围手术期脑功能障碍动物实验研究用户指南

——围绕围手术期神经认知障碍（PND）、术后认知功能障碍（POCD）、老龄高风险人群、麻醉-手术炎症耦合、神经炎症与脑保护策略构建的动物模型研究平台

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

围手术期脑功能障碍项目应如何界定主线，并选择更适合的动物模型；

围手术期神经认知障碍、术后认知功能障碍、持续性认知恢复迟缓与单纯麻醉后短时行为改变之间，应该如何区分研究路径；

不同药物类型、剂型和给药方式，更适合优先进入哪类围手术期脑功能障碍模型；

什么时候开始给药更有转化价值，是做术前预防、围术期脑保护，还是做术后恢复和长期病程修饰；

哪些模型更适合回答老龄易感性、神经炎症、微胶质激活、BBB 通透性改变、HMGB1/NLRP3 轴、睡眠节律紊乱和 EEG 活动异常等关键问题；

如何避免把一般镇静、活动下降、术后虚弱或止痛带来的行为改变误读成“改善认知”；

项目做到哪一步，需要升级模型、补足终点，或进入更高层级的脑保护和转化验证。

二、客户项目起始问题清单

在进入具体模型之前，客户最应该先回答的，不是“哪个围术期模型最常用”，而是“我的项目到底要回答围手术期脑功能障碍中的哪一类问题”。

2.1 你的项目属于哪一条病理主线

是更偏老龄高风险人群的 PND/POCD；

还是更偏麻醉+外科创伤+全身炎症共同驱动的认知损伤；

是更偏短中期术后认知下降，还是更偏长期恢复迟缓与病程修饰；

是更偏神经炎症和微胶质激活，还是更偏BBB 损伤、睡眠节律和神经网络异常；

是更强调围术期用药策略，还是更强调术后康复、认知训练与联合管理策略。

2.2 你的主张更偏哪类研发目标

是否降低术后短期认知损害；

是否改善围术期嗅觉、睡眠和行为节律异常；

是否减轻神经炎症和微胶质活化；

是否保护 BBB 与海马突触功能；

是否验证围术期预防给药价值；

是否验证术后恢复期持续治疗或康复联合方案；

是否建立 EEG、活动监测和炎症生物标志物证据。

2.3 你的药物或技术属于哪一类

围术期静脉制剂；

抗炎/线粒体保护药；

镇静镇痛联合方案；

麻醉管理策略；

术后恢复促进药；

脑保护注射剂；

环境富集、认知训练或康复联合方案。

2.4 你的关键终点是什么

NOR、Y 迷宫、Morris 水迷宫；

嗅觉；

睡眠；

EEG/活动监测；

IL-1β、IL-6、TNF-α；

HMGB1、NLRP3；

微胶质活化；

BBB 通透性；

海马突触蛋白。

2.5 你的项目需要哪一级临床贴近度

是做标准化围手术期脑保护快筛即可；

还是需要更贴近老龄高风险人群的 PND/POCD 模型；

还是需要更强的围术期时序模拟、长期恢复和康复联合证据；

还是需要更完整的认知、炎症、BBB 和睡眠/EEG 转化证据用于对外 BD 或申报支持。

三、疾病主线与选模总逻辑

围手术期脑功能障碍项目不能只按“术后动物活动变差了没有”来选模型。真正决定模型选择的，不是有没有做过麻醉或手术，而是项目要回答的是：

是更偏围术期神经炎症驱动的短中期认知下降，还是更偏老龄高风险背景下的持续性认知恢复迟缓；
是更需要围术期预防性脑保护证据，还是更需要术后恢复与长期保护证据；
是更强调麻醉-手术-年龄三因素耦合，还是更强调特定炎症或 BBB 机制命中；
是更适合围术期静脉给药和麻醉管理策略，还是更适合术后康复训练、联合治疗和长期恢复方案。

因此，选模前必须先明确：你的项目是想证明“围术期短期脑保护有效”，还是想支持“长期认知恢复和疾病修饰”；是想强调“老龄高风险人群相关性”，还是“稳定的实验窗口和行为学可操作性”；是做围术期策略验证，还是做术后恢复与康复联合。否则，最常见的风险就是把术后活动下降误读成认知障碍，或者把镇静改善激越误读成真正认知保护。

四、模型总览表

五、分模型深度解析

5.1 老龄鼠麻醉+腹腔手术 / 胫骨骨折 PND 模型

模型定义

这是当前最常用的 PND/POCD 样模型之一，核心不在单纯麻醉，也不在单纯炎症刺激，而是在老龄背景下叠加麻醉与标准化外科创伤，从而诱发术后短中期认知下降、嗅觉改变和炎症激活。与单纯麻醉模型相比，它更接近真实临床围术期脑功能障碍。

更适合回答的问题

是否降低老龄高风险个体术后认知下降；

是否改善术后短中期嗅觉和睡眠相关异常；

是否减轻 IL-1β、HMGB1、NLRP3 和微胶质激活；

是否保护 BBB 完整性和海马功能；

是否适合验证围术期静脉制剂、抗炎/线粒体保护药和麻醉管理策略。

不适合回答的问题

是否适合作为单纯青年动物认知损伤快筛模型；

是否可在不使用老龄动物的情况下，直接强外推高风险临床人群；

是否在缺少睡眠、炎症、BBB 或 EEG 终点时，就充分支撑围术期脑保护结论。

这个模型的最大价值是老龄+麻醉+手术三因素叠加，而不是单纯“术后做认知行为学”。

阳性药建议

围术期脑保护最常见的阳性参照可优先设置右美托咪定；

抗炎工具组可设置布洛芬、米诺环素、甘草次酸等；

若项目强调非药物恢复策略，也可设置环境富集或认知训练对照。

推荐检测指标

NOR、Y 迷宫、MWM、嗅觉、睡眠、IL-1β、HMGB1、NLRP3、微胶质、BBB、EEG/活动监测。

临床映射

更贴近围手术期神经认知障碍、术后认知功能障碍和老龄高风险患者的脑保护项目；
尤其适合强调“围术期时序真实模拟”“老龄高风险相关性”和“炎症-脑保护-认知恢复一体化证据”的研发叙事。

设计提醒

应优先用老龄动物而非青年动物替代，因为年龄是该模型临床解释力的重要组成部分；

若项目是围术期给药策略研究，必须模拟术前至术后 72 h 的真实时序；

如果项目最终目标是持续性认知恢复和长期脑保护，不应只停留在术后 24–72 h 的短期行为学。

5.2 老龄大鼠脾切除 / 开腹 PND 模型

模型定义

该模型同样建立在老龄背景下的麻醉+手术创伤之上，通过脾切除、开腹或胫骨骨折固定等方式，诱导短期或持续性认知障碍与神经炎症。与小鼠相比，大鼠在认知行为学、围手术管理和采血等方面更稳定，因此更适合承担认知行为和围术期管理并重的项目角色。

更适合回答的问题

是否改善术后短期或持续性认知损害；

是否适合做术前预处理、术后 3–14 d 治疗和长期恢复观察；

是否减轻 IL-1β、IL-6、TNF-α 等炎症因子异常；

是否保护海马突触蛋白、BBB 和睡眠节律；

是否适合围术期注射剂、镇静镇痛联合方案和抗炎脑保护药评价。

不适合回答的问题

是否最适合微胶质、补体等精细分子机制首选平台；

是否在不考虑老龄因素时仍可保持同样临床贴近度；

是否仅凭单次认知行为结果就能完整支撑围术期脑功能长期获益结论。

阳性药建议

围术期脑保护参照可优先设置右美托咪定；

抗炎参照可设置米诺环素或非甾体抗炎药；

若项目偏认知恢复，也可设置多奈哌齐作为症状学认知对照。

推荐检测指标

NOR、Y 迷宫、Morris 水迷宫；血清/脑内 IL-1β、IL-6、TNF-α；海马突触蛋白、BBB 通透性、微胶质活化与睡眠节律。

临床映射

更贴近老龄高风险围手术期认知障碍、术后认知恢复和围手术管理策略项目；
尤其适合需要更稳定认知行为学读数、围术期采样和联合管理路径的研发方案。

设计提醒

大鼠更适合稳定的认知行为和围手术流程管理，小鼠更利于炎症机制研究；

若项目重点是微胶质、补体和精细分子机制，可优先考虑老龄 C57BL/6；若重点是行为学和围术期操作稳定性，大鼠通常更合适；

如果项目要做疾病修饰或康复训练，不应只看 3–14 d，而应延长至 4–8 周。

六、项目分阶段推荐路径

如果项目目标是验证标准化围手术期脑保护和老龄 PND/POCD 路径，通常可优先从老龄鼠麻醉+腹腔手术或胫骨骨折模型起步，因为其临床贴近度更强，尤其适合围术期脑保护叙事。

如果项目目标是验证认知行为、围手术采样和长期恢复路径，老龄大鼠脾切除/开腹模型通常更稳，更适合承担行为学和管理并重的验证任务。

如果项目主张是围术期预防，应把给药窗口放在术前至术后 72 h 或术前 1–7 d 预处理；

如果项目主张是术后恢复和长期脑保护，则应把治疗延长至术后 3–14 d，甚至 4–8 周，并同步加入认知恢复和睡眠节律读数。

如果项目主张是麻醉管理策略或镇静镇痛联合优化，则更应强调围术期时序模拟，而不应只做术后单次给药。

七、药物类型 / 剂型 / 给药方式 → 模型匹配

围术期静脉制剂、抗炎/线粒体保护药和麻醉管理策略，更适合优先进入老龄鼠麻醉+腹腔手术/胫骨骨折模型，因为该模型更贴近真实临床围术期暴露路径。

围手术期注射剂、镇静镇痛联合方案和抗炎脑保护药，也适合在老龄大鼠脾切除/开腹模型中建立更稳定的行为学与采样证据。

若项目强调术后恢复促进和认知恢复，可在老龄大鼠模型中增加多奈哌齐或认知训练对照，以强化恢复主张。

环境富集、认知训练和康复联合路径，原则上更适合进入长期观察设计，而不应只停留在围术期短时终点。

八、性别、年龄、发育阶段

因此建议至少做到：

若项目主张为围手术期神经认知障碍，不应默认用青年动物替代老龄动物；

若项目重点是临床高风险人群，应明确保留老龄因素；

若项目要比较术前预处理、术后治疗和长期恢复，应把年龄与时间窗一起纳入设计，而不是事后解释。

九、共病与排除性设计

围手术期脑功能障碍项目最常见的误判，不是“没有脑保护”，而是“看起来行为学变好，但其实只是镇静、镇痛、活动变化或术后虚弱差异”。这类项目尤其不能把一般活动改善直接等同于认知恢复。

认知行为学必须结合睡眠、活动节律或 EEG 解释；

若项目使用镇静或镇痛联合方案，必须区分“降低应激/激越”和“真正改善学习记忆”；

若项目强调脑保护机制，应补充 IL-1β、IL-6、TNF-α、HMGB1、NLRP3、微胶质和 BBB 终点，而不应只停留在 NOR 或 Y 迷宫；

若项目强调术后长期恢复，则不能只看术后 24–72 h 的短期结果。

十、给药时间周期与治疗时间窗口

老龄鼠麻醉+腹腔手术/胫骨骨折模型中，围术期预防药可在术前至术后 72 h 给药；若研究认知恢复和长期保护，可持续 1–4 周。若研究围术期给药策略，必须模拟临床时序。

老龄大鼠脾切除/开腹模型中，围手术干预可做术前 1–7 d 预处理、术后 3–14 d 治疗；若做疾病修饰或康复训练，建议延长至 4–8 周。

总体上，围术期项目不应统一套用单一给药窗口。预防性项目更强调术前至术后早期连续暴露，恢复性项目更强调术后中长期持续治疗和康复。

十一、推荐检测指标分层

核心认知终点

NOR、Y 迷宫、Morris 水迷宫。

围术期伴随行为终点

嗅觉、睡眠、活动监测。

神经炎症终点

IL-1β、IL-6、TNF-α、HMGB1、NLRP3、微胶质活化。

脑屏障与突触终点

BBB 通透性、海马突触蛋白。

神经网络终点

EEG/活动监测、睡眠节律。

十二、不同证据强度对应的推荐终点组合

基础药效证据

认知行为学终点组合。
例如：NOR + Y 迷宫，或 NOR + Morris 水迷宫。

机制增强证据

基础行为学 + 神经炎症/微胶质 + BBB 或突触终点。
例如：认知改善同时伴随 IL-1β、HMGB1、NLRP3 和微胶质活化下降，或 BBB 通透性改善。

转化增强证据

机制增强 + 睡眠/EEG/活动监测 + 围术期时序模拟 + 长期恢复观察。

例如：
围术期预防组命中后，再补术后 1–4 周恢复证据；
短期行为学命中后，再补睡眠节律、BBB 和海马突触蛋白以增强脑保护解释。

十三、不同模型的严重程度与病程分层

老龄鼠麻醉+腹腔手术/胫骨骨折模型，更适合标准化 PND/POCD、老龄高风险和围术期脑保护研究；

老龄大鼠脾切除/开腹模型，更适合稳定认知行为学、围手术管理、持续性认知恢复和康复训练路径。

十四、失败风险与设计提醒

老龄鼠麻醉+腹腔手术/胫骨骨折模型最常见的风险，是为了降低成本而用青年动物替代，导致临床贴近度显著下降。

老龄大鼠脾切除/开腹模型最常见的风险，是虽然行为学更稳定，但只停留在单一认知终点，未补足炎症、BBB 或睡眠节律证据。

围术期项目的共性风险，是不模拟真实时序，只做术后单点给药；另一类共性风险，则是把镇静、术后虚弱或止痛带来的活动变化误读成认知保护。

如果项目要讲长期恢复和脑保护，不应只用短期行为学支撑。

十五、临床适应症与项目类型映射

老龄鼠麻醉+腹腔手术/胫骨骨折模型，更贴近围手术期神经认知障碍、术后认知功能障碍和围术期脑保护项目；

老龄大鼠脾切除/开腹模型，更贴近围手术认知恢复、长期脑保护、围手术管理优化和康复联合方案项目。

十六、模型选择决策树

如果你的项目核心问题是标准化 PND/POCD、老龄高风险和围术期脑保护，优先老龄鼠麻醉+腹腔手术/胫骨骨折模型。

如果你的项目核心问题是认知行为稳定性、围手术管理和长期恢复路径，优先老龄大鼠脾切除/开腹模型。

如果你的项目核心问题是围术期静脉制剂、抗炎/线粒体保护和麻醉管理策略，优先老龄鼠模型并强化围术期时序模拟。

如果你的项目核心问题是术后恢复促进、认知训练和康复联合，优先老龄大鼠模型并延长观察至 4–8 周。

十七、常见选模误区

把单纯麻醉后短时行为改变，当成完整 PND/POCD 模型；

用青年动物替代老龄动物，却仍想支撑高风险临床人群结论；

只做 NOR/Y 迷宫，不补充炎症、BBB、睡眠或 EEG 终点；

把镇静、止痛和活动变化误读成认知恢复；

做围术期项目却不模拟真实术前-术后给药时序；

做长期脑保护项目却只观察术后 24–72 h。

十八、博恩平台优势

真正高质量的围手术期脑功能障碍临床前平台，不是“会做几个术后认知实验”，而是能先把客户项目拆成老龄高风险、麻醉-手术炎症耦合、围术期预防、术后恢复、神经炎症、BBB 保护、睡眠/EEG 网络异常和康复联合策略等真正有决策意义的主线，再去匹配模型、给药时序、阳性药和终点体系，减少“行为学看起来阳性，但围术期时序不真实、脑保护解释不足或临床转化不强”的风险。对于 PND/POCD 项目，真正决定项目质量的，往往不是是否做了手术模型，而是模型是否与围术期场景、老龄背景和脑保护主张准确匹配。