情感障碍动物实验研究用户指南

——围绕重性抑郁障碍、慢性应激相关抑郁、社会退缩、无助学习、快速起效抗抑郁与病程修饰构建的动物模型研究平台

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

这份指南主要帮助客户解决以下问题：

情感障碍项目应如何定义病理主线，并选择更合适的动物模型；

不同药物类型、剂型和给药方式，更适合优先进入哪类抑郁模型；

什么时候开始给药，更接近真实治疗场景；

哪些模型更适合回答快感缺失、绝望样行为、社会退缩、抗逆性、快速起效和病程修饰问题；

性别、年龄和发育阶段会不会显著影响模型表现和结果解释；

焦虑共病、镇静、运动抑制、摄食改变和社交回避等因素，如何避免被误读成“抗抑郁有效”；

项目做到哪一步，需要升级模型、补足终点或进入更高层级验证。

二、客户项目起始问题清单

在进入具体模型之前，客户最应该先回答的，不是“哪个模型最常用”，而是“我的项目到底属于哪一类问题”。

2.1 你的项目属于哪一条病理主线

慢性抑郁状态 / 快感缺失；
社会退缩 / 社会应激；
不可控应激 / 无助学习；
快速起效抗抑郁；
药理筛选 / 单胺耗竭响应；
复发、维持与病程修饰。

2.2 你的主张更偏哪类研发目标

改善快感缺失；
逆转绝望样行为；
改善社会退缩；
提高抗逆性；
验证快速起效抗抑郁；
验证慢性病程修饰；
研究 HPA 轴 / 炎症 / 肠脑轴机制；
验证神经可塑性 / 突触重塑。

2.3 你的药物或技术属于哪一类

口服慢病小分子；
快速起效注射剂；
长效制剂；
植物药 / 天然产物；
肠脑轴 / 微生态制剂；
脑回路干预 / 神经调控。

2.4 你的关键终点是什么

糖水偏好 / 快感缺失；
FST / TST 不动时间；
社交互动指数；
逃避失败次数；
皮质酮 / ACTH；
BDNF / DCX / 突触蛋白；
炎症 / 氧化应激；
停药后维持与复发。

2.5 你的项目需要哪一级临床贴近度

机制起步和快筛即可；
需要稳定的疾病状态模型；
需要社会维度或易感-抗逆分层；
需要快速起效路径验证；
需要长期病程和复发支持证据；
需要对外 BD 或申报级证据。

三、疾病主线与选模总逻辑

情感障碍项目不能只按“有没有抑郁样行为”来选模型。真正决定模型选择的，不是笼统的“抑郁模型”，而是项目要回答的到底是慢性应激导致的快感缺失和病程改变、社会挫败导致的社交回避和易感分层、不可控应激导致的无助学习，还是单胺耗竭背景下的药理活性筛选问题。

因此，选模前必须先明确：你的项目更偏慢病状态逆转，还是更偏快速药效判断；更偏快感缺失与病程修饰，还是更偏社会退缩与抗逆性；更适合长期口服和慢性干预，还是更适合单次或短程快速起效验证；是否需要同时考虑性别差异、青春期与成年期窗口差异，以及焦虑共病和活动抑制对结果的干扰。

四、模型总览表

五、分模型深度解析

5.1 CUMS/CMS 抑郁模型

模型定义
CUMS/CMS 的核心是通过连续、不可预测、强度较低但多样化的慢性应激，建立较稳定的抑郁样状态。它不是单次应激后的短期行为变化，而是更接近慢病抑郁状态的行为、内分泌和神经生物学重塑，因此尤其适合承担“疾病状态模型”的角色。为情感障碍中最重要的慢性应激模型之一。

更适合回答的问题
是否存在稳定的慢性抗抑郁药效；
是否改善快感缺失；
是否对慢性应激背景下的抑郁样状态有效；
是否具有病程修饰潜力；
是否影响 HPA 轴、炎症、神经可塑性或肠脑轴相关机制。

不适合回答的问题
是否改善社会退缩和社交失败主线；
是否提高抗逆性和个体易感分层；
是否具有真实快速起效抗抑郁价值；
是否能单独支撑社会维度或急性快速逆转的临床叙事。

阳性药建议
慢性抗抑郁阳性对照可优先考虑氟西汀、文拉法辛、丙咪嗪、度洛西汀；
若项目主张快速起效，可设置氯胺酮或艾氯胺酮作为补充参照。

推荐检测指标
核心行为学：糖水偏好、FST/TST；
状态控制：开放场、体重、摄食；
应激轴：皮质酮；
神经可塑性：BDNF、DCX；
炎症/肠脑轴：炎症因子、微生物组。文档1已列出这些指标。

临床映射
更贴近慢性抑郁状态、快感缺失主导型抑郁、慢病口服药验证、长效制剂和病程修饰项目；
尤其适合“慢性给药后是否持续改善”这一类研发问题。

设计提醒
应激程序标准化、糖水偏好基线、活动控制和停药随访非常关键；
若客户后续要讲社会退缩或快速起效，应继续进入 CSDS 或 LH/快速路径补强。

5.2 CSDS 社会挫败模型

模型定义
CSDS 的核心是社会攻击和社会失败背景下形成的社交回避、应激易感性和抗逆性分层。它不是一般慢性应激模型，而是更贴近社会应激主线和个体差异主线的模型，因此在情感障碍领域具有独特的社会维度价值。为社会退缩和应激弹性研究的代表模型。

更适合回答的问题
是否改善社会退缩；
是否逆转社交回避；
是否提高抗逆性；
是否对社会应激相关抑郁主线有效；
是否在社会维度和脑回路层面具有机制优势；
是否具有快速逆转社会回避的潜力。

不适合回答的问题
是否单独代表一般慢性抑郁状态；
是否单独支撑非社会维度的病程修饰；
是否能替代慢性快感缺失主线的全部证据。

阳性药建议
慢性逆转方向可用氟西汀、去甲丙咪嗪等；
快速起效方向可用氯胺酮或艾氯胺酮。

推荐检测指标
核心行为学：社交互动指数、糖水偏好、FST；
应激轴：皮质酮；
炎症/免疫：炎症因子；
脑区与环路：NAc/PFC 相关指标、转录组。文档1已列出这些指标。

临床映射
更贴近社会退缩显著亚型、社会应激相关抑郁、易感/抗逆分层和快速逆转社交障碍类项目；
更适合客户希望突出“社会维度改善”或“抗逆性机制”的研发主张。

设计提醒
应重视攻击性居民鼠一致性、社交互动基线和易感/抗逆分层；
传统 CSDS 在雄性体系更成熟，若做雌性扩展应单独论证可重复性。

5.3 CRS/CRS-R 慢性束缚应激模型

模型定义
CRS/CRS-R 的核心是持续性束缚应激导致的 HPA 轴激活、抑郁样行为和焦虑抑郁交叉表型。与 CUMS 相比，它更易标准化、操作更直接，但社会维度和快感缺失维度通常相对弱一些，因此更适合承担应激轴和共病型研究。为慢性应激和 HPA 轴方向的重要模型。

更适合回答的问题
是否改善持续应激导致的抑郁样表型；
是否影响 HPA 轴和炎症相关机制；
是否对焦虑抑郁共病背景有效；
是否适合作为慢性应激方向的标准化验证模型。

不适合回答的问题
是否改善社会退缩和抗逆性；
是否单独支撑复杂慢病抑郁的全部外推；
是否替代 CUMS 中的快感缺失主线。

阳性药建议
可优先设置氟西汀、度洛西汀、丙咪嗪；
若需区分抗焦虑与抗抑郁交叉，可辅以地西泮作机制分层参考。

推荐检测指标
核心行为学：糖水偏好、FST/TST；
焦虑交叉：开放场、EPM；
应激轴：皮质酮；
神经可塑性：海马 BDNF、突触蛋白；
炎症/氧化应激：相关炎症指标。

临床映射
更贴近持续应激、HPA 轴异常、焦虑抑郁共病和炎症主导型情感障碍项目；
适合强调“应激轴纠正”而非单纯社会维度改善的研发叙事。

设计提醒
要避免把“容易标准化”误读为“临床贴近度更高”；
焦虑和抑郁终点应分层解释，不能混为一个结论。

5.4 Learned Helplessness（LH）模型

模型定义
LH 的核心是不可控应激导致的逃避失败和无助学习。它并非典型慢病抑郁模型，而是更偏向“不可控性应激”和“无助理论”的模型，因此尤其适合快速机制验证和快速起效抗抑郁研究。为短周期、理论指向明确的模型。

更适合回答的问题
是否逆转无助样行为；
是否改善不可控应激相关表型；
是否适合快速起效抗抑郁路径；
是否影响应激-认知交互。

不适合回答的问题
是否单独代表长期慢病抑郁状态；
是否支撑快感缺失和长期病程修饰；
是否作为慢病项目唯一核心证据。

阳性药建议
可设置丙咪嗪、氟西汀；
快速方向可加氯胺酮。

推荐检测指标
核心行为学：逃避失败次数、逃避潜伏期、FST；
应激轴：皮质酮；
神经可塑性：PFC/海马相关指标；
炎症：相关炎症指标。

临床映射
更贴近无助感突出、不可控应激相关抑郁和快速起效注射剂路径；
适合中早期机制验证和快速效应确认。

设计提醒
不宜把 LH 阳性结果直接外推为慢性抑郁长期有效；
如需支持慢病叙事，应继续进入 CUMS 或 CSDS。

5.5 FST/TST 筛选范式

模型定义
FST/TST 更准确地说是行为学筛选范式，而不是完整疾病模型。它们的价值在于快速捕捉抗抑郁样活性、支持剂量探索和命中优选，而不是还原复杂病因学。为快筛工具。

更适合回答的问题
候选物是否具备基础抗抑郁样活性；
是否存在快速起效趋势；
是否适合做 SAR 初筛和剂量筛选。

不适合回答的问题
是否建立了完整抑郁疾病状态；
是否支持慢病病因外推；
是否单独支撑临床转化级结论。

阳性药建议
常用阳性药包括氟西汀、丙咪嗪、度洛西汀、氯胺酮；
不同项目可按慢性或快速方向选择。

推荐检测指标
核心行为学：不动时间、游泳/攀爬时间；
排除性控制：开放场、自主活动、必要时运动协调。强调活动控制的重要性。

临床映射
更贴近早期药理活性评估和中早期命中化合物优选；
不适合作为最终疾病状态或申报级证据。

设计提醒
必须控制镇静、运动抑制和兴奋样干扰；
若结果阳性，应尽快升级到 CUMS、CSDS 或 CRS 等二级模型验证。

5.6 利血平抑郁样模型

模型定义
利血平模型的核心是单胺耗竭背景下的药理活性筛选。它更像“单胺敏感性模型”，而不是复杂慢性抑郁病因模型，因此最适合承担早期筛选和机制提示角色。其建模快、灵敏度高，但外推边界有限。

更适合回答的问题
单胺类或相关候选物是否敏感；
是否具备基础抗抑郁药理活性；
是否适合早期命中优选和 SAR 推进。

不适合回答的问题
是否代表复杂 MDD 的病因学；
是否支撑社会退缩、快感缺失和病程修饰；
是否单独支撑临床慢病叙事。

阳性药建议
可优先设置丙咪嗪、氟西汀、安非他酮等单胺相关对照。

推荐检测指标
眼睑下垂评分、开放场、体温、FST/TST、单胺含量。

临床映射
更贴近单胺机制敏感性、早期药理筛选和注射剂短周期评价；
不适合被包装成完整抑郁疾病状态证据。

设计提醒
更适合作为起步模型，而非终局模型；
一旦项目进入临床外推阶段，应升级到慢性应激或社会应激主线模型。

六、项目分阶段推荐路径

如果项目目标是改善快感缺失、绝望样行为和慢性抑郁状态，通常可先从 CUMS/CMS 起步；当初步药效成立后，若仍需证明项目在社会维度或个体易感分层中仍然有效，可再补入 CSDS。

如果项目核心主张是逆转社交回避、提高抗逆性、影响社会应激通路，应直接从 CSDS 起步，而不应只停留在 CUMS 或 FST/TST。

如果项目重点在 HPA 轴、炎症和焦虑抑郁共病，CRS/CRS-R 通常是更合适的起点；若后续需要更强慢病证据，可转入 CUMS。

如果项目主张单次给药或短程内即可改善抑郁表型，可先用 FST/TST 或 LH 做快速判断；命中后应进入 CSDS 或 CUMS 补足疾病状态证据。

如果项目处于早期命中筛选阶段，利血平和 FST/TST 可作为起步模型；但若目标转向临床外推，必须尽快升级到 CUMS、CSDS 或 CRS。

七、药物类型 / 剂型 / 给药方式 → 模型匹配

口服慢病药、长效制剂、肠脑轴项目更适合进入 CUMS/CMS。
快速起效注射剂通常优先进入 LH、FST/TST 或 CSDS 中的快速逆转设计。
社会维度项目和脑回路干预更适合 CSDS。
HPA 轴、炎症和焦虑抑郁共病项目更适合 CRS/CRS-R。
命中化合物优选和 SAR 初筛更适合 FST/TST 和利血平模型。

八、性别、年龄、发育阶段

性别、年龄和发育阶段不仅影响模型成功率，也影响结果解释。

在性别方面，CSDS 传统上以雄性体系更成熟；若扩展到雌性，应单独验证范式。CUMS/CMS 和 CRS/CRS-R 在雌雄中都可实施，但若项目涉及女性高发人群、激素周期或围绝经期，应在设计阶段做分层。
在年龄方面，成年期更适合大多数标准药效验证；青春期更适合社会应激和发育敏感窗问题；老龄动物更适合慢性炎症和多病共存背景。
当项目面向青春期、女性高发、老龄或发育暴露人群时，性别和年龄不再是附加信息，而是方案本身的一部分。

九、共病与排除性设计

情感障碍项目最常见的误判，不是“无效”，而是“看起来有效，但其实被焦虑共病、镇静、活动抑制或摄食改变误导”。

CRS/CRS-R 和部分 CUMS 模型常伴随焦虑样表现，因此焦虑行为和抑郁行为应分层报告。
FST/TST 的结论必须配合开放场和活动控制，避免镇静或兴奋干扰。
糖水偏好要结合体重、摄食和饮水解释，避免把代谢或食欲变化误读成快感缺失逆转。
CSDS 中的社交互动下降应与活动水平和焦虑终点联动解释。
快速起效项目不能只看单次行为改善，必须补持续性或二级模型验证。

十、给药时间周期与治疗时间窗口

预防性给药更适合机制研究，不应直接等同于临床治疗场景。
治疗性给药方面，CUMS/CMS 通常在应激形成后给药 2–4 周；CSDS 中慢性抗抑郁药多给 2–4 周，快速药可单次或 1 周内观察；CRS/CRS-R 中传统药多 2–4 周；LH 更适合单次至 1 周快速方向；FST/TST 和利血平更偏单次或短程给药。

十一、推荐检测指标分层

核心行为学终点包括糖水偏好、FST/TST、社交互动指数、逃避失败次数；
情绪与焦虑交叉终点包括开放场、EPM、摄食和体重；
内分泌与应激轴终点包括皮质酮、ACTH；
神经可塑性终点包括 BDNF、DCX、突触蛋白；
炎症与氧化应激终点包括炎症因子、氧化应激指标；
深层机制终点包括转录组、脑区环路、微生物组和单胺含量。

十二、不同证据强度对应的推荐终点组合

基础药效证据：核心行为学 + 自主活动控制；
机制增强证据：基础药效 + HPA 轴 / 炎症 / 神经可塑性；
转化增强证据：机制增强 + 停药随访 / 多模型交叉验证。

十三、不同模型的严重程度与病程分层

CUMS/CMS 更适合长期慢病状态和病程修饰；
CSDS 更适合社会维度和抗逆性；
CRS/CRS-R 更适合焦虑抑郁共病和应激轴；
LH 更适合快速机制验证；
FST/TST、利血平更适合早期筛选。

十四、失败风险与设计提醒

CUMS 的主要风险在于批间差异和基线不足；
CSDS 的主要风险在于攻击一致性和分层不足；
CRS 的主要风险在于把标准化等同于高外推；
LH/FST/利血平的主要风险在于筛选结果被过度外推；
快速起效项目的主要风险在于缺少持续性和二级验证。

十五、临床适应症与项目类型映射

CUMS/CMS 更贴近慢性抑郁状态和快感缺失；
CSDS 更贴近社会退缩和抗逆性；
CRS/CRS-R 更贴近持续应激和焦虑抑郁共病；
LH 更贴近不可控应激和无助感；
FST/TST、利血平更贴近药理活性筛选。

十六、模型选择决策树

慢性抑郁状态和快感缺失优先 CUMS/CMS；
社会退缩和易感分层优先 CSDS；
持续应激、HPA 轴和共病优先 CRS/CRS-R；
不可控应激与无助优先 LH；
早期药理筛选优先 FST/TST 或利血平。
若涉及性别、青春期、老龄或明显共病，则需先把这些变量纳入设计。

十七、常见选模误区

把所有抑郁模型都当成同一种表型；
把 FST/TST 当成完整疾病模型；
把利血平直接外推为复杂 MDD；
只做 CUMS 就宣称社会维度成立；
快速起效项目只做单次行为学；
忽视性别、年龄和共病干扰。

十八、博恩平台优势

真正有价值的情感障碍平台，不是“模型做得多”，而是能先把客户项目拆成慢性抑郁、社会退缩、无助学习、快速起效或药理筛选等有决策意义的主线，再匹配真正合适的模型、时间窗、阳性药和终点体系，减少“模型做了，但结论不能转化”的风险。