头痛与疼痛动物实验研究用户指南

——围绕偏头痛、三叉血管系统激活、脑膜外周敏化、急慢性痛敏、神经炎症与外周-中枢疼痛转化构建的动物模型研究平台

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

这份指南主要帮助客户解决以下问题：

头痛与疼痛项目应如何界定主线，并选择更适合的动物模型；

偏头痛、三叉血管系统激活、脑膜外周敏化、急性发作、慢性基础痛敏和预防性干预之间，应该如何区分研究路径；

不同药物类型、剂型和给药方式，更适合优先进入哪类头痛与疼痛模型；

什么时候开始给药更有转化价值，是做急性止痛验证，还是做预防性和慢病程干预；

哪些模型更适合回答 CGRP、PACAP、TRPA1/TRPV1、P2X、NO 相关机制，以及三叉神经节、TNC 激活和脑膜炎症等关键问题；

如何避免把一般镇静、系统性行为抑制或非特异性痛阈变化误读成“抗偏头痛有效”；

项目做到哪一步，需要升级模型、补足终点，或进入更高层级的机制和转化验证。

二、客户项目起始问题清单

在进入具体模型之前，客户最应该先回答的，不是“哪个模型最常用”，而是“我的项目到底要回答头痛与疼痛中的哪一类问题”。

2.1 你的项目属于哪一条病理主线

是更偏三叉血管系统和脑膜外周敏化；

还是更偏系统性 NO 相关诱发的偏头痛样痛敏；

是更偏急性发作控制，还是更偏慢性基础痛敏逆转；

是更偏CGRP/PACAP 轴，还是更偏 TRPA1/TRPV1、P2X 等外周痛觉靶点；

是更强调局部脑膜-三叉机制，还是更强调高通量药效筛选和预防药评价。

2.2 你的主张更偏哪类研发目标

是否快速缓解急性偏头痛样发作；

是否降低面部或足底机械/热痛敏；

是否逆转慢性基础痛敏；

是否抑制三叉神经节和 TNC 激活；

是否影响 CGRP、PACAP、c-Fos、脑膜血流和炎症指标；

是否验证预防性给药、长效制剂或局部/鼻喷递药的转化优势。

2.3 你的药物或技术属于哪一类

曲坦类或同类急性止痛药；

gepant 类、CGRP 抗体或同类预防药；

PACAP 通路项目；

TRPA1/TRPV1、P2X 等外周靶点项目；

局部递药、鼻喷制剂、外周抗体、神经阻滞或器械类项目；

长效制剂或需要间歇给药设计的预防性项目。

2.4 你的关键终点是什么

面部痛阈；

足底 von Frey；

热痛阈；

眨眼/擦脸行为；

光/声敏感行为；

TNC c-Fos；

CGRP/PACAP；

三叉神经节和 TNC 激活；

脑膜血流；

炎症指标；

血浆 CGRP。

2.5 你的项目需要哪一级临床贴近度

是做急性药效快筛即可；

还是需要偏头痛外周机制和三叉血管通路验证；

还是需要慢性基础痛敏和预防性干预验证；

还是需要更强的剂型匹配、机制终点和对外 BD/申报证据。

三、疾病主线与选模总逻辑

头痛与疼痛项目不能只按“动物有没有痛敏”来选模型。真正决定模型选择的，不是模型是否常见，而是项目要回答的是：

是更偏脑膜-三叉外周敏化，还是更偏系统性 NO 诱发偏头痛样痛敏；
是更需要急性止痛读数，还是更需要预防性和慢性基础痛敏逆转证据；
是更强调CGRP/PACAP 和外周脑膜机制，还是更强调无创、重复性好和高通量药效筛选；
是更适合局部制剂、鼻喷、抗体和器械研究，还是更适合口服、皮下和长效预防制剂。

因此，选模前必须先明确：你的项目是想证明“急性偏头痛止痛有效”，还是想支持“预防性药物逆转慢性基础痛敏”；是想强调“脑膜外周机制命中”，还是“建立更高通量、更标准化的药效筛选路径”。否则，最常见的风险就是把一般性痛阈改善直接等同于抗偏头痛成立，或者把系统性 NO 效应外推成高度特异的颅内机制命中。

四、模型总览表

五、分模型深度解析

5.1 炎症汤 / 硬脑膜或三叉神经刺激模型

模型定义

炎症汤 / 硬脑膜或三叉神经刺激模型的核心，不是一般性躯体痛，而是通过硬脑膜滴加炎症汤或进行机械/电刺激，诱发三叉血管系统激活和面部痛敏。这个模型更贴近脑膜外周敏化和三叉神经系统驱动的偏头痛机制，因此更适合外周脑膜-三叉通路项目。

更适合回答的问题

是否降低面部痛敏和相关行为学反应；

是否抑制三叉血管系统激活；

是否影响 CGRP、PACAP、TRPA1/TRPV1、P2X 等外周靶点；

是否适合验证局部递药、鼻喷、外周抗体、神经阻滞和器械类方案；

是否适合研究脑膜血流、脑膜炎症和 TNC 激活。

不适合回答的问题

是否适合做最高通量的早期快筛；

是否在缺少较强行为学平台和操作一致性的情况下稳定支撑大批量比较；

是否能在不控制手术质量和评分一致性的情况下，直接得出强转化结论。

这个模型的优势在“更接近机制”，而不在“更省力”。

阳性药建议

可优先设置舒马曲普坦、gepant 类和 CGRP 抗体工具药；

若研究 PACAP 方向，可增加 PACAP/CGRP 通路拮抗对照。

推荐检测指标

面部痛阈、眨眼/擦脸行为、TNC c-Fos、CGRP/PACAP、脑膜血流和炎症指标。

临床映射

更贴近偏头痛中三叉血管系统激活、脑膜外周敏化和外周靶点介导的发作机制；
尤其适合强调“CGRP/PACAP 轴命中”“局部或外周递药优势”“脑膜-三叉通路特异性”的研发叙事。

设计提醒

与 GTN 相比，该模型更偏外周脑膜-三叉机制，而不是系统性 NO 诱发；

与 CSD 相比，它更偏无先兆偏头痛和外周敏化；

若项目是抗体、多肽、局部制剂、鼻喷、神经阻滞或器械研究，这一模型通常比单纯 GTN 更有解释力；

但如果项目首要目标是无创高通量筛选，则不应一开始就完全依赖这一模型。

5.2 硝酸甘油（GTN）偏头痛模型

模型定义

GTN 偏头痛模型的核心，是通过腹腔或皮下给予 GTN，诱发面部或后足机械/热痛敏；若反复间歇给药，还可形成慢性基础痛敏。它是偏头痛药效研究中最常用的模型之一，核心优势在于建模简便、重复性好和可同时支持急性与预防性路径。

更适合回答的问题

是否具有急性止痛作用；

是否降低 GTN 诱导的面部或后足机械/热痛敏；

是否逆转慢性基础痛敏；

是否适合急性发作药和预防药筛选；

是否适合长效制剂和间歇给药设计。

不适合回答的问题

是否高度特异地代表颅内脑膜机制；

是否能在缺少机制终点时，直接证明三叉血管通路被精准命中；

是否可把所有系统性 NO 效应都解释为偏头痛特异效应。

GTN 的最大价值是标准化和高适用性，而不是机制分辨率最高。

阳性药建议

急性发作研究可优先设置曲坦类，如舒马曲普坦，以及 gepant 类；

预防研究可优先设置托吡酯、丙戊酸和 CGRP 单抗同类。

推荐检测指标

面部/足底 von Frey、热痛阈、c-Fos/CGRP、三叉神经节和 TNC 激活、行为光/声敏感、血浆 CGRP。

临床映射

更贴近偏头痛中急性发作、痛敏增强和预防性药物逆转慢性基础痛敏的研发路径；
适合希望建立“无创、重复性好、可做高通量药效筛选”的项目。

设计提醒

与 CSD 相比，GTN 更适合无创、高通量和药效筛选；

与炎症汤/硬脑膜刺激相比，GTN 的外周系统效应更多，颅内和脑膜特异性相对较弱；

如果项目真正想强调脑膜-三叉机制、抗体、多肽、局部或鼻喷递药，则通常需要进一步补外周脑膜模型，而不应只停留在 GTN。

六、项目分阶段推荐路径

如果项目目标是验证急性止痛和偏头痛样痛敏改善，通常可优先从 GTN 起步，因为它建模简便、重复性好，也更适合早期药效比较。

如果项目目标是验证外周脑膜-三叉机制命中，则应优先考虑炎症汤 / 硬脑膜或三叉神经刺激模型，而不应只停留在 GTN。

如果项目主张是预防药、慢性基础痛敏逆转和长效制剂，可先在 GTN 的反复间歇给药范式中建立基础证据，再视需要补入外周脑膜模型增强机制解释。

如果项目主张是局部制剂、鼻喷、外周抗体、神经阻滞或器械，通常更适合直接进入炎症汤 / 硬脑膜刺激模型，因为该模型对剂型和给药位点差异更敏感。

七、药物类型 / 剂型 / 给药方式 → 模型匹配

曲坦类和 gepant 类急性止痛药，适合优先在 GTN 中验证急性发作控制，也可在外周脑膜模型中进一步验证三叉血管机制命中。

CGRP 抗体、PACAP 通路、外周抗体和多肽项目，更适合优先进入炎症汤 / 硬脑膜或三叉神经刺激模型。

托吡酯、丙戊酸以及同类预防药，更适合在 GTN 反复给药模型中建立慢性基础痛敏逆转证据。

局部递药、鼻喷制剂、神经阻滞和器械项目，更适合外周脑膜-三叉模型，而不是只做系统性 GTN。

长效制剂项目不应只看单次给药，应优先考虑 GTN 的间歇给药设计，并观察基础痛敏逆转和维持效果。

八、性别、年龄、发育阶段

在头痛与疼痛项目中，性别、年龄和给药阶段同样不应被视为简单背景变量。

因此建议至少做到：

若项目主张为急性发作控制，应明确刺激前后给药窗口；

若项目主张为预防性治疗，应把重复刺激或反复 GTN 给药后的基础痛敏作为核心读数；

若项目为长效制剂，应重点考察间歇给药和维持性效果，而不是只看短时止痛。

九、共病与排除性设计

头痛与疼痛项目最常见的误判，不是“药物没效”，而是“看起来痛阈改善，但其实是一般活动下降、镇静或非特异性抑制”。

GTN 中的痛阈改善，不应在缺少机制终点时被直接解释为偏头痛特异性机制命中；

外周脑膜模型中的行为学改善，不应在缺少面部痛阈、TNC 激活和炎症读数时被简单外推；

若项目强调局部或外周作用，应优先补充脑膜血流、炎症、CGRP/PACAP 和三叉神经节/TNC 终点；

若项目强调预防作用，不应只停留在急性单时点，而应观察基础痛敏逆转。

十、给药时间周期与治疗时间窗口

炎症汤 / 硬脑膜或三叉神经刺激模型中，急性药可在刺激前后给药；若为预防药，可采用重复刺激并连续给药 1–2 周。局部制剂、鼻喷和外周抗体尤其适合这一模型。

GTN 模型中，急性止痛药建议在 GTN 前后 0–2 h 单次给药；预防药可连续 7–14 d，并观察基础痛敏逆转；长效制剂宜采用间歇给药设计。

总体上，急性药更强调短窗口读数，而预防药和长效制剂更强调重复刺激、持续给药和基础痛敏的长期变化。

十一、推荐检测指标分层

核心行为学终点

面部痛阈、足底 von Frey、热痛阈、眨眼/擦脸行为、光/声敏感行为。

三叉系统与脑干终点

三叉神经节和 TNC 激活、TNC c-Fos。

外周和神经炎症终点

CGRP、PACAP、炎症指标、血浆 CGRP。

脑膜相关终点

脑膜血流和脑膜炎症读数。

十二、不同证据强度对应的推荐终点组合

基础药效证据

行为学痛敏终点组合。

急性偏头痛样项目，可采用面部痛阈或 von Frey/热痛阈作为基础读数；
若项目偏外周脑膜机制，可增加眨眼/擦脸行为。

机制增强证据

基础行为学 + TNC c-Fos / 三叉神经节与 TNC 激活 + CGRP/PACAP / 炎症指标。

转化增强证据

机制增强 + 脑膜血流或血浆 CGRP + 急性/预防双路径验证。

例如：
GTN 命中后，再补炎症汤 / 硬脑膜刺激模型验证脑膜-三叉机制；
外周脑膜模型命中后，再用 GTN 建立更高通量和预防性药效路径。

十三、不同模型的严重程度与病程分层

GTN 更适合急性发作样痛敏和慢性基础痛敏的连续观察；

炎症汤 / 硬脑膜或三叉神经刺激模型更适合脑膜外周敏化和三叉血管系统机制研究。

十四、失败风险与设计提醒

炎症汤 / 硬脑膜或三叉神经刺激模型最常见的风险，是操作质量、手术一致性和行为评分要求高，导致批间波动增大。

GTN 最常见的风险，是虽然建立简便、重复性好，但系统性 NO 效应较强，若缺少三叉系统和机制终点，容易把广义痛阈变化过度解释为偏头痛特异性药效。

预防药项目的共性风险，是只看急性给药而不观察基础痛敏逆转；长效制剂项目的共性风险，是只做单次给药而不验证维持性。

十五、临床适应症与项目类型映射

炎症汤 / 硬脑膜或三叉神经刺激模型，更贴近偏头痛中的三叉血管系统激活、脑膜外周敏化和外周靶点命中项目；

GTN 模型，更贴近急性偏头痛样痛敏、慢性基础痛敏和预防性药效筛选项目。

十六、模型选择决策树

如果你的项目核心问题是无创、高通量、急性止痛和预防药筛选，优先 GTN；

如果你的项目核心问题是三叉血管系统、脑膜外周敏化和外周靶点命中，优先炎症汤 / 硬脑膜或三叉神经刺激模型；

如果你的项目核心问题是局部制剂、鼻喷、抗体、多肽、神经阻滞或器械，优先外周脑膜模型；

如果你的项目核心问题是预防药、长效制剂和慢性基础痛敏逆转，优先 GTN 反复给药设计，并根据机制诉求决定是否补外周脑膜模型。

十七、常见选模误区

把所有头痛模型都当成同一种偏头痛模型，而不区分脑膜-三叉机制和系统性 NO 诱发；

把 GTN 结果直接等同于高度特异的颅内机制命中；

做外周脑膜模型却不补 TNC、CGRP/PACAP 或脑膜炎症终点；

做预防药项目却只看急性单时点；

做长效制剂项目却没有间歇给药和维持性设计；

把一般痛阈改善直接外推为完整抗偏头痛成立。

十八、博恩平台优势

真正高质量的头痛与疼痛临床前平台，不是“会做几个痛敏实验”，而是能先把客户项目拆成急性发作、慢性基础痛敏、三叉血管系统、脑膜外周敏化、CGRP/PACAP 轴、剂型路径和预防性干预等真正有决策意义的主线，再去匹配模型、给药周期、阳性药和终点体系，减少“行为学看起来阳性，但机制解释和临床转化不足”的风险。对于偏头痛及相关疼痛项目，真正决定项目质量的，往往不是模型数量，而是模型是否与研发主张准确匹配。