-12 周。

十二、推荐检测指标分层

12.1 代谢与脂肪变终点
主要包括体重、能量摄入、OGTT/ITT、胰岛素、肝 TG/TC、Oil Red O 和脂质谱。

12.2 炎症与损伤终点
主要包括 ALT/AST、NAS、炎症灶、气球样变、炎症因子和 ROS/MDA。

12.3 纤维化与重塑终点
主要包括 Sirius Red、羟脯氨酸、α-SMA、Col1a1/Timp1 和纤维化分期。

12.4 门脉高压与肝硬化增强终点
主要包括门静脉压力、脾大和生存。

12.5 转化与桥接终点
主要包括 MRI-PDFF、弹性成像、代谢组、单细胞组学和空间转录组。

十三、不同证据强度对应的推荐终点组合

13.1 基础药效证据
对于减重或代谢药项目，建议采用体重、OGTT/ITT 和肝 TG/TC 的组合。对于 MASH 综合改善项目，建议采用 NAS 和 ALT/AST。对于抗纤维化项目，建议采用 Sirius Red、羟脯氨酸和 α-SMA。对于肝硬化趋势项目，建议采用纤维化分期加门静脉压力或脾大。

13.2 机制增强证据
代谢药项目可增加脂质组、胰岛素和脂联素；MASH 项目可增加气球样变、炎症因子和 α-SMA/Col1a1；抗纤维化项目可增加 Timp1、单细胞组学和空间转录组；晚期项目可增加生存和门静脉压力。

13.3 转化增强证据
HFD 命中后，可进一步进入 Western/GAN 强化 MASH 外推；MCD/HFMCD 命中后，可进入 Western 或饮食联合低剂量 CCl4 确认代谢背景；CCl4 命中后，可进入 TAA 强化硬化趋势逆转；代谢型 MASH 项目若强调患者分层，可进一步进入 ob/ob 或 db/db 联合饮食模型。

十四、失败风险与设计提醒

HFD 模型常见风险在于将早期脂肪变改善直接外推为抗纤维化成立。Western/GAN 模型常见风险在于模型选择合理，但给药过早，导致预防性抑制与治疗性逆转混淆。MCD/HFMCD 模型常见风险在于因成模较快，便将其结果直接视作代谢型 MASH 的完整替代。饮食联合低剂量 CCl4 模型常见风险在于主张减重药却仅在该模型中得出结论，而未回到纯饮食模型确认代谢外推。CCl4 模型常见风险在于将广谱抗纤维化结果外推为代谢型 MASH 获益。TAA 模型常见风险在于模型较重、周期较长，但终点设计仍停留在普通纤维化层面，未充分体现硬化趋势价值。ob/ob 或 db/db 联合饮食模型常见风险在于忽视其遗传背景的极端性，未再使用普通饮食模型进行外推确认。

十五、临床适应症与项目类型映射

HFD 模型更贴近 MASLD、减重药、胰岛素增敏药和早期代谢药项目。Western/GAN/AMLN-like 模型更贴近代谢背景型 MASH、综合改善型口服药、肽类和核酸药项目。MCD/HFMCD 模型更贴近快速肝靶向抗炎和抗纤维化的短周期概念验证项目。饮食联合低剂量 CCl4 模型更贴近 F2-F3 纤维化型 MASH、组合疗法和肝靶向递送项目。CCl4 模型更贴近广谱抗纤维化、胶原通路和肝靶向核酸药项目。TAA 模型更贴近晚期纤维化、肝硬化趋势和重症终点项目。ob/ob 或 db/db 联合 NASH 饮食模型更贴近肥胖/T2D 合并 MASH 患者分层、减重药和组合疗法项目。

十六、模型选择决策树

如果项目核心问题是 MASLD/单纯脂肪肝和代谢改善，优先选择 HFD。
如果项目核心问题是代谢背景型 MASH/NASH，优先选择 Western/GAN/AMLN-like。
如果项目核心问题是快速肝靶向抗炎/抗纤维化概念验证，优先选择 MCD/HFMCD。
如果项目核心问题是 F2-F3 纤维化型 MASH，优先选择饮食联合低剂量 CCl4 模型。
如果项目核心问题是广谱抗纤维化，优先选择 CCl4。
如果项目核心问题是逆转硬化趋势和更晚期纤维化终点，优先选择 TAA。
如果项目核心问题是肥胖/T2D 合并 MASH 患者分层，优先选择 ob/ob 或 db/db 联合饮食模型。
如果项目既强调代谢改善，又希望形成中晚期纤维化逆转叙事，可先使用 HFD 或 Western/GAN 获得命中结果，再进入饮食联合低剂量 CCl4；若还需强调更晚期硬化趋势，则继续进入 TAA。

十七、常见选模误区

常见误区包括：将所有肝病项目都归入同一种“脂肪肝模型”，未区分 MASLD、MASH、纤维化和肝硬化趋势；将减脂结果直接视为抗纤维化成立；将 MCD/HFMCD 的结果直接作为代谢型 MASH 的唯一依据；将 CCl4/TAA 的抗纤维化结果直接外推为代谢型 MASH 获益；在肥胖/T2D 分层项目中未使用 ob/ob 或 db/db，或反之仅使用 ob/ob/db/db 而缺少普通饮食模型确认；在影像、介入或核酸桥接项目中始终停留在基础啮齿类终点，未进一步拓展转化层面的验证。

十八、博恩平台优势

高质量的肝脏相关疾病动物实验研究平台，关键并不在于能够开展多少种肝病模型，而在于能否先将客户项目拆解为 MASLD、代谢背景型 MASH、快速 NASH、纤维化型 MASH、广谱纤维化、肝硬化趋势以及肥胖/T2D 分层等真正具有决策意义的主线，再据此匹配模型、给药周期、阳性药和终点体系，从而减少“某个指标看起来阳性，但病程层级、病因匹配和临床外推不足”的风险。对于肝病项目而言，真正决定项目质量的，往往不是模型数量，而是模型与疾病连续谱位置、药物类型及转化主张之间的匹配精度。