抑郁症/情感障碍动物实验研究用户指南

——围绕重性抑郁障碍、慢性应激相关抑郁、社会退缩、无助学习、快速起效抗抑郁与病程修饰构建的动物实验研究平台

导读

一、这份指南帮助客户解决哪些问题
二、客户项目起始问题清单
三、疾病主线与选模总逻辑
四、模型总览
五、分模型深度解析
六、项目分阶段推荐路径
七、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配
八、性别、年龄与发育阶段
九、共病与排除性设计
十、给药周期与治疗时间窗口
十一、推荐检测指标分层
十二、不同证据强度对应的推荐终点组合
十三、不同模型的严重程度与病程分层
十四、失败风险与设计提醒
十五、临床适应症与项目类型映射
十六、模型选择决策树
十七、常见选模误区
十八、博恩平台优势

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

这份指南主要帮助客户解决以下问题：情感障碍项目应如何定义病理主线，并选择更合适的动物模型；不同药物类型、剂型和给药方式更适合优先进入哪类抑郁模型；什么时候开始给药更接近真实治疗场景；哪些模型更适合回答快感缺失、绝望样行为、社会退缩、抗逆性、快速起效和病程修饰问题；性别、年龄和发育阶段是否会显著影响模型表现和结果解释；焦虑共病、镇静、运动抑制、摄食改变和社交回避等因素如何避免被误读为“抗抑郁有效”；以及项目推进到什么阶段需要升级模型、补足终点或进入更高层级验证。

二、客户项目起始问题清单

2.1 你的项目属于哪一条病理主线

项目在进入具体模型前，首先需要明确病理主线。常见方向包括：慢性抑郁状态与快感缺失、社会退缩与社会应激、不可控应激与无助学习、快速起效抗抑郁、药理筛选与单胺耗竭响应，以及复发、维持与病程修饰。

2.2 你的主张更偏哪类研发目标

研发目标通常可归纳为以下几类：改善快感缺失、逆转绝望样行为、改善社会退缩、提高抗逆性、验证快速起效抗抑郁、验证慢性病程修饰、研究 HPA 轴或炎症或肠脑轴机制，以及验证神经可塑性与突触重塑。

2.3 你的药物或技术属于哪一类

需要进一步明确候选方案的技术属性，例如口服慢病小分子、快速起效注射剂、长效制剂、植物药或天然产物、肠脑轴或微生态制剂，以及脑回路干预与神经调控。

2.4 你的关键终点是什么

项目关键终点可能集中在糖水偏好与快感缺失、FST/TST 不动时间、社交互动指数、逃避失败次数、皮质酮与 ACTH、BDNF、DCX 与突触蛋白、炎症与氧化应激指标，以及停药后的维持与复发情况。

2.5 你的项目需要哪一级临床贴近度

不同项目对临床贴近度的要求并不相同。有的项目只需要机制起步和快速筛选；有的需要稳定的疾病状态模型；有的要求纳入社会维度或易感—抗逆分层；有的强调快速起效路径验证；还有的需要长期病程与复发支持证据，甚至需要对外商务拓展或申报级证据。

三、疾病主线与选模总逻辑

情感障碍项目的模型选择不能仅依据“是否出现抑郁样行为”来判断。真正决定模型选择的是项目究竟要回答哪一类问题，例如慢性应激导致的快感缺失与病程改变、社会挫败引起的社交回避与易感分层、不可控应激造成的无助学习，还是单胺耗竭背景下的药理活性筛选。

因此，在选模前必须先明确：项目更偏向慢病状态逆转，还是更偏向快速药效判断；更关注快感缺失与病程修饰，还是更关注社会退缩与抗逆性；更适合长期口服和慢性干预，还是更适合单次或短程快速起效验证；是否还需要同时考虑性别差异、青春期与成年期窗口差异，以及焦虑共病和活动抑制对结果的干扰。

四、模型总览

CUMS/CMS 模型以慢性不可预测温和应激为核心机制，更贴近快感缺失、慢性抑郁状态和病程修饰等研发场景，尤其适合口服慢病药、长效制剂、肠脑轴项目以及植物药方向。它的主要优势在于更接近疾病状态模型，但实验室间差异相对较大。

CSDS 模型围绕社会挫败和易感分层建立，更贴近社会退缩、应激弹性和社会维度抑郁等研究场景，适合抗抑郁、促抗逆和脑回路干预方向。该模型在社会维度上优势突出，但在雌性动物或非攻击性背景中实施难度更高。

CRS/CRS-R 模型以持续束缚应激为核心，更适合 HPA 轴、炎症以及焦虑抑郁共病相关研究，常用于口服小分子及炎症、肠脑轴方向。它的优点是操作相对简单、较易标准化，但社会维度和快感缺失维度表现通常较弱。

LH 模型基于不可控应激与无助学习，适合无助行为、应激—认知交互和快速效应研究，尤其适用于快速起效药、注射剂和机制研究。其优点是建模较快、理论指向明确，但对慢病抑郁的外推能力有限。

FST/TST 属于行为学筛选范式，主要用于早期筛选、命中优选和剂量探索，更适合快速起效药和活性优选。其优势在于高通量、低成本，但难以承担完整疾病模型的功能。

利血平模型建立在单胺耗竭基础上，主要适用于单胺类药理活性初筛、构效关系筛选、命中优选及注射剂评价。该模型建模快、灵敏度较高，但对复杂重性抑郁障碍的外推范围有限。

五、分模型深度解析

5.1 CUMS/CMS 抑郁模型

（1）模型定义

CUMS/CMS 的核心是通过连续、不可预测、强度较低但形式多样的慢性应激，建立相对稳定的抑郁样状态。该模型反映的是慢性应激背景下持续性的行为、内分泌和神经生物学重塑，因此非常适合承担疾病状态模型的角色，也是情感障碍研究中最重要的慢性应激模型之一。

（2）更适合回答的问题

该模型适合用于评估是否存在稳定的慢性抗抑郁药效，是否能够改善快感缺失，是否对慢性应激背景下的抑郁样状态有效，是否具有病程修饰潜力，以及是否影响 HPA 轴、炎症、神经可塑性或肠脑轴相关机制。

（3）相对不适合回答的问题

该模型对社会退缩、社交失败主线、抗逆性与个体易感分层的解释能力有限；对真实快速起效抗抑郁价值的判断也较弱；在社会维度或急性快速逆转方面，通常难以单独支撑完整的临床叙事。

（4）阳性药建议

慢性抗抑郁阳性对照可优先考虑氟西汀、文拉法辛、丙咪嗪和度洛西汀。若项目强调快速起效，也可加入氯胺酮或艾氯胺酮作为补充参照。

（5）推荐检测指标

核心行为学指标包括糖水偏好和 FST/TST；状态控制指标包括开放场、体重和摄食；应激轴指标包括皮质酮；神经可塑性指标包括 BDNF 和 DCX；炎症和肠脑轴方向可检测炎症因子和微生物组。

（6）临床映射

该模型更贴近慢性抑郁状态、以快感缺失为主导的抑郁亚型、慢病口服药验证、长效制剂以及病程修饰类项目，尤其适合回答“慢性给药后是否持续改善”这类研发问题。

（7）设计提醒

应激程序标准化、糖水偏好基线、活动控制和停药随访都十分关键。若后续需要支持社会退缩或快速起效方面的结论，建议进一步进入 CSDS 或 LH 等路径做补强。

5.2 CSDS 社会挫败模型

（1）模型定义

CSDS 的核心是社会攻击和社会失败背景下形成的社交回避、应激易感性和抗逆性分层。该模型更贴近社会应激主线和个体差异主线，在情感障碍研究中具有独特的社会维度价值，也是社会退缩和应激弹性研究的代表模型。

（2）更适合回答的问题

CSDS 更适合评估是否改善社会退缩、是否逆转社交回避、是否提高抗逆性、是否对社会应激相关抑郁主线有效、是否在社会维度和脑回路层面具有机制优势，以及是否具有快速逆转社会回避的潜力。

（3）相对不适合回答的问题

该模型不宜单独代表一般慢性抑郁状态，也难以独立支撑非社会维度的病程修饰；对于慢性快感缺失主线，也通常需要其他模型补充证据。

（4）阳性药建议

慢性逆转方向可使用氟西汀、去甲丙咪嗪等；快速起效方向可使用氯胺酮或艾氯胺酮。

（5）推荐检测指标

核心行为学指标包括社交互动指数、糖水偏好和 FST；应激轴可检测皮质酮；炎症和免疫方向可检测炎症因子；脑区和环路层面可关注 NAc、PFC 相关指标及转录组变化。

（6）临床映射

该模型更贴近社会退缩显著亚型、社会应激相关抑郁、易感—抗逆分层和快速逆转社交障碍类项目，适合强调社会维度改善或抗逆性机制的研发主张。

（7）设计提醒

应重点关注攻击性居民鼠一致性、社交互动基线及易感—抗逆分层。传统 CSDS 在雄性体系中更成熟，若拓展到雌性体系，应单独论证可重复性。

5.3 CRS/CRS-R 慢性束缚应激模型

（1）模型定义

CRS/CRS-R 的核心是持续性束缚应激导致的 HPA 轴激活、抑郁样行为和焦虑抑郁交叉表型。与 CUMS 相比，它更易标准化、操作更直接，但在社会维度和快感缺失维度上的表现通常较弱，因此更适合用于应激轴和共病型研究。

（2）更适合回答的问题

该模型适合评估是否改善持续应激导致的抑郁样表型，是否影响 HPA 轴和炎症相关机制，是否对焦虑抑郁共病背景有效，以及是否适合作为慢性应激方向的标准化验证模型。

（3）相对不适合回答的问题

该模型对社会退缩和抗逆性的解释能力有限，也不足以独立支撑复杂慢病抑郁的全部外推；对于快感缺失主线，通常仍需 CUMS 等模型补充。

（4）阳性药建议

可优先设置氟西汀、度洛西汀和丙咪嗪。若需要区分抗焦虑与抗抑郁交叉效应，也可辅以地西泮进行机制分层参考。

（5）推荐检测指标

核心行为学指标包括糖水偏好和 FST/TST；焦虑交叉指标包括开放场和高架十字迷宫；应激轴指标为皮质酮；神经可塑性可检测海马 BDNF 和突触蛋白；炎症与氧化应激方向可检测相关指标。

（6）临床映射

该模型更贴近持续应激、HPA 轴异常、焦虑抑郁共病以及炎症主导型情感障碍项目，适合强调应激轴纠正的研发叙事。

（7）设计提醒

需要避免将“更容易标准化”直接理解为“临床贴近度更高”。同时，焦虑和抑郁终点需要分层解释，不能合并为单一结论。

5.4 Learned Helplessness（LH）模型

（1）模型定义

LH 模型的核心是不可控应激导致的逃避失败和无助学习。该模型更偏向不可控性应激和无助理论，适合快速机制验证和快速起效抗抑郁研究，具有周期短、理论指向明确的特点。

（2）更适合回答的问题

LH 模型适合评估是否逆转无助样行为、是否改善不可控应激相关表型、是否适合快速起效抗抑郁路径，以及是否影响应激—认知交互。

（3）相对不适合回答的问题

该模型难以单独代表长期慢病抑郁状态，对快感缺失和长期病程修饰的支持有限，也不宜作为慢病项目唯一核心证据。

（4）阳性药建议

可设置丙咪嗪和氟西汀，快速方向可加氯胺酮。

（5）推荐检测指标

核心行为学指标包括逃避失败次数、逃避潜伏期和 FST；应激轴指标包括皮质酮；神经可塑性方向可检测 PFC 和海马相关指标；炎症方向可检测相关炎症指标。

（6）临床映射

该模型更贴近无助感突出、不可控应激相关抑郁及快速起效注射剂路径，适合中早期机制验证和快速效应确认。

（7）设计提醒

LH 的阳性结果不宜直接外推为慢性抑郁长期有效。若要支持慢病叙事，建议继续进入 CUMS 或 CSDS。

5.5 FST/TST 筛选范式

（1）模型定义

FST/TST 更准确地说属于行为学筛选范式，主要价值在于快速捕捉抗抑郁样活性、支持剂量探索和命中优选，并不承担复杂病因学还原的任务，因此更适合作为快速筛选工具。

（2）更适合回答的问题

该范式适合回答候选物是否具备基础抗抑郁样活性、是否存在快速起效趋势，以及是否适合进行构效关系初筛和剂量筛选。

（3）相对不适合回答的问题

该范式难以建立完整抑郁疾病状态，也不足以支持慢病病因外推，更不能单独支撑临床转化级结论。

（4）阳性药建议

常用阳性药包括氟西汀、丙咪嗪、度洛西汀和氯胺酮，可根据项目属于慢性方向还是快速方向进行选择。

（5）推荐检测指标

核心行为学指标包括不动时间以及游泳、攀爬时间；排除性控制应纳入开放场、自主活动，必要时增加运动协调评价，以强调活动控制的重要性。

（6）临床映射

该范式更贴近早期药理活性评估和中早期命中化合物优选，不适合作为最终疾病状态证据或申报级证据。

（7）设计提醒

必须严格控制镇静、运动抑制和兴奋样干扰。若结果为阳性，应尽快升级到 CUMS、CSDS 或 CRS 等二级模型验证。

5.6 利血平抑郁样模型

（1）模型定义

利血平模型的核心是单胺耗竭背景下的药理活性筛选。它更适合被理解为单胺敏感性模型，在早期筛选和机制提示方面价值较高，建模快、灵敏度高，但外推边界有限。

（2）更适合回答的问题

该模型适合评估单胺类或相关候选物是否敏感、是否具备基础抗抑郁药理活性，以及是否适合早期命中优选和构效关系推进。

（3）相对不适合回答的问题

该模型无法代表复杂重性抑郁障碍的病因学，也不能支撑社会退缩、快感缺失和病程修饰等结论，更不适合作为慢病临床叙事的单独依据。

（4）阳性药建议

可优先设置丙咪嗪、氟西汀和安非他酮等单胺相关对照。

（5）推荐检测指标

可检测眼睑下垂评分、开放场、体温、FST/TST 以及单胺含量。

（6）临床映射

该模型更贴近单胺机制敏感性、早期药理筛选和注射剂短周期评价，不适合包装为完整抑郁疾病状态证据。

（7）设计提醒

该模型更适合作为起步模型，不适合作为终局模型。一旦项目进入临床外推阶段，应升级到慢性应激或社会应激主线模型。

六、项目分阶段推荐路径

如果项目目标是改善快感缺失、绝望样行为和慢性抑郁状态，通常可以先从 CUMS/CMS 起步；当初步药效成立后，若仍需证明项目在社会维度或个体易感分层中同样有效，可再补入 CSDS。

如果项目核心主张是逆转社交回避、提高抗逆性、影响社会应激通路，建议直接从 CSDS 起步，不宜仅停留在 CUMS 或 FST/TST。

如果项目重点在 HPA 轴、炎症和焦虑抑郁共病，CRS/CRS-R 通常是更合适的起点；若后续需要更强的慢病证据，可进一步转入 CUMS。

如果项目主张单次给药或短程内即可改善抑郁表型，可先用 FST/TST 或 LH 做快速判断；命中后应进入 CSDS 或 CUMS，补足疾病状态证据。

如果项目处于早期命中筛选阶段，利血平和 FST/TST 可作为起步模型；但当目标转向临床外推时，应尽快升级到 CUMS、CSDS 或 CRS。

七、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配

口服慢病药、长效制剂和肠脑轴项目更适合进入 CUMS/CMS。快速起效注射剂通常优先进入 LH、FST/TST 或 CSDS 中的快速逆转设计。社会维度项目和脑回路干预更适合 CSDS。HPA 轴、炎症和焦虑抑郁共病项目更适合 CRS/CRS-R。命中化合物优选和构效关系初筛更适合 FST/TST 和利血平模型。

八、性别、年龄与发育阶段

性别、年龄和发育阶段不仅影响模型成功率，也直接影响结果解释。

在性别方面，CSDS 传统上以雄性体系更成熟；若扩展到雌性，应单独验证范式。CUMS/CMS 和 CRS/CRS-R 在雌雄中均可实施，但若项目涉及女性高发人群、激素周期或围绝经期，应在设计阶段做分层。

在年龄方面，成年期更适合大多数标准药效验证；青春期更适合社会应激和发育敏感窗问题；老龄动物更适合慢性炎症和多病共存背景。

当项目面向青春期、女性高发、老龄或发育暴露人群时，性别和年龄已经成为方案设计的重要组成部分。

九、共病与排除性设计

情感障碍项目中最常见的误判，往往表现为结果表面上看起来有效，但实质上受到焦虑共病、镇静、活动抑制或摄食改变的干扰。

CRS/CRS-R 和部分 CUMS 模型常伴有焦虑样表现，因此焦虑行为和抑郁行为应分层报告。FST/TST 的结论必须结合开放场和活动控制，避免镇静或兴奋干扰。糖水偏好应结合体重、摄食和饮水变化解释，避免将代谢或食欲变化误读为快感缺失逆转。CSDS 中社交互动下降需要与活动水平和焦虑终点联动解释。快速起效项目也不能只看单次行为改善，还需要补充持续性或二级模型验证。

十、给药周期与治疗时间窗口

预防性给药更适合机制研究，通常不能直接等同于临床治疗场景。

在治疗性给药方面，CUMS/CMS 通常在应激形成后给药 2–4 周；CSDS 中慢性抗抑郁药多给药 2–4 周，快速药可单次给药或在 1 周内观察；CRS/CRS-R 中传统药物多为 2–4 周给药；LH 更适合单次至 1 周的快速方向；FST/TST 和利血平更偏向单次或短程给药。

十一、推荐检测指标分层

核心行为学终点包括糖水偏好、FST/TST、社交互动指数和逃避失败次数。情绪与焦虑交叉终点包括开放场、高架十字迷宫、摄食和体重。内分泌与应激轴终点包括皮质酮和 ACTH。神经可塑性终点包括 BDNF、DCX 和突触蛋白。炎症与氧化应激终点包括炎症因子和氧化应激指标。深层机制终点包括转录组、脑区环路、微生物组以及单胺含量。

十二、不同证据强度对应的推荐终点组合

基础药效证据通常由核心行为学终点加自主活动控制构成。机制增强证据可在基础药效之上增加 HPA 轴、炎症或神经可塑性指标。转化增强证据则可在机制增强基础上进一步纳入停药随访或多模型交叉验证。

十三、不同模型的严重程度与病程分层

CUMS/CMS 更适合长期慢病状态和病程修饰；CSDS 更适合社会维度和抗逆性；CRS/CRS-R 更适合焦虑抑郁共病和应激轴异常；LH 更适合快速机制验证；FST/TST 与利血平更适合早期筛选。

十四、失败风险与设计提醒

CUMS 的主要风险在于批间差异和基线不足；CSDS 的主要风险在于攻击一致性和分层不足；CRS 的主要风险在于过度强调标准化而忽略外推边界；LH、FST 和利血平的主要风险在于筛选结果被过度外推；快速起效项目的主要风险在于缺乏持续性和二级验证。

十五、临床适应症与项目类型映射

CUMS/CMS 更贴近慢性抑郁状态和快感缺失；CSDS 更贴近社会退缩和抗逆性；CRS/CRS-R 更贴近持续应激和焦虑抑郁共病；LH 更贴近不可控应激和无助感；FST/TST 与利血平更贴近药理活性筛选。

十六、模型选择决策树

对于慢性抑郁状态和快感缺失，优先考虑 CUMS/CMS；对于社会退缩和易感分层，优先考虑 CSDS；对于持续应激、HPA 轴和共病问题，优先考虑 CRS/CRS-R；对于不可控应激与无助行为，优先考虑 LH；对于早期药理筛选，优先考虑 FST/TST 或利血平。

若项目同时涉及性别、青春期、老龄或明显共病，应先将这些变量纳入方案设计，再确定模型路径。

十七、常见选模误区

常见误区包括：将所有抑郁模型视为同一种表型；将 FST/TST 直接当作完整疾病模型；将利血平模型直接外推到复杂重性抑郁障碍；仅做 CUMS 就宣称社会维度已成立；快速起效项目只做单次行为学；忽视性别、年龄和共病干扰。

十八、博恩平台优势

真正有价值的情感障碍研究平台，在于能够先将客户项目拆解为慢性抑郁、社会退缩、无助学习、快速起效或药理筛选等具有决策意义的主线，再匹配真正合适的模型、时间窗口、阳性药和终点体系，从而减少“模型已经完成，但结论难以转化”的风险。