糖尿病肾病动物实验研究用户指南
——围绕 T1D-DKD、T2D-DKD、早期白蛋白尿、进展性肾损伤与代谢-肾保护连续谱构建的动物模型研究平台

本指南旨在帮助客户优先解决四个关键问题：糖尿病肾病项目应如何选择模型；不同药物类型应优先在哪类模型中验证；何时开始给药更贴近“早期肾保护”或“进展性 DKD 疾病修饰”；以及在 T1D 与 T2D 背景下，哪些模型更适合回答免疫病因、代谢与肾脏双终点、长期功能转归和大鼠桥接等问题。

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一、疾病主线与选模总逻辑

糖尿病肾病的模型选择，不能仅依据“是否出现白蛋白尿”来判断。真正决定选模方向的，是项目希望回答哪一类核心问题：究竟是 T1D 驱动的高糖与免疫背景，还是 T2D 驱动的肥胖、胰岛素抵抗及代谢共病；究竟更关注早期肾小球肥大、系膜扩张和尿白蛋白肌酐比升高，还是更关注持续蛋白尿、肾小球滤过率下降和更严重的肾组织重塑。

对于 T1D-DKD，通常应优先区分 NOD 与 STZ 两条路线。对于 T2D-DKD，则应优先区分 HFD+STZ、db/db、KK-Ay、ZDF/T2DN 等模型。

目前 DKD 的治疗策略已经不再局限于单纯降糖，而是围绕肾素-血管紧张素系统抑制、SGLT2 抑制剂、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂如 finerenone，以及 GLP-1 受体激动剂等路径开展综合肾保护。因此，模型选择必须首先明确：项目是在验证免疫病因、代谢与肾脏双重获益，还是进展性肾保护。

在正式选模前，建议客户先明确以下三点：

1. 研究对象属于 T1D-DKD 还是 T2D-DKD
这是模型选择的第一分界线。

2. 更关注早期肾保护，还是更重的疾病修饰与功能转归
不同阶段的研究目标，对模型严重程度与观察周期的要求完全不同。

3. 项目属于免疫调节或细胞治疗、代谢类药物，还是直接肾保护药物
这一判断基本决定了项目是应优先采用 NOD 或 STZ，还是进入 HFD+STZ、db/db、KK-Ay，或直接使用 ZDF/T2DN。

二、模型总览

1. NOD（T1D-DKD）

NOD 模型以自发性胰岛炎和 1 型糖尿病为核心特征，随后可出现蛋白尿和肾脏病理改变，更贴近自身免疫性 T1D 合并早中期 DKD 的临床场景。该模型尤其适合免疫调节剂、细胞治疗以及联合肾保护项目。其最大优势是病因真实性高，非常适合免疫背景研究；其主要局限在于发病受性别、菌群和饲养条件影响较大，不适合高通量筛选。

2. STZ（T1D-DKD）

STZ 模型通过破坏胰岛 β 细胞导致持续高糖，长期可形成 DKD，更贴近经典 T1D-DKD 以及早中期肾保护研究。该模型适合用于血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、SGLT2 抑制剂、finerenone、GLP-1 受体激动剂及常规小分子药物的研究。它的优势在于操作简便、成本较低、可控性强；局限则在于更接近高糖驱动平台，对晚期硬化和更重病理的模拟能力有限。

3. HFD+STZ（T2D-DKD）

HFD+STZ 模型先形成胰岛素抵抗，再叠加相对 β 细胞功能不足，更贴近典型 T2D 合并 DKD 的临床情境，特别适合代谢与肾脏双终点项目。该模型适合口服小分子、GLP-1/GIP 类药物、固定复方、长效制剂以及 finerenone、ARB 路线。其优势是灵活性高、严重度可调、与 T2D 更为接近；局限在于具体方案差异较大，批次间波动需要严格控制。

4. db/db（T2D-DKD）

db/db 模型因 Lepr 突变而出现自发性肥胖和糖尿病，早中期 DKD 表型稳定，是最经典的 T2D 早中期 DKD 模型之一。它适合用于 SGLT2 抑制剂、finerenone、ARB、GLP-1 受体激动剂等药物评价。其优势在于模型稳定、自发形成、代谢表型典型；不足之处在于对晚期肾功能下降和重度硬化的模拟能力有限。

5. KK-Ay（T2D-DKD）

KK-Ay 模型表现为胰岛素抵抗、肥胖和高胰岛素血症，并可自发进展为轻至中度 DKD，更贴近肥胖和胰岛素抵抗主导的早中期 DKD。该模型适用于代谢药、胰岛素增敏药、GLP-1 受体激动剂、SGLT2 抑制剂等研究。其优势是代谢表型鲜明，适合早期机制探索；主要局限是肾衰终点通常不够重。

6. ZDF / T2DN（T2D-DKD）

ZDF 与 T2DN 大鼠模型属于遗传性肥胖糖尿病模型，其中 T2DN 的肾脏易感性更强，更贴近中晚期、进展性 T2D-DKD。该模型适合长效注射剂、长期口服药以及药代、安全性桥接研究。其优势在于更适合观察蛋白尿、肾小球滤过率下降和长期桥接终点；不足是实验周期较长、成本高于小鼠模型。

三、各模型深度分析

3.1 T1D-DKD：NOD 模型

1. 模型本质

NOD/ShiLtJ 等 NOD 背景小鼠是最经典的自发性 T1D 模型，其核心价值并不在于“高糖出现得快”，而在于自发性胰岛炎、T1D 和后续 DKD 的连续发生。该品系发病受性别、环境菌群和饲养条件影响明显，通常雌鼠更易发病，肾脏终点也更容易波动。

2. 更贴近的临床适应症与疾病阶段

该模型更贴近自身免疫性 T1D 合并早中期 DKD，尤其适用于研究免疫背景对 DKD 发生和进展的影响。

3. 更适合的药物方向

更适合用于以下方向：
（1） 免疫调节剂
（2） 细胞治疗
（3） 免疫重塑药物
（4） 联合肾保护项目

4. 推荐阳性药及选择逻辑

基础对照可采用胰岛素控制血糖，并联合肾素-血管紧张素系统阻断。对于机制研究，还可加入免疫调节药与 SGLT2 抑制剂或 finerenone 联合设计。

5. 推荐检测指标

建议重点检测血糖、胰岛炎评分、尿白蛋白肌酐比、肾脏病理、免疫表型及细胞因子。

6. 模型严重程度定位

该模型通常属于轻至中度、病程较慢但病因真实性较强的 T1D-DKD 模型，更适合作为病因真实性模型，而不是用于重度、快速、统一条件下的 DKD 药物筛选。

7. 不适合回答的问题

该模型不适合高通量标准药筛，也不适合用于需要在短时间内获得稳定蛋白尿终点的项目。

3.2 T1D-DKD：STZ 模型

1. 模型本质

STZ 模型通过破坏胰岛 β 细胞快速建立高糖状态。常用动物包括 SD 和 Wistar 大鼠，以及 C57BL/6 和 DBA/2J 小鼠。SD/Wistar 大鼠成模快，蛋白尿和病理观察较为方便；C57BL/6 小鼠适合遗传学研究，但肾脏表型偏轻；DBA/2J 小鼠通常更容易出现较重的肾损伤。

该模型最大的优点是简便、可控、成本较低，但多数情况下更接近早中期 DKD。若不叠加额外打击因素，通常较难稳定复制更晚期、更严重的病理变化。

2. 更贴近的临床适应症与疾病阶段

更贴近经典 T1D-DKD，特别适用于以高糖驱动为主、免疫背景较弱的早中期 DKD。

3. 更适合的药物方向

该模型更适合以下药物研究：
（1） 血管紧张素转换酶抑制剂 / 血管紧张素受体阻断剂
（2） SGLT2 抑制剂
（3） finerenone
（4） GLP-1 受体激动剂
（5） 常规口服慢病药
（6） 机制类小分子

4. 推荐阳性药及选择逻辑

推荐采用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、Empagliflozin、finerenone 及 GLP-1 受体激动剂作为阳性对照。

5. 推荐检测指标

建议检测血糖、糖化血红蛋白、尿白蛋白肌酐比、血清肌酐、尿素氮、肾重、肾小球基底膜厚度、系膜扩张、肾小球体积、炎症与纤维化指标，以及脂代谢指标。

6. 模型严重程度定位

该模型通常属于轻至中度、可控、重复性较好的 T1D-DKD 标准平台。若客户关注的是晚期纤维化、更明显的肾功能下降或复杂共病，则通常需要使用复合模型，而不应停留在单纯 STZ 模型。

7. 不适合回答的问题

不适合直接外推至重度 T2D 共病背景或晚期硬化。

3.3 T2D-DKD：HFD+STZ 模型

1. 模型本质

HFD+STZ 模型的价值不在于提供“另一个糖尿病模型”，而在于它能够较好地承载“胰岛素抵抗 + 相对 β 细胞不足 + DKD”的连续过程。SD 大鼠最常用，整体平衡性较好；小鼠则可选择 C57BL/6、ICR、KM 等品系。通过先给予高脂饮食，再联合低剂量 STZ，并结合造模时间、剂量以及是否叠加单肾切除等措施，可以调节模型严重程度。

2. 更贴近的临床适应症与疾病阶段

该模型更贴近典型 T2D 合并 DKD，尤其适用于代谢与肾脏双终点研究。

3. 更适合的药物方向

更适合以下方向：
（1） 口服小分子
（2） GLP-1 / GIP 类药物
（3） 长效制剂
（4） 固定复方
（5） finerenone / ARB 路线
（6） 代谢-肾保护双靶点项目

4. 推荐阳性药及选择逻辑

常用阳性对照包括 Losartan、Irbesartan、Empagliflozin、finerenone 和 Semaglutide。

5. 推荐检测指标

建议检测血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数、尿白蛋白肌酐比、血清肌酐、尿素氮、肾脏病理、脂毒性、氧化应激、炎症和纤维化指标。

6. 模型严重程度定位

该模型通常属于中度、可调节、最灵活的 T2D-DKD 诱导平台。早期 8 至 12 周适合观察代谢和蛋白尿变化；如需获得更重表型，可延长时间或叠加单肾切除。

7. 不适合回答的问题

不适合直接作为完全自发遗传型 T2D 机制模型进行解释。

3.4 T2D-DKD：db/db 模型

1. 模型本质

db/db，尤其是 BKS/C57BLKS 背景模型，其经典性并不在于病情最重，而在于模型稳定、自发形成、代谢表型经典，且早中期肾病表型清晰。BKS 背景最常用，肾脏表型更典型；B6 背景通常较轻。一般在 8 至 14 周后出现典型早期 DKD，12 至 24 周为最佳观察窗口。

2. 更贴近的临床适应症与疾病阶段

更贴近最经典的 T2D 早中期 DKD。若项目目标是稳定验证 SGLT2 抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、GLP-1 受体激动剂等代谢-肾保护药物，db/db 模型具有较强解释力。

3. 更适合的药物方向

更适合以下方向：
（1） SGLT2 抑制剂
（2） finerenone
（3） ARB
（4） GLP-1 受体激动剂
（5） 代谢类药物
（6） 生物标志物和机制验证

4. 推荐阳性药及选择逻辑

推荐阳性对照包括 Empagliflozin、finerenone、ARB 和 GLP-1 受体激动剂。

5. 推荐检测指标

建议检测体重、血糖、血脂、尿白蛋白肌酐比、肾小球肥大、系膜扩张、肾小球基底膜变化、炎症/纤维化及肾小管脂毒性指标。

6. 模型严重程度定位

该模型通常属于中度、稳定、最适合用于 T2D 早中期 DKD 验证的模型。若客户目标是更重的硬化、更强的纤维化和更晚期 DKD，则不建议仅依赖 db/db 单一模型得出结论。

7. 不适合回答的问题

不适合单独支持终末期 DKD 药物的判断。

3.5 T2D-DKD：KK-Ay 模型

1. 模型本质

KK-Ay 模型的特点在于将胰岛素抵抗、肥胖、高胰岛素血症与早中期 DKD 集中于一个体系中。KK 背景本身具有胰岛素抵抗，Ay 等位基因使肥胖和高胰岛素血症更加明显，因此更适合模拟早中期 T2D-DKD，但其肾衰终点通常弱于重症模型。

2. 更贴近的临床适应症与疾病阶段

更贴近由肥胖和胰岛素抵抗主导的早中期 T2D-DKD。

3. 更适合的药物方向

更适合以下方向：
（1） 代谢改善类药物
（2） 胰岛素增敏药
（3） GLP-1 受体激动剂
（4） SGLT2 抑制剂
（5） finerenone
（6） 代谢-肾保护生物标志物研究

4. 推荐阳性药及选择逻辑

推荐使用 SGLT2 抑制剂、finerenone、ARB 和 GLP-1 受体激动剂作为阳性对照。

5. 推荐检测指标

建议检测代谢指标、尿蛋白、肾脏病理，以及脂肪肝和脂代谢并发症相关指标。

6. 模型严重程度定位

该模型通常属于轻至中度到中度、代谢特征鲜明但肾功能下降有限的模型。

7. 不适合回答的问题

不适合用于晚期 DKD 或终末期肾衰研究。

3.6 T2D-DKD：ZDF / T2DN 大鼠模型

1. 模型本质

ZDF / T2DN 大鼠模型在 DKD 研究中非常重要，因为它不仅是遗传性肥胖模型，更是适合进行长期功能终点观察和桥接研究的大鼠主线。ZDF 更适合早中期代谢与肾损伤研究；T2DN 则在 ZDF 基础上更容易出现明显蛋白尿和肾功能下降，更适合中晚期 DKD。

2. 更贴近的临床适应症与疾病阶段

ZDF 更贴近 T2D 中期 DKD；T2DN 更贴近中晚期、进展性 T2D-DKD。

3. 更适合的药物方向

更适合以下方向：
（1） 长效注射剂
（2） 长周期口服药
（3） 安全性与药效桥接
（4） finerenone、SGLT2 抑制剂、GLP-1 受体激动剂
（5） 肾脏与心血管共终点方案

4. 推荐阳性药及选择逻辑

推荐使用 Empagliflozin、finerenone、ARB / 血管紧张素转换酶抑制剂以及 GLP-1 受体激动剂作为阳性对照。

5. 推荐检测指标

建议检测肾小球滤过率、尿白蛋白肌酐比、血压、肾脏病理、血脂及心肾轴相关指标。

6. 模型严重程度定位

ZDF 更偏中度；T2DN 更偏中至重度，更适合观察更强蛋白尿和肾小球滤过率下降等终点。

7. 不适合回答的问题

不适合高通量快速筛选。若项目仅需进行早期方向判断，db/db 或 HFD+STZ 通常更高效。

四、临床适应症映射

为便于快速选择模型，以下内容将原表格整合为连续说明。

1. NOD 模型对应的临床问题

NOD 更贴近自身免疫性 T1D 合并早中期 DKD，适合回答“免疫背景如何影响 DKD”以及“免疫调节药是否有效”等问题。但它不适合高通量标准药筛。

2. STZ 模型对应的临床问题

STZ 更贴近经典 T1D-DKD，适合回答高糖驱动下早中期 DKD 与常规肾保护药物是否有效。但它不适合直接外推至重度 T2D 共病或晚期硬化。

3. HFD+STZ 模型对应的临床问题

HFD+STZ 更贴近典型 T2D 合并 DKD，适合回答代谢与肾脏双终点药物是否有效。但不适合被解释为完全自发遗传型 T2D 机制模型。

4. KK-Ay 模型对应的临床问题

KK-Ay 更贴近肥胖与胰岛素抵抗主导的早中期 DKD，适合回答“代谢改善是否能够带来肾脏获益”。但它不适合用于晚期肾衰或重度纤维化研究。

5. db/db 模型对应的临床问题

db/db 更贴近最经典的 T2D 早中期 DKD，适合稳定验证 SGLT2 抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、GLP-1 受体激动剂等药物。但不适合单独支持终末期 DKD 药物结论。

6. ZDF 模型对应的临床问题

ZDF 更贴近 T2D 中期 DKD 大鼠模型，适合回答功能终点与长期桥接问题，但不属于最重度肾表型模型。

7. T2DN 模型对应的临床问题

T2DN 更贴近中晚期进展性 T2D-DKD，适合回答更强蛋白尿、肾小球滤过率下降以及明显病理重塑等问题，但不适合作为快速高通量首筛模型。

五、项目类型与推荐模型路径

1. T1D-DKD 免疫与肾脏联动项目

首选 NOD。若需补充或升级，可增加 STZ。一般不建议直接以 T2D 模型作为首选。

2. T1D-DKD 常规肾保护快速筛选项目

首选 STZ。若需增强表型，可采用 DBA/2J-STZ 或加重型 STZ。一般不建议直接将 NOD 用于高通量快速筛选。

3. T2D-DKD 灵活诱导与复方开发项目

首选 HFD+STZ。若需进一步增强表型，可采用加重型 HFD+STZ。一般不建议仅采用纯 T1D 模型。

4. 最经典且稳定的 T2D 早中期 DKD 项目

首选 db/db。可辅以 KK-Ay。一般不建议直接以 T2DN 作为首筛模型。

5. 肥胖/胰岛素抵抗型早中期 DKD 项目

首选 KK-Ay。可辅以 db/db。一般不应将 KK-Ay 直接当作晚期 DKD 模型使用。

6. 更重、更长期、具有功能终点的 DKD 项目

首选 T2DN。可辅以 ZDF。一般不建议仅依赖 db/db 得出晚期结论。

7. 大鼠长期桥接项目

首选 ZDF / T2DN。可辅以 HFD+STZ 大鼠。一般不建议仅依赖小鼠完成长期桥接。

六、不同药物类型与推荐模型路径

1. 小分子药物

推荐首选 STZ、HFD+STZ、db/db，必要时可补充 T2DN。更适合回答的问题是：药物更偏向早期肾保护，还是更适合进展性 DKD。设计上建议采用“快速筛选 + 重表型补充验证”两步策略。

2. RNA 药物

推荐首选 db/db、HFD+STZ、T2DN；若项目偏免疫方向，可补充 NOD。更适合回答靶点沉默、代谢与肾脏双获益及长期效应问题。设计时需加入组织暴露和沉默效率评价。

3. 多肽或蛋白药物

推荐首选 db/db、T2DN、NOD，可补充 HFD+STZ。适合回答持续药效和慢病控制问题。设计上应重点关注给药间隔和暴露-应答关系。

4. 生物药或抗体药物

推荐首选 NOD、T2DN，可辅以 db/db。更适合研究免疫轴或更重肾功能终点。设计时不宜仅在 STZ 模型下得出结论。

5. 细胞药物

推荐首选 NOD、T2DN，可补充 HFD+STZ。适合回答免疫重塑和长期肾保护问题。通常不建议只在急性高糖模型中判断疗效。

6. 中药复方

推荐首选 HFD+STZ、db/db、T2DN，可辅以 KK-Ay。更适合观察多通路代谢-肾保护和长期控制效果，整体上更适合中长期观察。

七、剂型与给药方式的模型匹配

1. 口服给药

更适合 STZ、HFD+STZ、db/db、ZDF/T2DN。其主要原因是这些模型更适用于血管紧张素受体阻断剂、SGLT2 抑制剂、finerenone 等慢病小分子药物研究。推荐对照思路可采用 ARB、Empagliflozin、finerenone。

2. 长效注射给药

更适合 ZDF/T2DN 与 HFD+STZ。这类模型更有利于 GLP-1 受体激动剂、GIP 类药物及长效制剂桥接研究。推荐沿用 Semaglutide 或 GLP-1 受体激动剂路径作为对照思路。

3. 系统性生物药或抗体药物给药

更适合 NOD 与 T2DN，因为这两类模型更能承载免疫机制或更重表型项目。推荐优先采用机制型对照设计。

4. 复方或固定复方给药

更适合 HFD+STZ 与 ZDF/T2DN。这些模型更有利于代谢与肾脏双终点设计。推荐对照思路可采用 ARB 联合 SGLT2 抑制剂或盐皮质激素受体拮抗剂路径。

八、给药时间、起始时点与治疗窗口

8.1 预防性给药

在 DKD 项目中，预防性给药更适合回答“是否能够阻断早期高糖或代谢异常引发的肾损伤启动”，尤其适合 STZ、HFD+STZ 和 db/db 的早期窗口。但若项目希望证明疾病修饰或更重 DKD 保护，则不能仅停留在预防性设计。

8.2 治疗性给药

治疗性给药是 DKD 项目最关键的设计层次。不同模型的典型窗口如下：

1. NOD
通常在 20 至 30 周进入较稳定的肾损伤窗口，治疗需要长程设计。

2. STZ
形成 DKD 通常需要 8 至 16 周，治疗建议至少持续 4 至 8 周。

3. HFD+STZ
常见观察窗口为 8 至 20 周，其中早期 8 至 12 周适合观察代谢和蛋白尿。

4. KK-Ay
常见观察窗口为 10 至 20 周。

5. db/db
最佳观察时间通常为 12 至 24 周，若关注早期保护，可从 8 至 12 周开始给药。

6. ZDF / T2DN
通常需 12 至 24 周，必要时可进一步延长。

这说明 DKD 研究不能简单地设计为“给药 2 周后观察尿蛋白”，而必须根据模型特征和研发问题区分：究竟是早期肾保护，还是进展性疾病修饰。

8.3 维持期与恢复期给药

这一阶段对以下项目尤为重要：
（1） NOD 的免疫重塑研究
（2） T2DN 的长期肾功能终点研究
（3） 长效 GLP-1 / GIP 或联合方案
（4） 细胞药物和中药复方项目

因为很多 DKD 项目真正要回答的，并不只是尿白蛋白肌酐比是否短期下降，而是肾小球与肾小管结构是否改善、肾小球滤过率是否更稳定，以及代谢与肾脏获益能否同时实现。

8.4 不同研究目的对应的起始时间与周期建议

1. 早期肾保护或快速方向判断

建议在表型形成早期开始给药，周期一般为 4 至 8 周。更适合小分子、ARB、SGLT2 抑制剂和 GLP-1 受体激动剂。整体上更适合 STZ、db/db 和 HFD+STZ。

2. 经典 T2D-DKD 的代谢与肾脏双终点研究

建议在代谢异常和白蛋白尿稳定后开始给药，周期一般为 8 至 12 周或更长。更适合 SGLT2 抑制剂、GLP-1 受体激动剂、盐皮质激素受体拮抗剂及复方设计。HFD+STZ 和 db/db 最适合此类研究。

3. 进展性 DKD 疾病修饰研究

建议在更重蛋白尿或肾小球滤过率下降后开始给药，周期一般为 8 至 12 周或更长。更适合 finerenone、长效注射剂和生物药。T2DN 是优先推荐模型。

4. 免疫背景 DKD 研究

建议在肾损伤窗口形成后开始给药，并采用长程设计。更适合免疫调节剂和细胞药物。NOD 更适合此类研究，不宜采用过短周期。

九、阳性药设计逻辑

1. NOD 模型

基础阳性药可采用胰岛素联合肾素-血管紧张素系统阻断；机制型或场景型对照可采用免疫调节药联合 SGLT2 抑制剂或 finerenone。更适合解释免疫背景对 DKD 的影响。

2. STZ 模型

基础阳性药可采用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂；机制型或场景型对照可加入 Empagliflozin、finerenone、GLP-1 受体激动剂。更适合解释高糖驱动下的常规肾保护。

3. HFD+STZ 模型

基础阳性药可采用 Losartan 或 Irbesartan；机制型或场景型对照可加入 Empagliflozin、finerenone、Semaglutide。更适合解释代谢与肾脏双重获益。

4. KK-Ay 模型

基础阳性药可采用 SGLT2 抑制剂、finerenone、ARB 和 GLP-1 受体激动剂；机制型对照可考虑代谢药联用。更适合解释代谢改善是否带来肾脏获益。

5. db/db 模型

基础阳性药可采用 Empagliflozin、finerenone、ARB 和 GLP-1 受体激动剂；机制型对照可设计机制验证或联合用药。更适合解释最经典 T2D 早中期 DKD 下的药物作用。

6. ZDF / T2DN 模型

基础阳性药可采用 Empagliflozin、finerenone、ARB / 血管紧张素转换酶抑制剂和 GLP-1 受体激动剂；机制型对照可采用长效制剂和共终点方案。更适合解释更重蛋白尿、肾小球滤过率下降及长期桥接问题。

十、检测指标体系

1. NOD 模型

必做指标包括血糖、尿白蛋白肌酐比和肾脏病理。推荐增加胰岛炎评分、免疫表型和细胞因子检测。若项目深入，可升级至单细胞或免疫组学分析。最常见应用为免疫性 T1D-DKD 研究。

2. STZ 模型

必做指标包括血糖或糖化血红蛋白、尿白蛋白肌酐比、血清肌酐和尿素氮。推荐增加肾重、肾小球基底膜、系膜扩张及炎症/纤维化检测。升级指标可包括脂代谢和多组学分析。该模型常作为标准 T1D-DKD 平台。

3. HFD+STZ 模型

必做指标包括血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数和尿白蛋白肌酐比。推荐增加血清肌酐、尿素氮、肾病理、脂毒性和氧化应激检测。升级指标可包括代谢组及肠-肾轴研究。该模型是灵活的 T2D-DKD 平台。

4. KK-Ay 模型

必做指标包括代谢指标和尿蛋白。推荐增加肾脏病理及脂肪肝、脂代谢并发症评价。升级方向可建立生物标志物平台。常用于早中期代谢型 DKD。

5. db/db 模型

必做指标包括体重、血糖、血脂和尿白蛋白肌酐比。推荐增加肾小球肥大、系膜扩张、肾小球基底膜和炎症/纤维化检测。升级指标可包括肾小管脂毒性及多组学研究。常用于最经典的 T2D 早中期 DKD。

6. ZDF / T2DN 模型

必做指标包括肾小球滤过率、尿白蛋白肌酐比和血压。推荐增加肾病理、血脂和心肾轴指标。升级方向可包括长期药代与安全性桥接。常用于中晚期 DKD 和大鼠桥接研究。

十一、不同 DKD 模型的严重程度与病程分层

DKD 模型最有价值的差异之一，在于其病因背景和严重程度不同。若按研发解释力进行粗略分层，可理解为：

1. NOD
更偏轻至中度，病因真实性强，免疫背景主导。

2. STZ
更偏轻至中度，属于标准高糖驱动模型，可控且重复性较好。

3. HFD+STZ
更偏中度，是可调节型 T2D-DKD 平台。

4. KK-Ay
更偏轻至中度，代谢特征鲜明，但肾功能下降有限。

5. db/db
更偏中度，是最经典、最稳定的 T2D 早中期 DKD 模型。

6. ZDF
更偏中度，适合长期桥接。

7. T2DN
更偏中至重度，更容易出现明显蛋白尿和肾小球滤过率下降。

这一分层对项目判断非常重要。若目标是快速判断是否具备早期肾保护方向，STZ、db/db、KK-Ay、HFD+STZ 通常效率更高；若项目需要证明更重蛋白尿、肾小球滤过率下降和中晚期 DKD，则更适合采用 T2DN 或加重型 HFD+STZ。

十二、DKD 研究中的核心研发矛盾

DKD 项目最核心的研发矛盾，通常并不只是“尿白蛋白肌酐比是否下降”，而是以下三组根本问题：

1. 属于 T1D-DKD 还是 T2D-DKD
病因背景不同，决定模型主线不同。

2. 属于早期肾保护还是进展性疾病修饰
研究阶段不同，决定给药窗口和终点体系不同。

3. 属于代谢药逻辑还是肾脏直接保护药逻辑
药物属性不同，决定模型解释边界不同。

因此，若项目只使用一个模型，最容易出现结论边界不清的问题。例如，在 STZ 模型中观察到尿蛋白下降，并不能自动外推为对肥胖和胰岛素抵抗型 DKD 同样有效；在 db/db 中观察到早期肾保护，也不等于能够支持中晚期 DKD 和肾小球滤过率下降的结论；在 NOD 中观察到免疫药有效，也不代表该药一定是 T2D-DKD 的优先路径。

十三、模型选择决策路径

为便于快速判断，可按照以下顺序选择：

1. 若项目主要关注 T1D-DKD 的免疫与肾脏联动，优先选择 NOD。

2. 若项目主要关注 T1D-DKD 的常规肾保护快速筛选，优先选择 STZ。

3. 若项目主要关注灵活诱导的 T2D-DKD 及复方开发，优先选择 HFD+STZ。

4. 若项目主要关注最经典、最稳定的 T2D 早中期 DKD，优先选择 db/db。

5. 若项目主要关注肥胖和胰岛素抵抗主导的早中期 DKD，优先选择 KK-Ay。

6. 若项目主要关注更重、更长期、具有功能终点的 DKD，优先选择 T2DN，其次考虑 ZDF。

十四、常见选模误区

1. 将所有 DKD 项目都理解为“只要有尿白蛋白肌酐比就足够”

高质量 DKD 项目必须分清 T1D/T2D 背景、早期/进展期分层以及功能/结构终点，而不能只依赖单一尿蛋白指标。

2. 免疫调节药只用 STZ 首发

若项目强调免疫背景，NOD 往往更具解释力。

3. 想证明更重 DKD 或肾小球滤过率下降，却只做 db/db

db/db 虽然经典，但更多用于早中期稳定模型，不宜单独支撑终末期 DKD 结论。

4. 长效制剂和长期桥接仍停留在小鼠模型

若项目强调长期功能终点、安全性和药代桥接，ZDF / T2DN 大鼠通常更具说服力。

十五、博恩平台优势

DKD 项目最容易出现的问题，并不在于“模型不会做”，而在于项目主线没有在前期讲清楚：究竟属于 T1D-DKD 还是 T2D-DKD，属于早期保护还是进展性 DKD。本应研究免疫背景 DKD，却使用高糖快速筛选模型进行解释；本应研究代谢与肾脏双终点，却选择了不合适的 T1D 平台；本应验证更重蛋白尿和功能下降，却仍停留在早中期小鼠模型。

平台的核心价值，首先体现在能够帮助客户将项目拆解成真正具有决策意义的主线：究竟是免疫性 T1D-DKD 主线、标准高糖驱动 T1D-DKD 主线、灵活诱导型 T2D-DKD 主线，还是最经典稳定的 T2D 早中期 DKD 主线，以及是否需要进入 T2DN/ZDF 的更重、更长期桥接层。只有这一层判断清楚，后续模型、阳性药、治疗窗口和终点体系才可能真正匹配。

对于偏免疫调节剂和细胞治疗的项目，更强调 NOD 的病因真实性；对于口服慢病药、SGLT2 抑制剂、finerenone、GLP-1 受体激动剂等项目，更重视 STZ、HFD+STZ、db/db 在不同阶段的分工；对于长效制剂、安全性桥接和更重肾功能终点项目，更强调 ZDF/T2DN 的桥接价值，而不会机械地沿用单一 db/db 模型到底。核心不在于模型做得多，而在于让每一个模型都真正服务于 DKD 项目的研发问题。

十六、建议

1. 如果项目核心问题是 T1D-DKD 的免疫与肾脏联动，建议优先采用 NOD。

2. 如果项目核心问题是 T2D-DKD 早中期代谢与肾保护，建议优先采用 db/db 或 HFD+STZ。

3. 如果项目核心问题是更重、更长期、具有功能终点的 DKD，建议尽早规划 T2DN。

4. 如果项目希望证明进展性疾病修饰，不建议仅停留在早期白蛋白尿窗口。