肝脏相关疾病动物实验研究用户指南

——围绕 MASLD、MASH/NASH、纤维化、肝硬化趋势、肥胖/T2D 合并 MASH 与肝靶向递送/影像桥接构建的动物实验研究平台

导读

一、这份指南帮助客户解决哪些问题
二、肝脏相关项目的五条主线
三、客户项目起始问题清单
四、疾病主线与选模总逻辑
五、不同模型在 MASLD→MASH/NASH→纤维化→肝硬化趋势中的位置与典型周期
六、模型总览
七、分模型深度解析
八、病因学外推边界
九、项目分阶段推荐路径
十、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配
十一、给药周期与治疗时间窗口
十二、推荐检测指标分层
十三、不同证据强度对应的推荐终点组合
十四、失败风险与设计提醒
十五、临床适应症与项目类型映射
十六、模型选择决策树
十七、常见选模误区
十八、博恩平台优势

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

这份指南主要帮助客户解决以下问题：肝脏相关疾病项目应如何沿着 MASLD→MASH/NASH→纤维化→肝硬化趋势这一连续谱进行分流，并选择更合适的动物模型；如何区分单纯脂肪肝、代谢背景型 MASH、快速 NASH/纤维化筛药、纤维化型 MASH、广谱肝纤维化以及肥胖/T2D 合并 MASH 等不同研究路径；不同药物类型、剂型和给药方式更适合优先进入哪类肝病模型；何时开始给药更有转化价值，是聚焦代谢早期干预、炎症/纤维化逆转，还是晚期纤维化和肝硬化趋势验证；哪些模型更适合回答体重、OGTT/ITT、肝 TG/TC、NAS、ALT/AST、Sirius Red、羟脯氨酸、alpha-SMA、Col1a1、门静脉压力、MRI-PDFF、弹性成像等关键问题；以及如何避免将单纯减脂结果误判为抗纤维化结论，或将毒物性纤维化结果直接外推为代谢型 MASH 的获益。

二、肝脏相关项目的五条主线

肝脏相关项目更适合先按客户真正需要回答的问题来分流，而不是直接按模型名称分类。

2.1、MASLD/单纯脂肪肝主线
这一主线更适合采用 HFD 单纯脂肪变性模型。研究重点在于肥胖、胰岛素抵抗、肝内脂肪堆积和早期代谢异常，适用于代谢药、减重药和肝脂质代谢靶向药。

2.2、代谢背景型 MASH/NASH 主线
这一主线更适合采用 Western/GAN/AMLN-like 高脂高果糖高胆固醇模型。研究重点为脂肪变、炎症、气球样变和不同程度纤维化并存，更接近临床常见的代谢背景型 MASH。

2.3、快速 NASH/纤维化筛药主线
这一主线更适合采用 MCD/HFMCD 模型。其特点是可快速形成明显脂肪性肝炎和纤维化，适用于肝靶向抗炎、抗纤维化以及短周期概念验证，但不宜作为代谢药的唯一评价模型。

2.4、纤维化/肝硬化趋势主线
这一主线更适合采用饮食联合低剂量 CCl4 的纤维化型 MASH 模型，以及 CCl4 或 TAA 模型。重点在于 F2–F3 纤维化、广谱抗纤维化以及更晚期的肝硬化趋势验证。

2.5、肥胖/T2D 合并 MASH 特殊分层主线
这一主线更适合采用 ob/ob 或 db/db 联合 NASH 饮食模型。研究重点在于肥胖/T2D 合并 MASH 这一特定患者分层，对 GLP-1、FGF21、胰岛素增敏药和组合疗法较为敏感。

三、客户项目起始问题清单

在进入具体模型之前，客户首先应明确项目需要回答的是肝病连续谱中的哪一类问题，而不是简单询问“哪个肝病模型最常用”。

3.1、项目属于哪一条病理主线
需要先判断项目更偏向 MASLD/单纯脂肪肝主线，还是更偏向代谢背景型 MASH 主线；是更重视快速 NASH/抗纤维化早筛，还是更重视中晚期纤维化和肝硬化趋势；是聚焦肥胖/T2D 特殊人群分层，还是聚焦不依赖代谢背景的广谱抗纤维化。

3.2、项目主张更偏向哪类研发目标
需要明确是否以降低肝脂、改善 OGTT/ITT 和胰岛素抵抗为主；是否以降低 NAS、改善 ALT/AST 和炎症灶为主；是否以逆转 F1–F3 纤维化、降低 Sirius Red、羟脯氨酸和 alpha-SMA 为主；是否需要观察门静脉压力、脾大、生存和肝硬化趋势；是否需要验证肝靶向 siRNA、ASO、LNP、ADC、长效注射剂或影像桥接方案。

3.3、药物或技术属于哪一类
项目可涉及 GLP-1/GIP/GLP-1/GCG 双靶点、FGF21 类、THR-β 激动剂、PPAR 类、胰岛素增敏药、抗炎/抗氧化药、纯抗纤维化小分子、siRNA/ASO/LNP/ADC/肝靶向递送、长效注射剂，以及影像和生物标志物桥接方案。

3.4、关键终点是什么
需要提前确定重点观察体重、能量摄入、OGTT/ITT、肝 TG/TC、Oil Red O，还是 NAS、炎症灶、肝细胞气球样变、ALT/AST、ROS/MDA；或者关注 Sirius Red、羟脯氨酸、alpha-SMA、Col1a1/Timp1、纤维化分期；对于晚期项目，还需考虑门静脉压力、脾大、生存、MRI-PDFF、弹性成像、肝转录组、代谢组、单细胞组学和空间转录组。

3.5、项目需要哪一级临床贴近度
项目可能只需要标准化的代谢或肝脂药效验证，也可能需要更贴近代谢背景型 MASH/NASH，或者更聚焦 F2–F3 纤维化和抗纤维化逆转；若面向对外 BD 或申报支持，则可能需要更强的晚期纤维化、肝硬化趋势、影像桥接和大动物外推能力。

四、疾病主线与选模总逻辑

肝脏相关项目不能仅按“有没有脂肪变或纤维化”来选模型。真正决定模型选择的是项目核心问题：是聚焦 MASLD 的代谢异常，还是聚焦 MASH 的炎症与纤维化；是需要快速筛药读数，还是需要长期代谢背景和组织学贴近度；是强调减重、胰岛素增敏和肝脂改善，还是强调直接抗纤维化和逆转硬化能力；以及是更适合口服小分子、肽类和代谢药，还是更适合肝靶向核酸药、ADC、LNP 和组合疗法。

因此，选模前必须先明确：项目究竟是要证明“肝脂下降和代谢改善”，还是要支持“炎症和纤维化真正逆转”；是强调“代谢背景型 MASH 命中”，还是强调“广谱抗纤维化成立”；是做快速筛选，还是做病程逆转和影像桥接。否则，常见风险就是将 HFD 中的减脂结果直接等同于抗纤维化成立，或将 CCl4/TAA 中的抗纤维化结果直接等同于代谢型 MASH 获益。

五、不同模型在 MASLD→MASH/NASH→纤维化→肝硬化趋势中的位置与典型周期

HFD 单纯脂肪变性模型位于 MASLD/单纯脂肪肝阶段。通常 8–16 周形成脂肪变、体重增加和胰岛素抵抗，建议先建模 8–12 周确认代谢表型，再干预 4–12 周。该模型适合代谢药、减重药和胰岛素增敏药，但单独使用不足以支持抗纤维化结论。

Western/GAN/AMLN-like 高脂高果糖高胆固醇模型位于代谢背景型 MASH/NASH 阶段。一般需要 20–36 周形成脂肪变、炎症、气球样变和不同程度纤维化，建议在 NAS 明显升高后治疗 8–16 周，适用于“减脂+抗炎+抗纤维化”一体化机制项目。

MCD/HFMCD 模型位于快速 NASH/快速纤维化筛药阶段。通常 2–8 周即可形成明显脂肪性肝炎并逐步出现纤维化，常在建模后 1–2 周开始给药，治疗 2–6 周。该模型更接近快速推进型肝细胞损伤和炎症模型，适用于短周期肝靶向抗炎和抗纤维化早筛，但不适合作为 GLP-1、减重药或长期代谢药的唯一模型。

饮食联合低剂量 CCl4 的纤维化 MASH 模型位于纤维化型 MASH 阶段。通常建模 4–8 周后治疗 4–12 周，更适合中晚期 MASH 和 F2–F3 纤维化药效研究，尤其适合抗纤维化、siRNA/ASO、ADC 或肝靶向 LNP。

CCl4 肝纤维化模型位于广谱肝纤维化阶段。通常造模 4–12 周，预防性给药可与造模同步；治疗性给药建议在 2–4 周纤维化建立后开始，再持续 4–8 周。该模型是直接抗胶原沉积和成纤维化通路药物的首选起始模型，但不代表代谢背景。

TAA 肝纤维化模型位于更晚期纤维化和肝硬化趋势阶段。通常持续 8–16 周，建模 4–8 周后开始治疗，再持续 4–8 周。若药物重点主张逆转硬化能力或更重症终点，TAA 通常优于短程 CCl4。

ob/ob 或 db/db 联合 NASH 饮食模型属于肥胖/T2D 合并 MASH 的特殊分层模型。常在高脂或高胆固醇喂养 4–8 周后介入，治疗 4–12 周。该模型对减重、胰岛素增敏以及 FGF21、GLP-1 类药物较为敏感，但遗传背景较为极端，仍需再用普通饮食模型进行外推确认。

六、模型总览

HFD 单纯脂肪变性模型的核心机制是肥胖、胰岛素抵抗和肝脂堆积，更贴近 MASLD、代谢药和减重药场景，适合 GLP-1/GIP、THR-β、胰岛素增敏药及微生态药。其最大优势在于最贴近早期代谢综合征，但局限在于炎症和纤维化较轻。

Western/GAN/AMLN-like 模型体现的是代谢背景型 MASH，其特点是炎症、气球样变和纤维化并存，更贴近临床常见的代谢背景型 MASH。适合口服小分子、肽类、核酸药和长效制剂，优势在于组织学贴近临床，局限在于周期较长。

MCD/HFMCD 模型的核心特征是快速肝细胞损伤、炎症和纤维化，适合快速 NASH 及抗纤维化筛药，也适合肝靶向递送、siRNA、ASO 和短周期概念验证。该模型成模快、成本相对较低，但代谢背景一致性较差。

饮食联合低剂量 CCl4 模型兼具代谢背景和明显纤维化，更贴近 F2–F3 纤维化型 MASH，适合抗纤维化、siRNA/ASO、ADC 和肝靶向 LNP。其优势在于同时具备代谢和纤维化特征，局限在于不适合纯减重药的单独评价。

CCl4 模型属于毒物性广谱肝纤维化模型，更适合广谱抗纤维化和胶原通路研究，适用于小分子、核酸药和肝靶向递送。其优势是经典、重复性高、节律清楚，局限在于不能代表代谢背景。

TAA 模型更适合更重、更慢进展的纤维化和肝硬化趋势研究，适用于逆转硬化能力和重症终点验证。优势在于更接近晚期终点，局限在于不适合快速高通量筛选。

ob/ob 或 db/db 联合 NASH 饮食模型体现的是肥胖/T2D 合并 MASH，适合代谢患者分层、注射肽类和组合疗法，尤其适合 GLP-1、FGF21、胰岛素增敏药和肝靶向核酸药。其优势在于病情更重、进展更快，局限在于遗传背景较为极端。

七、分模型深度解析

7.1、HFD 单纯脂肪变性模型

（1）模型定义
该模型通过给予 45%–60% 脂肪供能的高脂饲料，必要时联合果糖饮水，通常 8–16 周形成脂肪变性、体重增加和胰岛素抵抗。其核心价值在于为 MASLD/单纯脂肪肝和代谢异常阶段提供合适的验证平台。

（2）更适合回答的问题
适合评估是否降低肝内脂质堆积和体重，是否改善 OGTT/ITT、胰岛素抵抗和脂联素，是否适合 GLP-1/GIP、THR-β、PPAR 和胰岛素增敏药验证，以及是否适合口服小分子、肽类、微生态药和长效代谢药。

（3）不适合回答的问题
不适合用于显著炎症和纤维化研究，也不适合用于纯抗纤维化分子评价。在缺少 NAS 脂肪变性项、肝脂和 OGTT/ITT 等终点时，仅凭 ALT/AST 改善不足以支持 MASLD 获益结论。

（4）阳性药建议
Semaglutide、tirzepatide 更适合代谢改善；resmetirom 适合肝脂代谢靶向；pioglitazone 适合胰岛素抵抗改善。

（5）推荐检测指标
体重、能量摄入、OGTT/ITT、ALT/AST、肝 TG/TC、NAS 中脂肪变性项、Oil Red O、脂联素和胰岛素。

（6）临床映射与设计提醒
该模型更贴近 MASLD、代谢综合征、减重药和肝脂代谢靶向药项目。若目标是抗纤维化，则 HFD 单独使用不够充分，应考虑转向 Western/GAN 或联合 CCl4 模型。

7.2、Western/GAN/AMLN-like 高脂高果糖高胆固醇模型

（1）模型定义
该模型通过高脂、果糖和胆固醇联合喂养，常需 20–36 周形成脂肪变、炎症、气球样变和不同程度纤维化。其核心价值在于提供更贴近临床常见代谢背景型 MASH 的组织学平台。

（2）更适合回答的问题
适合评估减脂、抗炎和抗纤维化是否同时改善，适合代谢背景型 MASH 药物、口服小分子、肽类、长效注射剂和核酸药，也适合作为纯代谢药或综合 MASH 药的关键确认模型。

（3）不适合回答的问题
不适合作为最快速早筛平台，也不适合高通量短周期项目。在缺少 NAS、Sirius Red 和羟脯氨酸终点时，仅凭 ALT/AST 改善不足以支持 MASH 逆转成立。

（4）阳性药建议
Resmetirom、lanifibranor、semaglutide、tirzepatide、obeticholic acid。

（5）推荐检测指标
NAS、Sirius Red/胶原面积、羟脯氨酸、ALT/AST、肝脂质组、炎症因子、alpha-SMA、Col1a1、体重和胰岛素抵抗；大动物可增加 MRI-PDFF 和弹性成像。

（6）临床映射与设计提醒
该模型更贴近代谢背景型 MASH、综合改善型药物和临床转化项目。若项目为纯抗纤维化分子，宜优先选择已有纤维化的 Western/GAN 或联合 CCl4 模型，而非在早期脂肪变阶段给药。

7.3、MCD/HFMCD 饮食模型

（1）模型定义
该模型通过蛋氨酸胆碱缺乏饮食（MCD）或高脂 MCD（HFMCD），通常 2–8 周即可形成明显脂肪性肝炎并逐步出现纤维化，更接近快速推进型肝细胞损伤和炎症模型。

（2）更适合回答的问题
适合肝靶向抗炎和抗纤维化早筛，适合 siRNA、ASO、LNP 和短周期概念验证，也适合直接肝保护、抗氧化和细胞保护型项目。

（3）不适合回答的问题
不适合 GLP-1、减重药、肠道吸收或代谢改善药，也不适合作为长期口服代谢疗法的唯一模型。在缺少 NAS、Sirius Red 和 ROS/MDA 终点时，仅凭 ALT/AST 改善不足以支持 NASH 逆转结论。

（4）阳性药建议
Lanifibranor、resmetirom、OCA、silymarin；抗氧化和细胞保护方向可增加 NAC。

（5）推荐检测指标
ALT/AST、NAS、气球样变、炎症灶、Sirius Red、羟脯氨酸、ROS/MDA、转录组应激信号。

（6）临床映射与设计提醒
该模型更贴近肝靶向抗炎和抗纤维化短周期早筛项目。若最终主张为代谢型 MASH 获益，建议增加 HFD 或 Western 模型进行外推确认。

7.4、饮食联合低剂量 CCl4 纤维化 MASH 模型

（1）模型定义
该模型在 Western/GAN 等饮食基础上加入低剂量 CCl4，以更快形成明确纤维化，同时保留代谢背景和明显纤维化特征。

（2）更适合回答的问题
适合逆转 F2–F3 纤维化型 MASH，适合抗纤维化、siRNA/ASO、ADC 或肝靶向 LNP，也适合组合疗法和“减脂+抗纤维化”双主张项目。

（3）不适合回答的问题
不适合作为纯代谢减重药的单独模型。在缺少纤维化分期和 Sirius Red、羟脯氨酸终点时，仅凭 ALT/AST 改善不足以支持纤维化逆转结论。

（4）阳性药建议
Lanifibranor、resmetirom、OCA；若主打纤维化逆转，可增加 silymarin 或 NAC 作为肝保护对照，但不宜替代真正抗纤维化阳性药。

（5）推荐检测指标
NAS、纤维化分期、Sirius Red、羟脯氨酸、ALT/AST、肝脂代谢、单细胞免疫图谱。

（6）临床映射与设计提醒
该模型更贴近 F2–F3 纤维化型 MASH、抗纤维化和肝靶向递送项目。若药物为减重药，仍建议在纯饮食模型中进一步确认，以避免将“代谢改善不足”误判为“药物无效”。

7.5、CCl4 肝纤维化模型

（1）模型定义
该模型通过腹腔或皮下注射 CCl4 4–12 周，诱导中心静脉周围坏死、炎症和纤维化，是经典的广谱毒物性肝纤维化模型。

（2）更适合回答的问题
适合评估是否直接抑制胶原沉积和成纤维化通路，适合小分子、核酸药和肝靶向递送系统，也适合作为广谱抗纤维化起始验证模型。

（3）不适合回答的问题
不适合代表代谢背景型 MASH，也不适合减重药和胰岛素增敏药的核心外推。在缺少 Sirius Red、羟脯氨酸、alpha-SMA 和 Col1a1/Timp1 终点时，仅凭 ALT/AST 改善不足以支持抗纤维化成立。

（4）阳性药建议
Silymarin、NAC 适合作肝保护和抗氧化对照；OCA、lanifibranor 更适合作为纤维化和核受体机制参照。

（5）推荐检测指标
Sirius Red、羟脯氨酸、alpha-SMA、Col1a1/Timp1、ALT/AST、门静脉压力（大鼠）、单细胞组学和空间转录组。

（6）临床映射与设计提醒
该模型更贴近广谱抗纤维化、胶原通路和肝靶向递送项目。若药物主打胆汁酸通路，应考虑增加 BDL/ANIT/DDC；若项目主打代谢型 MASH，则不宜仅停留在 CCl4 模型。

7.6、TAA 肝纤维化模型

（1）模型定义
该模型通过反复腹腔注射或饮水给予 TAA，持续 8–16 周，更容易进展至重度纤维化和肝硬化趋势，更适合晚期、重症终点研究。

（2）更适合回答的问题
适合评估是否逆转更晚期纤维化和硬化趋势，是否适合门静脉压力、脾大和生存等重症终点，以及是否具备“逆转硬化能力”。

（3）不适合回答的问题
不适合快速高通量筛选，也不适合一般代谢药。在缺少纤维化分期、门静脉压力和脾大等终点时，仅凭肝功能改善不足以支持硬化趋势逆转。

（4）阳性药建议
Silymarin、NAC 可作为肝保护对照；若强调抗纤维化，可采用 OCA、lanifibranor 或吡非尼酮样化合物作为参考。

（5）推荐检测指标
纤维化分期、Sirius Red、羟脯氨酸、肝功能、生存、门静脉压力、脾大。

（6）临床映射与设计提醒
该模型更贴近晚期纤维化、肝硬化趋势、重症终点和逆转硬化能力项目。若项目仅需广谱抗纤维化起步验证，通常先用 CCl4 更高效；TAA 更适合用于后期强化验证。

7.7、ob/ob 或 db/db 联合 NASH 饮食模型

（1）模型定义
该模型在遗传性肥胖背景上叠加 NASH 饮食或 Western 样饮食，形成更重、更快的肥胖/T2D 合并 MASH，核心价值在于患者分层意义更突出。

（2）更适合回答的问题
适合肥胖/T2D 合并 MASH 患者分层研究，适合减重药、胰岛素增敏药、FGF21/GLP-1 类药、注射肽类、组合疗法，以及肝靶向核酸药在重代谢背景下的验证。

（3）不适合回答的问题
不适合作为普通代谢背景患者的唯一外推模型，也不能替代普通饮食模型。在缺少体重、血糖/胰岛素、NAS 和 Sirius Red 终点时，仅凭转氨酶变化不足以支持“肥胖型 MASH 改善”结论。

（4）阳性药建议
Semaglutide、tirzepatide、resmetirom、lanifibranor。

（5）推荐检测指标
体重、血糖、胰岛素、脂质谱、NAS、Sirius Red、羟脯氨酸、肝转录组和代谢组。

（6）临床映射与设计提醒
该模型更贴近肥胖/T2D 合并 MASH、减重药、胰岛素增敏和组合疗法项目。由于遗传背景较极端，建议配合普通饮食模型进行外推确认。

八、病因学外推边界

本指南特别强调一点：病理终点相似，并不意味着病因学一致。HFD 中的减脂和代谢改善，并不能直接说明药物能够逆转中晚期纤维化；MCD/HFMCD 中的抗炎和抗纤维化阳性结果，也不能直接说明药物适用于真实代谢背景型 MASH；CCl4 和 TAA 中的抗纤维化结果，不能直接推导为药物能够改善代谢型 MASH；ob/ob 或 db/db 中的良好结果，也不能直接认为普通代谢背景患者会获得同等收益。

因此，肝病项目中更需要警惕的是病因学外推过度。高质量设计通常是先用与药理最匹配的模型获得命中结果，再用更贴近临床外推场景的模型做进一步确认。

九、项目分阶段推荐路径

如果项目目标是验证 MASLD、早期脂肪肝和代谢改善，通常可先从 HFD 起步。
如果项目目标是验证临床常见的代谢背景型 MASH，应优先考虑 Western/GAN/AMLN-like，而不宜仅停留在 HFD。
如果项目目标是验证快速肝靶向抗炎和抗纤维化，可先从 MCD/HFMCD 起步，在取得阳性结果后再进入 Western 或饮食联合低剂量 CCl4 模型做外推确认。
如果项目目标是验证 F2–F3 纤维化型 MASH，应优先选择饮食联合低剂量 CCl4 模型。
如果项目目标是验证广谱抗纤维化，可先从 CCl4 起步；若进一步主张逆转硬化趋势，则应升级到 TAA。
如果项目目标是验证肥胖/T2D 合并 MASH 分层，应优先选择 ob/ob 或 db/db 联合饮食模型。
如果项目希望形成从代谢改善到纤维化逆转再到晚期终点的完整路径，可采用“HFD 或 Western 起步→进入饮食联合低剂量 CCl4 强化纤维化→再进入 TAA 验证硬化趋势和重症终点”的路径。

十、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配

GLP-1/GIP、FGF21、THR-β、胰岛素增敏药和减重药，更适合优先进入 HFD、Western 或 ob/ob/db/db 联合饮食模型。
纯抗纤维化小分子、siRNA、ASO、LNP、ADC 和肝靶向递送系统，更适合进入饮食联合低剂量 CCl4、CCl4 和 TAA 模型。
广谱肝保护、抗氧化和细胞保护药，更适合从 MCD/HFMCD、CCl4 或 TAA 起步。
长效注射剂、肽类和核酸药，可在大鼠或小型猪中进一步开展药代动力学-效应桥接，尤其适用于 MRI-PDFF、弹性成像和介入桥接方向。
若项目主张是“代谢型 MASH”，则不宜仅在 CCl4/TAA 中完成；若项目主张是“直接抗纤维化”，也不一定需要从 HFD 开始。

十一、给药周期与治疗时间窗口

HFD 模型建议先建模 8–12 周确认代谢表型，再干预 4–12 周。预防性给药可从造模同期开始，但治疗性给药更能反映临床转化价值。
Western/GAN/AMLN-like 模型通常在出现明确 NAS 升高后治疗 8–16 周；若评价抗纤维化，宜在 F1–F2 以上病变形成后介入。
MCD/HFMCD 模型常于建模后 1–2 周开始给药，治疗 2–6 周即可观察到差异。
饮食联合低剂量 CCl4 模型通常在建模 4–8 周后治疗 4–12 周。
CCl4 模型中，预防性给药可与造模同步；治疗性给药建议在 2–4 周纤维化建立后开始，持续 4–8 周。
TAA 模型通常在建模 4–8 周后开始治疗，持续 4–8 周。
ob/ob 或 db/db 联合 NASH 饮食模型中，常在高脂或高胆固醇喂养 4–8 周后介入，治疗 4–12 周。

十二、推荐检测指标分层

12.1、代谢与脂肪变终点
体重、能量摄入、OGTT/ITT、胰岛素、肝 TG/TC、Oil Red O、脂质谱。

12.2、炎症与损伤终点
ALT/AST、NAS、炎症灶、气球样变、炎症因子、ROS/MDA。

12.3、纤维化与重塑终点
Sirius Red、羟脯氨酸、alpha-SMA、Col1a1/Timp1、纤维化分期。

12.4、门脉高压与肝硬化增强终点
门静脉压力、脾大、生存。

12.5、转化与桥接终点
MRI-PDFF、弹性成像、代谢组、单细胞组学、空间转录组。

十三、不同证据强度对应的推荐终点组合

13.1、基础药效证据
对于减重和代谢药项目，建议采用“体重+OGTT/ITT+肝 TG/TC”；对于 MASH 综合改善项目，建议采用“NAS+ALT/AST”；对于抗纤维化项目，建议采用“Sirius Red+羟脯氨酸+alpha-SMA”；对于肝硬化趋势项目，建议采用“纤维化分期+门静脉压力/脾大”。

13.2、机制增强证据
代谢药项目可增加脂质组、胰岛素和脂联素；MASH 项目可增加气球样变、炎症因子和 alpha-SMA/Col1a1；抗纤维化项目可增加 Timp1、单细胞组学和空间转录组；晚期项目可增加生存和门静脉压力。

13.3、转化增强证据
HFD 命中后，可再进入 Western/GAN 强化 MASH 外推；MCD/HFMCD 命中后，可再进入 Western 或饮食联合低剂量 CCl4 确认代谢背景；CCl4 命中后，可再进入 TAA 强化硬化趋势逆转；代谢型 MASH 项目若主打患者分层，可进一步进入 ob/ob/db/db 联合饮食模型。

十四、失败风险与设计提醒

HFD 模型常见风险是将早期脂肪变改善直接外推为抗纤维化成立。
Western/GAN 模型常见风险是模型选择方向正确，但给药过早，导致“预防性抑制”与“治疗性逆转”混淆。
MCD/HFMCD 模型常见风险是因成模速度快，进而将其结果视为代谢型 MASH 的完整替代。
饮食联合低剂量 CCl4 模型常见风险是项目主张为减重药，却只在该模型中得出结论，而未回到纯饮食模型确认代谢外推。
CCl4 模型常见风险是将广谱抗纤维化结果直接外推为代谢型 MASH 获益。
TAA 模型常见风险是模型较重、周期较长，但终点设计仍停留在普通纤维化层面，未真正体现硬化趋势价值。
ob/ob 或 db/db 联合饮食模型常见风险是忽视其遗传背景极端性，未进一步使用普通饮食模型进行外推确认。

十五、临床适应症与项目类型映射

HFD 模型更贴近 MASLD、减重药、胰岛素增敏药和早期代谢药项目。
Western/GAN/AMLN-like 模型更贴近代谢背景型 MASH，以及综合改善型口服药、肽类和核酸药项目。
MCD/HFMCD 模型更贴近快速肝靶向抗炎和抗纤维化短周期概念验证项目。
饮食联合低剂量 CCl4 模型更贴近 F2–F3 纤维化型 MASH、组合疗法和肝靶向递送项目。
CCl4 模型更贴近广谱抗纤维化、胶原通路和肝靶向核酸药项目。
TAA 模型更贴近晚期纤维化、肝硬化趋势和重症终点项目。
ob/ob 或 db/db 联合 NASH 饮食模型更贴近肥胖/T2D 合并 MASH 患者分层、减重药和组合疗法项目。

十六、模型选择决策树

如果项目核心问题是 MASLD/单纯脂肪肝和代谢改善，优先选择 HFD。
如果项目核心问题是代谢背景型 MASH/NASH，优先选择 Western/GAN/AMLN-like。
如果项目核心问题是快速肝靶向抗炎和抗纤维化概念验证，优先选择 MCD/HFMCD。
如果项目核心问题是 F2–F3 纤维化型 MASH，优先选择饮食联合低剂量 CCl4 模型。
如果项目核心问题是广谱抗纤维化，优先选择 CCl4。
如果项目核心问题是逆转硬化趋势和更晚期纤维化终点，优先选择 TAA。
如果项目核心问题是肥胖/T2D 合并 MASH 患者分层，优先选择 ob/ob 或 db/db 联合饮食模型。
如果项目既强调代谢改善，又希望形成中晚期纤维化逆转叙事，可先用 HFD 或 Western/GAN 获得初步结果，再进入饮食联合低剂量 CCl4；若还需强调更晚期硬化趋势，则可进一步进入 TAA。

十七、常见选模误区

将所有肝病项目都放入一个“脂肪肝模型”框架中，而不区分 MASLD、MASH、纤维化和肝硬化趋势；
将减脂结果直接等同于抗纤维化成立；
将 MCD/HFMCD 的结果直接作为代谢型 MASH 的唯一依据；
将 CCl4/TAA 的抗纤维化结果直接外推为代谢型 MASH 获益；
在肥胖/T2D 分层项目中不使用 ob/ob 或 db/db，或者反过来只用 ob/ob/db/db 而不补充普通饮食模型确认；
在影像、介入或核酸桥接项目中，始终停留在最基础的啮齿类终点层面。

十八、博恩平台优势

高质量的肝脏相关疾病动物实验研究平台，关键不在于“能做几个肝病模型”，而在于能否先将客户项目拆解为 MASLD、代谢背景型 MASH、快速 NASH、纤维化型 MASH、广谱纤维化、肝硬化趋势和肥胖/T2D 分层等真正具有决策意义的主线，再去匹配模型、给药周期、阳性药和终点体系，从而减少“某个指标看起来阳性，但病程层级、病因匹配和临床外推不足”的风险。对于肝病项目而言，真正决定项目质量的，往往是模型是否与疾病连续谱位置、药物类型和转化主张实现准确匹配。