头痛与疼痛动物实验研究用户指南

——围绕偏头痛、三叉血管系统激活、脑膜外周敏化、急慢性痛敏、神经炎症与外周-中枢疼痛转化构建的动物实验研究平台

导读

一、这份指南帮助客户解决哪些问题
二、客户项目起始问题清单
三、疾病主线与选模总逻辑
四、模型总体概览
五、分模型深度解析
六、项目分阶段推荐路径
七、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配
八、性别、年龄与发育阶段
九、共病与排除性设计
十、给药周期与治疗时间窗口
十一、推荐检测指标分层
十二、不同证据强度对应的推荐终点组合
十三、不同模型的严重程度与病程分层
十四、失败风险与设计提醒
十五、临床适应症与项目类型映射
十六、模型选择决策树
十七、常见选模误区
十八、博恩平台优势

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

这份指南主要用于帮助客户厘清头痛与疼痛项目的研究主线，并据此选择更合适的动物模型。对于偏头痛、三叉血管系统激活、脑膜外周敏化、急性发作、慢性基础痛敏以及预防性干预等不同研究目标，指南可协助客户区分适用路径，避免将不同病理过程混为一谈。

同时，这份指南也有助于判断不同药物类型、剂型和给药方式更适合优先进入哪类模型；帮助客户确定何时开始给药更具转化价值，明确项目更适合做急性止痛验证，还是预防性和慢病程干预；并指导客户围绕 CGRP、PACAP、TRPA1/TRPV1、P2X、NO 相关机制，以及三叉神经节、TNC 激活和脑膜炎症等关键问题选择更有解释力的研究方案。

此外，指南还能帮助客户识别常见研究误判，例如将一般镇静、系统性行为抑制或非特异性痛阈变化误读为“抗偏头痛有效”，并为项目升级模型、补充终点、进入更高层级的机制验证和转化验证提供判断依据。

二、客户项目起始问题清单

2.1 你的项目属于哪一条病理主线

在进入具体模型之前，客户首先需要明确项目究竟要回答哪一类头痛与疼痛问题。项目可能更偏向三叉血管系统与脑膜外周敏化，也可能更偏向系统性 NO 相关诱发的偏头痛样痛敏；可能聚焦急性发作控制，也可能侧重慢性基础痛敏逆转；可能围绕 CGRP/PACAP 轴展开，也可能重点关注 TRPA1/TRPV1、P2X 等外周痛觉靶点。与此同时，还要判断项目更强调局部脑膜—三叉机制，还是更强调高通量药效筛选和预防药评价。

2.2 你的主张更偏哪类研发目标

客户应进一步明确项目希望实现的研发目标，例如是否希望快速缓解急性偏头痛样发作，是否希望降低面部或足底机械痛敏、热痛敏，是否希望逆转慢性基础痛敏，是否希望抑制三叉神经节和 TNC 激活，是否希望影响 CGRP、PACAP、c-Fos、脑膜血流和炎症指标，或是否希望验证预防性给药、长效制剂及局部或鼻喷递药的转化优势。

2.3 你的药物或技术属于哪一类

项目还需明确药物或技术本身的类别。例如，曲坦类及同类药物多用于急性止痛；gepant 类、CGRP 抗体及同类药物更常见于预防路径；PACAP 通路项目具有独立机制特征；TRPA1/TRPV1、P2X 等项目更偏向外周靶点机制；局部递药、鼻喷制剂、外周抗体、神经阻滞和器械类项目则通常更依赖给药部位和局部作用特征；长效制剂项目则需要纳入间歇给药和维持性观察设计。

2.4 你的关键终点是什么

项目设计时应尽早确定关键终点。常见终点包括面部痛阈、足底 von Frey、热痛阈、眨眼或擦脸行为、光敏或声敏行为、TNC c-Fos、CGRP/PACAP、三叉神经节和 TNC 激活、脑膜血流、炎症指标以及血浆 CGRP 等。

2.5 你的项目需要哪一级临床贴近度

客户还应判断项目需要达到怎样的临床贴近程度。有些项目仅需完成急性药效快筛，有些则需要验证偏头痛外周机制和三叉血管通路，有些还需证明慢性基础痛敏和预防性干预效果，另一些项目则需要更强的剂型匹配、机制终点和对外合作或申报所需的证据体系。

三、疾病主线与选模总逻辑

头痛与疼痛项目的模型选择，核心在于项目问题本身是否被定义清楚。真正影响选模的关键，是项目究竟要回答脑膜—三叉外周敏化问题，还是系统性 NO 诱发的偏头痛样痛敏问题；是需要急性止痛读数，还是需要预防性和慢性基础痛敏逆转证据；是更强调 CGRP/PACAP 和外周脑膜机制，还是更强调无创、重复性好和高通量药效筛选；是更适合局部制剂、鼻喷、抗体和器械研究，还是更适合口服、皮下和长效预防制剂。

因此，在选模之前，项目团队必须先明确：究竟是想证明“急性偏头痛止痛有效”，还是想支持“预防性药物可逆转慢性基础痛敏”；是想强调“脑膜外周机制命中”，还是希望建立“更高通量、更标准化的药效筛选路径”。若这些问题没有先厘清，就很容易把一般性痛阈改善直接等同于抗偏头痛成立，或者把系统性 NO 效应过度外推为高度特异的颅内机制命中。

四、模型总体概览

当前头痛与疼痛研究中，炎症汤/硬脑膜或三叉神经刺激模型与硝酸甘油（GTN）偏头痛模型是两条最核心的技术路径。

炎症汤/硬脑膜或三叉神经刺激模型的核心机制是三叉血管系统激活、脑膜外周敏化和面部痛敏。这类模型更贴近偏头痛外周机制研究，尤其适合局部脑膜—三叉通路验证，也更适用于 CGRP、PACAP、TRPA1/TRPV1、P2X、抗体、多肽、局部递药、鼻喷、神经阻滞及器械类项目。其最大优势在于与三叉血管系统和脑膜外周敏化的病理过程贴合度更高，但局限也较明显，即对手术、操作一致性和行为评分平台要求更高。

GTN 偏头痛模型的核心机制是 NO 相关的系统性偏头痛样诱发，可覆盖急性与慢性痛敏过程。该模型更适合无创快筛、急性药效评价及预防药研究，适配的药物方向包括曲坦类、gepant 类、托吡酯、丙戊酸、CGRP 单抗，以及口服、皮下、鼻喷和长效预防制剂等。其优势在于建模简便、重复性好、应用广泛；局限在于系统性 NO 效应较强，颅内特异性相对不足。

五、分模型深度解析

5.1 炎症汤/硬脑膜或三叉神经刺激模型

（1）模型定义

炎症汤/硬脑膜或三叉神经刺激模型主要通过在硬脑膜滴加炎症汤，或实施机械、电刺激等方式，诱发三叉血管系统激活和面部痛敏。这类模型聚焦于脑膜外周敏化和三叉神经系统驱动的偏头痛机制，因此更适合外周脑膜—三叉通路相关项目。

（2）更适合回答的问题

该模型适合用于评估面部痛敏及相关行为学反应是否降低，判断三叉血管系统激活是否受到抑制，分析 CGRP、PACAP、TRPA1/TRPV1、P2X 等外周靶点是否被有效调控，也适合验证局部递药、鼻喷、外周抗体、神经阻滞和器械类方案。此外，这一模型对脑膜血流、脑膜炎症和 TNC 激活等终点也具有较高研究价值。

（3）相对不适合回答的问题

这类模型并不适合作为最高通量的早期快筛工具，也不适合在缺乏较强行为学平台与操作一致性的情况下支撑大批量比较研究。若手术质量和评分一致性控制不足，其结果难以直接支撑高强度转化结论。总体而言，这一模型的主要价值体现在机制贴近度和解释力上。

（4）阳性药建议

可优先设置舒马曲普坦、gepant 类和 CGRP 抗体工具药。若研究方向涉及 PACAP 通路，可增加 PACAP/CGRP 通路拮抗对照。

（5）推荐检测指标

建议重点考察面部痛阈、眨眼或擦脸行为、TNC c-Fos、CGRP/PACAP、脑膜血流及炎症指标。

（6）临床映射与设计提醒

该模型与偏头痛中的三叉血管系统激活、脑膜外周敏化以及外周靶点介导的发作机制更为贴近，尤其适合突出“CGRP/PACAP 轴命中”“局部或外周递药优势”“脑膜—三叉通路特异性”等研发叙事。与 GTN 相比，该模型更偏外周脑膜—三叉机制，而非系统性 NO 诱发；与 CSD 相比，其更偏无先兆偏头痛和外周敏化。对于抗体、多肽、局部制剂、鼻喷、神经阻滞及器械研究，这一模型通常比单纯 GTN 更具解释力。若项目首要目标是无创高通量筛选，则不宜一开始完全依赖该模型。

5.2 硝酸甘油（GTN）偏头痛模型

（1）模型定义

GTN 偏头痛模型通常通过腹腔或皮下给予 GTN，诱发面部或后足机械痛敏和热痛敏；若采用反复、间歇给药方式，还可建立慢性基础痛敏状态。该模型是偏头痛药效研究中应用最广的模型之一，其突出优势在于建模简便、重复性好，并且能够同时覆盖急性路径和预防性路径。

（2）更适合回答的问题

该模型适合评价急性止痛作用，判断药物是否能够降低 GTN 诱导的面部或后足机械痛敏、热痛敏，观察是否能够逆转慢性基础痛敏，并适合用于急性发作药和预防药筛选，同时也适合长效制剂和间歇给药设计研究。

（3）相对不适合回答的问题

GTN 模型难以高度特异地代表颅内脑膜机制。在缺乏机制终点支撑的情况下，研究结果不足以直接证明三叉血管通路被精准命中；同样，也不宜将所有系统性 NO 效应都解释为偏头痛特异效应。其核心价值在于标准化程度高和适用性强。

（4）阳性药建议

急性发作研究可优先设置曲坦类药物，如舒马曲普坦，以及 gepant 类药物；预防研究可优先设置托吡酯、丙戊酸和同类 CGRP 单抗。

（5）推荐检测指标

建议重点检测面部或足底 von Frey、热痛阈、c-Fos/CGRP、三叉神经节和 TNC 激活、光敏或声敏行为以及血浆 CGRP。

（6）临床映射与设计提醒

GTN 模型更贴近偏头痛中急性发作、痛敏增强和预防性药物逆转慢性基础痛敏的研发路径，尤其适合希望建立“无创、重复性好、可用于高通量药效筛选”的项目。与 CSD 相比，GTN 更适合无创、高通量和药效筛选；与炎症汤/硬脑膜刺激相比，GTN 的外周系统效应更多，颅内和脑膜特异性相对较弱。因此，若项目重点强调脑膜—三叉机制、抗体、多肽、局部或鼻喷递药，通常需要进一步补充外周脑膜模型，而不宜仅停留在 GTN。

六、项目分阶段推荐路径

若项目目标是验证急性止痛作用和偏头痛样痛敏改善，通常可优先从 GTN 起步，因为该模型建模简便、重复性好，也更适合早期药效比较。若项目目标是验证外周脑膜—三叉机制命中，则应优先考虑炎症汤/硬脑膜或三叉神经刺激模型，而不宜仅依赖 GTN。

若项目重点在于预防药、慢性基础痛敏逆转和长效制剂，可先在 GTN 反复间歇给药范式中建立基础证据，再根据需要补入外周脑膜模型，以增强机制解释力。若项目强调局部制剂、鼻喷、外周抗体、神经阻滞或器械，通常更适合直接进入炎症汤/硬脑膜刺激模型，因为该模型对剂型与给药位点差异更加敏感。

七、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配

曲坦类和 gepant 类急性止痛药，适合优先在 GTN 模型中验证急性发作控制效果，也可在外周脑膜模型中进一步验证三叉血管机制命中。CGRP 抗体、PACAP 通路、外周抗体和多肽项目，更适合优先进入炎症汤/硬脑膜或三叉神经刺激模型。托吡酯、丙戊酸以及同类预防药，更适合在 GTN 反复给药模型中建立慢性基础痛敏逆转证据。

局部递药、鼻喷制剂、神经阻滞和器械项目，通常更适合外周脑膜—三叉模型。长效制剂项目则不宜只观察单次给药效果，更适合优先采用 GTN 的间歇给药设计，并同步观察基础痛敏逆转和疗效维持情况。

八、性别、年龄与发育阶段

在头痛与疼痛项目中，性别、年龄和给药阶段不应仅被视为背景变量，而应作为影响研究解释力的重要设计因素。建议至少做到以下几点：若项目主张为急性发作控制，应明确刺激前后的给药窗口；若项目主张为预防性治疗，应将重复刺激或反复 GTN 给药后的基础痛敏作为核心读数；若项目属于长效制剂研究，应重点考察间歇给药和维持性效果，避免只评价短时止痛结果。

九、共病与排除性设计

头痛与疼痛项目中常见的误判，往往来自痛阈改善表象与真实机制之间的不匹配。许多情况下，实验结果表现为“看起来痛阈改善”，但实际可能来源于一般活动下降、镇静或非特异性抑制。

因此，在 GTN 模型中观察到的痛阈改善，若缺少机制终点支撑，不宜直接解释为偏头痛特异性机制命中；在外周脑膜模型中观察到的行为学改善，若缺少面部痛阈、TNC 激活和炎症读数支持，也不宜简单外推。若项目强调局部或外周作用，应优先补充脑膜血流、炎症、CGRP/PACAP 和三叉神经节/TNC 等终点；若项目强调预防作用，则应观察基础痛敏逆转，而不应仅停留在急性单时点。

十、给药周期与治疗时间窗口

在炎症汤/硬脑膜或三叉神经刺激模型中，急性药物可安排在刺激前后给药；若为预防药，可采用重复刺激并连续给药 1 至 2 周。局部制剂、鼻喷制剂和外周抗体尤其适合在这一模型中展开研究。

在 GTN 模型中，急性止痛药通常建议在 GTN 给药前后 0 至 2 小时内单次给药；预防药可连续给药 7 至 14 天，并观察基础痛敏逆转情况；长效制剂则更适宜采用间歇给药设计。总体来看，急性药更强调短窗口读数，而预防药和长效制剂更强调重复刺激、持续给药和基础痛敏的长期变化。

十一、推荐检测指标分层

头痛与疼痛项目的检测指标可分为多个层级。核心行为学终点包括面部痛阈、足底 von Frey、热痛阈、眨眼或擦脸行为，以及光敏或声敏行为。三叉系统与脑干终点主要包括三叉神经节和 TNC 激活、TNC c-Fos。外周和神经炎症终点包括 CGRP、PACAP、炎症指标和血浆 CGRP。脑膜相关终点则主要包括脑膜血流和脑膜炎症读数。

十二、不同证据强度对应的推荐终点组合

基础药效证据通常以行为学痛敏终点组合为主。对于急性偏头痛样项目，可采用面部痛阈或 von Frey/热痛阈作为基础读数；若项目偏向外周脑膜机制，可增加眨眼或擦脸行为。

机制增强证据可在基础行为学终点之上，加入 TNC c-Fos、三叉神经节与 TNC 激活，以及 CGRP/PACAP、炎症指标等。转化增强证据则可进一步加入脑膜血流或血浆 CGRP，并建立急性路径与预防路径的双重验证。例如，在 GTN 模型中获得阳性结果后，可进一步补充炎症汤/硬脑膜刺激模型，以验证脑膜—三叉机制；在外周脑膜模型中获得阳性结果后，也可再用 GTN 建立更高通量和预防性药效路径。

十三、不同模型的严重程度与病程分层

GTN 模型更适合用于急性发作样痛敏和慢性基础痛敏的连续观察；炎症汤/硬脑膜或三叉神经刺激模型则更适合用于脑膜外周敏化和三叉血管系统机制研究。两者分别对应不同病程和机制重点，在项目设计中应根据研发主张进行分层选择。

十四、失败风险与设计提醒

炎症汤/硬脑膜或三叉神经刺激模型最常见的风险在于操作质量、手术一致性和行为评分要求较高，容易导致批间波动增大。GTN 模型的常见风险则在于其建模简便、重复性好的同时，系统性 NO 效应较强；若缺少三叉系统和机制终点，便容易将广义痛阈变化过度解释为偏头痛特异性药效。

对于预防药项目，最常见的共性风险是只观察急性给药效果，而未观察基础痛敏是否逆转；对于长效制剂项目，常见风险则是仅完成单次给药验证，而未进一步证明维持性效果。

十五、临床适应症与项目类型映射

炎症汤/硬脑膜或三叉神经刺激模型更贴近偏头痛中的三叉血管系统激活、脑膜外周敏化及外周靶点命中项目；GTN 模型则更贴近急性偏头痛样痛敏、慢性基础痛敏和预防性药效筛选项目。二者各自对应不同的临床适应症叙事和研发路径，应根据项目主张有针对性地匹配。

十六、模型选择决策树

若项目核心问题是无创、高通量、急性止痛和预防药筛选，优先选择 GTN。若项目核心问题是三叉血管系统、脑膜外周敏化和外周靶点命中，优先选择炎症汤/硬脑膜或三叉神经刺激模型。若项目重点在局部制剂、鼻喷、抗体、多肽、神经阻滞或器械，优先选择外周脑膜模型。若项目核心问题是预防药、长效制剂和慢性基础痛敏逆转，则应优先采用 GTN 反复给药设计，并根据机制诉求决定是否补充外周脑膜模型。

十七、常见选模误区

头痛模型研究中常见的误区包括：将所有头痛模型视为同一种偏头痛模型，未区分脑膜—三叉机制和系统性 NO 诱发；将 GTN 结果直接等同于高度特异的颅内机制命中；开展外周脑膜模型研究却未补充 TNC、CGRP/PACAP 或脑膜炎症终点；进行预防药项目时只看急性单时点；进行长效制剂项目时缺乏间歇给药和维持性设计；以及将一般痛阈改善直接外推为完整抗偏头痛成立。

十八、博恩平台优势

高质量的头痛与疼痛研究平台，关键不在于“能做几个痛敏实验”，而在于能否先将客户项目拆解为真正具有决策意义的主线，例如急性发作、慢性基础痛敏、三叉血管系统、脑膜外周敏化、CGRP/PACAP 轴、剂型路径和预防性干预等，再据此匹配模型、给药周期、阳性药和终点体系，从而降低“行为学看起来阳性，但机制解释和临床转化不足”的风险。

对于偏头痛及相关疼痛项目而言，真正决定项目质量的因素，往往不是模型数量本身，而是模型是否与研发主张准确匹配。