围手术期脑功能障碍动物实验研究用户指南

——围绕围手术期神经认知障碍（PND）、术后认知功能障碍（POCD）、老龄高风险人群、麻醉-手术炎症耦合、神经炎症与脑保护策略构建的动物实验研究平台

导读

一、这份指南帮助客户解决哪些问题
二、客户项目起始问题清单
三、疾病主线与选模总逻辑
四、模型总体概述
五、分模型深度解析
六、项目分阶段推荐路径
七、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配
八、性别、年龄与发育阶段
九、共病与排除性设计
十、给药周期与治疗时间窗口
十一、推荐检测指标分层
十二、不同证据强度对应的推荐终点组合
十三、不同模型的严重程度与病程分层
十四、失败风险与设计提醒
十五、临床适应症与项目类型映射
十六、模型选择决策树
十七、常见选模误区
十八、博恩平台优势

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

本指南主要用于帮助客户明确围手术期脑功能障碍项目的研究主线，并据此选择更适合的动物模型。围手术期神经认知障碍、术后认知功能障碍、持续性认知恢复迟缓与单纯麻醉后短时行为改变之间，在研究路径上存在明显差异，需要在项目起始阶段加以区分。

同时，指南也用于协助判断不同药物类型、剂型和给药方式优先进入哪一类围手术期脑功能障碍模型更具转化价值；明确给药起始时间应侧重术前预防、围术期脑保护，还是术后恢复与长期病程修饰；评估哪些模型更适合回答老龄易感性、神经炎症、微胶质激活、血脑屏障（BBB）通透性改变、HMGB1/NLRP3 轴、睡眠节律紊乱和脑电（EEG）活动异常等关键问题。

此外，本指南还强调项目推进到不同阶段时，何时需要升级模型、补充终点指标，或进一步进入脑保护和转化验证层面，以减少将一般镇静、活动下降、术后虚弱或止痛效应误判为认知改善的风险。

二、客户项目起始问题清单

2.1 项目属于哪一条病理主线

在进入具体模型之前，客户首先需要明确项目究竟要回答围手术期脑功能障碍中的哪一类问题。项目可能更偏向老龄高风险人群中的 PND/POCD，也可能更偏向麻醉、外科创伤与全身炎症共同驱动的认知损伤；可能聚焦术后短中期认知下降，也可能聚焦长期恢复迟缓与病程修饰；还可能更关注神经炎症和微胶质激活，或更重视 BBB 损伤、睡眠节律和神经网络异常。项目设计也可能更强调围术期用药策略，或更强调术后康复、认知训练与联合管理方案。

2.2 项目的研发目标偏向哪一类

需要明确项目是否旨在降低术后短期认知损害，改善围术期嗅觉、睡眠和行为节律异常，减轻神经炎症和微胶质活化，保护 BBB 与海马突触功能，验证围术期预防给药价值，验证术后恢复期持续治疗或康复联合方案，或建立 EEG、活动监测和炎症生物标志物证据。

2.3 药物或技术属于哪一类

项目可能对应围术期静脉制剂、抗炎或线粒体保护药、镇静镇痛联合方案、麻醉管理策略、术后恢复促进药、脑保护注射剂，或环境富集、认知训练、康复联合方案。不同类型项目所对应的模型切入点和评价重点并不相同。

2.4 关键终点是什么

项目应提前明确关键终点是新物体识别实验（NOR）、Y 迷宫、Morris 水迷宫，还是嗅觉、睡眠、EEG 或活动监测，也可能包括 IL-1β、IL-6、TNF-α、HMGB1、NLRP3、微胶质活化、BBB 通透性和海马突触蛋白等炎症与组织学指标。

2.5 项目需要达到哪一级临床贴近度

需要判断项目是只需完成标准化围手术期脑保护快速筛选，还是需要更贴近老龄高风险人群的 PND/POCD 模型；是只需建立基础行为学证据，还是需要更完整的围术期时序模拟、长期恢复与康复联合证据；是内部筛选使用，还是需要形成较完整的认知、炎症、BBB 与睡眠/EEG 转化证据，用于商务拓展（BD）或申报支持。

三、疾病主线与选模总逻辑

围手术期脑功能障碍项目的模型选择，不能仅依据术后动物活动是否下降来判断，也不能简单依据是否进行了麻醉或手术来决定。真正影响模型选择的关键，在于项目究竟希望回答什么问题：是围术期神经炎症驱动的短中期认知下降，还是老龄高风险背景下持续性的认知恢复迟缓；是围术期预防性脑保护证据，还是术后恢复与长期保护证据；是强调麻醉、手术与年龄三因素耦合，还是强调特定炎症或 BBB 机制命中；是更适合围术期静脉给药和麻醉管理策略，还是更适合术后康复训练、联合治疗与长期恢复方案。

因此，选模前应先明确项目究竟是要证明围术期短期脑保护有效，还是要支持长期认知恢复和疾病修饰；是更强调老龄高风险人群相关性，还是更强调实验窗口稳定与行为学可操作性；是验证围术期策略，还是验证术后恢复与康复联合路径。若这些问题未提前厘清，项目中最常见的偏差就是将术后活动下降误解为认知障碍，或将镇静后激越减轻误解为真正的认知保护。

四、模型总体概述

目前较常用的两类核心模型分别为老龄小鼠麻醉联合腹腔手术或胫骨骨折的 PND 模型，以及老龄大鼠脾切除或开腹的 PND 模型。

老龄小鼠麻醉联合腹腔手术或胫骨骨折模型，其核心机制是麻醉、外科炎症和老龄易感性共同作用，诱导术后认知下降与神经炎症反应。该模型更贴近标准 PND/POCD、围术期脑保护以及老龄高风险人群转化研究，较适合评价围术期静脉制剂、抗炎或线粒体保护药以及麻醉管理策略。其优势在于目前使用较广，兼具麻醉暴露和手术创伤两种因素，临床贴近度较高；其局限主要在于老龄动物成本高，围术期死亡率也更高。

老龄大鼠脾切除或开腹 PND 模型同样基于麻醉、手术创伤与年龄因素的叠加，可诱导认知障碍与炎症激活。该模型更适合用于获取稳定的认知行为学读数、开展围手术期干预研究以及康复训练研究，也较适合评价围术期注射剂、镇静镇痛联合方案和抗炎脑保护药。其优势在于大鼠在认知行为学、围手术管理和采样方面通常更稳定；其局限在于同样存在老龄动物成本高和围术期死亡风险的问题。

五、分模型深度解析

5.1 老龄小鼠麻醉联合腹腔手术或胫骨骨折 PND 模型

（1）模型定义

该模型是当前较常用的 PND/POCD 样模型之一。模型的关键在于老龄背景下叠加麻醉与标准化外科创伤，从而诱发术后短中期认知下降、嗅觉改变和炎症激活。与单纯麻醉模型相比，该模型与真实临床围术期脑功能障碍情境更加接近。

（2）更适合回答的问题

该模型适合用于评估是否能够降低老龄高风险个体术后认知下降，是否能够改善术后短中期嗅觉和睡眠相关异常，是否能够减轻 IL-1β、HMGB1、NLRP3 水平升高及微胶质激活，是否能够保护 BBB 完整性和海马功能，以及是否适合验证围术期静脉制剂、抗炎或线粒体保护药和麻醉管理策略。

（3）应用边界

该模型并不适合作为单纯青年动物认知损伤的快速筛选平台，也不适合在缺少老龄因素时直接外推至高风险临床人群。若研究中缺少睡眠、炎症、BBB 或 EEG 等关键终点，仅凭短期行为学读数通常难以充分支撑围术期脑保护结论。该模型的核心价值在于“老龄、麻醉、手术”三因素叠加，而不仅是“术后完成认知行为学检测”。

（4）阳性对照建议

围术期脑保护研究中，阳性对照可优先考虑右美托咪定；抗炎工具组可考虑布洛芬、米诺环素、甘草次酸等。若项目强调非药物恢复策略，也可设置环境富集或认知训练对照组。

（5）推荐检测指标

推荐检测指标包括 NOR、Y 迷宫、Morris 水迷宫、嗅觉、睡眠、IL-1β、HMGB1、NLRP3、微胶质、BBB 以及 EEG 或活动监测。

（6）临床映射与设计提醒

该模型更贴近围手术期神经认知障碍、术后认知功能障碍及老龄高风险患者脑保护项目，尤其适合构建“围术期时序真实模拟—老龄高风险相关性—炎症、脑保护与认知恢复一体化证据”的研发叙事。设计时应优先采用老龄动物，避免以青年动物替代；若研究目标为围术期给药策略，应尽可能模拟术前至术后 72 小时的真实时序；若最终目标为持续性认知恢复和长期脑保护，则不宜仅停留于术后 24—72 小时的短期行为学观察。

5.2 老龄大鼠脾切除或开腹 PND 模型

（1）模型定义

该模型同样建立在老龄背景下的麻醉与手术创伤基础上，通过脾切除、开腹或胫骨骨折固定等方式诱导短期或持续性认知障碍与神经炎症。与小鼠相比，大鼠在认知行为学、围手术管理和采血等方面通常更稳定，因此更适合承担兼顾行为学与围手术管理的项目任务。

（2）更适合回答的问题

该模型适用于评估是否改善术后短期或持续性认知损害，是否适合进行术前预处理、术后 3—14 天治疗和长期恢复观察，是否减轻 IL-1β、IL-6、TNF-α 等炎症因子异常，是否保护海马突触蛋白、BBB 和睡眠节律，以及是否适合围术期注射剂、镇静镇痛联合方案和抗炎脑保护药评价。

（3）应用边界

若项目重点是微胶质、补体等精细分子机制，老龄大鼠模型通常并非首选平台；若不考虑老龄因素，其临床贴近度也会明显下降。若仅凭一次认知行为学结果推导长期获益，同样难以形成充分结论。

（4）阳性对照建议

围术期脑保护参照可优先设置右美托咪定；抗炎参照可设置米诺环素或非甾体抗炎药；若项目重点偏向认知恢复，也可加入多奈哌齐作为症状学认知对照。

（5）推荐检测指标

推荐检测指标包括 NOR、Y 迷宫、Morris 水迷宫，血清或脑内 IL-1β、IL-6、TNF-α，海马突触蛋白、BBB 通透性、微胶质活化及睡眠节律等。

（6）临床映射与设计提醒

该模型更贴近老龄高风险围手术期认知障碍、术后认知恢复和围手术管理策略项目，尤其适合需要稳定行为学读数、围术期采样与联合管理路径的研发方案。设计上，大鼠更适合稳定的认知行为学与围手术流程管理，小鼠更适合炎症机制研究；若项目重点是微胶质、补体和精细分子机制，可优先考虑老龄 C57BL/6 小鼠；若项目重点是行为学和围术期操作稳定性，大鼠通常更具优势。若项目要评价疾病修饰或康复训练，观察期宜延长至 4—8 周，而非仅限于 3—14 天。

六、项目分阶段推荐路径

若项目目标是验证标准化围手术期脑保护与老龄 PND/POCD 路径，通常可优先从老龄小鼠麻醉联合腹腔手术或胫骨骨折模型起步，因为这类模型临床贴近度更高，更适合支撑围术期脑保护叙事。

若项目目标是验证认知行为学、围手术采样与长期恢复路径，老龄大鼠脾切除或开腹模型通常更加稳定，更适合承担兼顾行为学与管理的验证任务。

若项目主张围术期预防，应将给药窗口设置为术前至术后 72 小时，或术前 1—7 天预处理；若项目主张术后恢复与长期脑保护，则应将治疗延长至术后 3—14 天，甚至 4—8 周，并同步纳入认知恢复和睡眠节律读数。若项目主张麻醉管理策略或镇静镇痛联合优化，则应强调围术期时序模拟，而不宜只进行术后单次给药。

七、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配

围术期静脉制剂、抗炎或线粒体保护药以及麻醉管理策略，更适合优先进入老龄小鼠麻醉联合腹腔手术或胫骨骨折模型，因为该模型更贴近真实临床围术期暴露路径。

围手术期注射剂、镇静镇痛联合方案和抗炎脑保护药，也适合在老龄大鼠脾切除或开腹模型中建立更稳定的行为学与采样证据。

若项目强调术后恢复促进和认知恢复，可在老龄大鼠模型中增加多奈哌齐或认知训练对照，以增强恢复主张。环境富集、认知训练和康复联合路径，通常更适合纳入长期观察设计，而不宜只停留于围术期短时终点。

八、性别、年龄与发育阶段

围手术期脑功能障碍项目在设计中应充分考虑年龄因素，尤其当项目主张与围手术期神经认知障碍相关时，不宜默认以青年动物替代老龄动物。若项目聚焦临床高风险人群，应明确保留老龄因素。若项目需要比较术前预处理、术后治疗与长期恢复，则应将年龄与时间窗共同纳入设计，而不宜在研究结束后再进行补充解释。

九、共病与排除性设计

围手术期脑功能障碍项目中最常见的误判，在于行为学结果表面改善，但本质上反映的是镇静、镇痛、活动变化或术后虚弱差异，而非真实的脑保护或认知恢复。因此，认知行为学结果应结合睡眠、活动节律或 EEG 一并解释。

若项目使用镇静或镇痛联合方案，应区分“降低应激或激越”与“改善学习记忆”这两类效应。若项目强调脑保护机制，应补充 IL-1β、IL-6、TNF-α、HMGB1、NLRP3、微胶质和 BBB 等终点，而不宜仅停留在 NOR 或 Y 迷宫结果。若项目强调术后长期恢复，也不宜只观察术后 24—72 小时的短期结果。

十、给药周期与治疗时间窗口

在老龄小鼠麻醉联合腹腔手术或胫骨骨折模型中，围术期预防性给药可安排在术前至术后 72 小时；若研究认知恢复和长期保护，则可将治疗持续 1—4 周。若项目聚焦围术期给药策略，应尽量模拟真实临床时序。

在老龄大鼠脾切除或开腹模型中，围手术干预可采用术前 1—7 天预处理和术后 3—14 天治疗；若研究疾病修饰或康复训练，建议延长至 4—8 周。

总体而言，围术期项目不宜统一套用单一给药窗口。预防性项目应强调术前至术后早期的连续暴露，恢复性项目则更应强调术后中长期持续治疗与康复。

十一、推荐检测指标分层

11.1 核心认知终点

核心认知终点包括 NOR、Y 迷宫和 Morris 水迷宫。

11.2 围术期伴随行为终点

围术期伴随行为终点包括嗅觉、睡眠和活动监测。

11.3 神经炎症终点

神经炎症终点包括 IL-1β、IL-6、TNF-α、HMGB1、NLRP3 及微胶质活化。

11.4 脑屏障与突触终点

脑屏障与突触终点包括 BBB 通透性和海马突触蛋白。

11.5 神经网络终点

神经网络终点包括 EEG 或活动监测，以及睡眠节律。

十二、不同证据强度对应的推荐终点组合

12.1 基础药效证据

基础药效证据通常由认知行为学终点组合构成，例如 NOR 联合 Y 迷宫，或 NOR 联合 Morris 水迷宫。

12.2 机制增强证据

机制增强证据通常是在基础行为学基础上，叠加神经炎症、微胶质以及 BBB 或突触终点。例如，在认知改善的同时，观察到 IL-1β、HMGB1、NLRP3 下降、微胶质活化减轻，或 BBB 通透性改善。

12.3 转化增强证据

转化增强证据通常包括机制增强证据，同时加入睡眠、EEG、活动监测、围术期时序模拟和长期恢复观察。例如，围术期预防组获得初步阳性结果后，再补充术后 1—4 周恢复证据；短期行为学获得阳性结果后，再补充睡眠节律、BBB 和海马突触蛋白，以增强脑保护解释力。

十三、不同模型的严重程度与病程分层

老龄小鼠麻醉联合腹腔手术或胫骨骨折模型，更适合用于标准化 PND/POCD、老龄高风险和围术期脑保护研究；老龄大鼠脾切除或开腹模型，则更适合用于稳定认知行为学、围手术管理、持续性认知恢复和康复训练路径研究。

十四、失败风险与设计提醒

老龄小鼠麻醉联合腹腔手术或胫骨骨折模型中，最常见的风险是为了降低成本而以青年动物替代老龄动物，导致临床贴近度明显下降。老龄大鼠脾切除或开腹模型中，常见问题则是虽然行为学更稳定，但只停留于单一认知终点，未补足炎症、BBB 或睡眠节律证据。

围术期项目的共性风险还包括未模拟真实时序，仅进行术后单点给药；以及将镇静、术后虚弱或止痛带来的活动变化误读为认知保护。若项目需要支撑长期恢复和脑保护结论，则不宜仅凭短期行为学结果完成论证。

十五、临床适应症与项目类型映射

老龄小鼠麻醉联合腹腔手术或胫骨骨折模型，更贴近围手术期神经认知障碍、术后认知功能障碍及围术期脑保护项目；老龄大鼠脾切除或开腹模型，更贴近围手术期认知恢复、长期脑保护、围手术管理优化及康复联合方案项目。

十六、模型选择决策树

若项目核心问题聚焦标准化 PND/POCD、老龄高风险和围术期脑保护，应优先选择老龄小鼠麻醉联合腹腔手术或胫骨骨折模型。若项目核心问题聚焦认知行为稳定性、围手术管理和长期恢复路径，应优先选择老龄大鼠脾切除或开腹模型。

若项目核心问题聚焦围术期静脉制剂、抗炎或线粒体保护及麻醉管理策略，应优先采用老龄小鼠模型，并强化围术期时序模拟。若项目核心问题聚焦术后恢复促进、认知训练和康复联合，则应优先采用老龄大鼠模型，并将观察期延长至 4—8 周。

十七、常见选模误区

常见误区包括：将单纯麻醉后短时行为改变视为完整的 PND/POCD 模型；以青年动物替代老龄动物，却仍希望支撑高风险临床人群结论；只完成 NOR 或 Y 迷宫，不补充炎症、BBB、睡眠或 EEG 终点；将镇静、止痛和活动变化解读为认知恢复；开展围术期项目却不模拟真实术前—术后给药时序；以及开展长期脑保护项目却只观察术后 24—72 小时。

十八、博恩平台优势

高质量的围手术期脑功能障碍研究平台，核心能力在于能够先将客户项目拆解为老龄高风险、麻醉—手术炎症耦合、围术期预防、术后恢复、神经炎症、BBB 保护、睡眠或 EEG 网络异常以及康复联合策略等具有决策意义的研究主线，再进一步匹配模型、给药时序、阳性对照和终点体系。通过这种方式，可以有效降低“行为学结果呈阳性，但围术期时序不真实、脑保护解释不足或临床转化说服力不强”的风险。对于 PND/POCD 项目而言，真正决定项目质量的关键，在于模型是否与围术期场景、老龄背景和脑保护主张形成准确匹配。