脂质代谢异常/动脉粥样硬化动物实验研究用户指南
——围绕“血脂终点”与“斑块终点”双主线构建的动物模型研究平台

这份指南旨在帮助客户快速回答五个关键问题：脂质代谢异常项目应优先选择纯降脂平台还是斑块平台；不同药物类型应优先进入哪类物种；何时必须将“是否形成斑块”作为选模前提；LDL-C、ApoB、non-HDL-C、TG 等指标分别应如何理解；以及哪些终点真正能够支持“调脂有效”与“抗动脉粥样硬化有效”这两类不同结论。

一、疾病主线与选模总逻辑

脂质代谢异常项目不能只根据总胆固醇或 LDL-C 是否升高来选择模型。真正决定模型选择的，是项目到底要回答哪一类核心问题。

第一类是血脂终点主线，重点在于候选药物能否降低 LDL-C、ApoB、non-HDL-C、TG，或者改善混合型血脂异常。第二类是斑块终点主线，重点在于候选药物能否真正影响主动脉或冠脉斑块面积、炎症水平、坏死核、纤维帽以及血管重塑。

围绕这两条主线，不同模型的平台定位非常明确。ApoE 基因敲除小鼠、Ldlr 基因敲除小鼠以及 WHHL 兔，主要属于“家族性高胆固醇血症或强动脉粥样硬化易感”平台；饮食诱导的小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬和猪，更适合用于“高脂血症或混合型血脂异常”研究。同时还需明确区分不同研究窗口：如果关注 LDL-C 等血脂终点，常用观察周期多为 2 至 8 周；如果关注斑块终点，则通常需要 12 至 24 周，甚至更长时间。

需要特别强调的是，并不是所有高脂模型都能稳定形成具有研究价值的斑块，也不是所有斑块模型都适合回答 LDLR、PCSK9、CETP 这类脂代谢通路问题。小鼠平台更适合基因操作和机制验证，而兔及部分大动物在脂蛋白谱和血管病理方面更接近人类；但绝大多数实验动物形成的病变，仍主要处于从早期脂纹到复杂斑块的连续谱中，并不能稳定模拟人类斑块破裂全过程。

因此，在正式选模前，建议客户先明确以下四个问题。
1.1 项目核心终点是什么
是以血脂变化为主，还是必须形成明确斑块。

1.2 药物主要作用于哪条通路
是更偏向 LDLR、PCSK9、ANGPTL3、CETP、ApoB 路径，还是更偏向 TG 或混合型血脂异常。

1.3 研究目标是快速验证还是深度转化
是需要快速完成降脂方向验证，还是要观察血管病理、影像学表现及长期重塑。

1.4 是否需要更接近人类的脂蛋白谱支持转化
如果需要增强临床转化说服力，往往要优先考虑兔、猪等平台，而不能长期停留在小鼠。

二、模型全景概览

从疾病主线和平台定位来看，各类模型各有明确分工。

2.1 家族性高胆固醇血症与强斑块易感平台

ApoE 基因敲除小鼠属于强斑块形成平台，机制研究友好，尤其适合抗斑块、炎症、巨噬细胞及基因机制研究。它的最大优势是成模快、基因操作方便，但其脂蛋白谱与人类差异较大，且并不等同于单纯家族性高胆固醇血症模型。

Ldlr 基因敲除小鼠则更贴近 LDLR 轴，常与西方饮食联合使用，更适合 LDLR、PCSK9 通路、核酸药、抗体药及饮食叠加研究。它在 LDLR 通路验证方面更有优势，但若要形成较稳定的斑块，通常仍需饮食强化。

WHHL 兔属于转化型强斑块平台，具有自发性高胆固醇特征，脂蛋白谱及血管病理更接近人类，适用于影像、生物材料、长期给药及核酸药、抗体药的转化研究。其最大优势是斑块表现和脂蛋白谱更贴近临床，但成本较高，通量低于小鼠。

2.2 单纯高脂与混合型血脂异常平台

饮食诱导的小鼠和大鼠模型适合快速建立饮食性高脂血症，常用于口服降脂药、营养干预和早期筛选。此类模型速度快、成本低、通量高，但 LDL 主导性弱于人类，斑块形成不稳定。

饮食诱导的兔和豚鼠模型则更偏向 LDL 主导型高脂状态，对胆固醇饮食反应明显，更适合营养研究、胆固醇代谢研究及降脂营养干预。其中兔模型对胆固醇和斑块形成较为敏感，豚鼠则在脂蛋白谱上更接近人类，但其基因工具少于小鼠。

比格犬和猪更适合长期安全性和转化研究。它们在脂代谢特征与血管解剖结构上更接近人类，适合长效制剂、影像、器械和长期安全性评价。但这类模型工业化标准方案相对较少，成本较高。

三、脂质代谢异常项目中的核心研发矛盾

3.1 血脂终点还是斑块终点

如果项目目标是尽快看到 LDL-C、ApoB、non-HDL-C、TG 的改善，应优先选择饮食诱导模型或基因修饰的快速降脂平台。
如果项目目标是证明主动脉或冠脉斑块减少、炎症下降、纤维帽稳定，或影像学终点改善，则必须优先考虑 ApoE 基因敲除小鼠、Ldlr 基因敲除小鼠、WHHL 兔等明确斑块平台。

3.2 通路验证还是转化验证

如果重点是验证 LDLR、PCSK9、ANGPTL3、CETP、ApoB 等作用路径，小鼠遗传平台尤其是 Ldlr 基因敲除小鼠更合适。
如果重点是影像、生物材料、长期给药，以及更接近人类血管病理的转化研究，则 WHHL 兔和猪等平台更有优势。

3.3 单纯调脂还是抗动脉粥样硬化

血脂下降通常早于血管病理改善。LDL-C 等血脂终点常在 2 至 8 周内观察，而斑块形成、成熟与重塑通常需要 8 至 24 周甚至更长时间。因此，短期降脂结果不能直接外推为抗斑块结论。

四、各模型深度分析

4.1 ApoE 基因敲除小鼠

ApoE 基因敲除小鼠的核心价值并不只是“高胆固醇”，而在于其强斑块形成能力。该模型尤其适用于研究炎症、免疫细胞、基因调控以及饮食成分对动脉粥样硬化进展的影响，更贴近强动脉粥样硬化易感、抗斑块以及炎症和巨噬细胞机制研究，而不是单纯 LDLR 轴平台。

这一模型更适合的药物方向包括抗斑块药物、炎症和免疫调节药物、基因编辑以及机制验证，也可用于部分核酸药物的早期机制研究。若项目主打抗斑块，一般可将他汀联合依折麦布作为基础阳性对照，必要时再叠加机制型降脂对照。

需要注意的是，ApoE 基因敲除小鼠最适合回答“能否影响斑块形成和血管炎症”这类问题，但不适合单独承担纯家族性高胆固醇血症的 LDLR 机制结论，也不是 PCSK9、LDLR、CETP 等路径的最佳首选验证平台，更不适合直接支持“脂蛋白谱更接近人类”的转化主张。

4.2 Ldlr 基因敲除小鼠

Ldlr 基因敲除小鼠的核心价值不在于“也会长斑块”，而在于它更贴近 LDLR、PCSK9 轴以及饮食叠加型高胆固醇血症。这一平台尤其适合 LDL 相关机制验证，更贴近家族性高胆固醇血症、LDLR 或 PCSK9 通路以及部分核酸药、抗体药路径验证。

这一模型更适合用于 PCSK9 抑制剂、LDLR 路径药物、ANGPTL3 方向药物、核酸药、抗体药及基因编辑研究。若项目主打 LDLR 或 PCSK9 通路，阳性药通常优先考虑他汀、依折麦布、PCSK9 抑制剂；如果物种靶点交叉成立，也可考虑 ANGPTL3 机制药作为场景型对照。

它比 ApoE 基因敲除小鼠更适合 LDLR 或 PCSK9 路径研究，但如果核心终点是斑块形态学、影像转化或长期血管病理，则通常仍需升级至兔或猪平台。换言之，Ldlr 基因敲除小鼠更像 LDLR 轴机制平台，而不是最终转化平台。

4.3 WHHL 兔

WHHL 兔的价值并不只是“大一些的高脂模型”，而是其具有自发性高胆固醇特点，且脂蛋白谱与血管病理更接近人类。它长期以来都是重要的动脉粥样硬化转化模型之一，尤其适合研究斑块稳定性、血栓倾向及影像终点。

该平台更贴近家族性高胆固醇血症转化研究、斑块终点、影像学、长期给药、生物材料以及核酸药、抗体药的转化验证。更适合的药物方向包括抗体药、长效核酸药、生物材料或影像示踪技术，以及长期抗斑块项目。阳性对照通常可优先考虑他汀和依折麦布；若物种靶点可交叉，再考虑 PCSK9 抑制剂；在 ANGPTL3 方向下，也可考虑相应机制药作为对照。

WHHL 兔最适合承担“斑块和转化”任务，但并不适合高通量首轮筛选，也不能替代所有通路机制的初筛验证。

4.4 饮食诱导高脂或混合型血脂异常模型：鼠、兔、豚鼠、犬、猪

这组模型的核心价值，不是“都能升血脂”，而在于更适合回答营养干预、口服降脂药、混合型血脂异常和非遗传性高脂血症问题。

小鼠和大鼠模型便宜、快速，但 LDL 主导性弱于人类，更适合快速降脂方向验证。兔对胆固醇和斑块形成较为敏感，可同时兼顾部分斑块研究。豚鼠更偏 LDL 主导，脂蛋白谱更接近人类，适合胆固醇代谢及营养研究。犬和猪则更适合长期安全性及转化研究。

在药物方向上，这类模型更适合口服他汀类、依折麦布类药物，TG 或混合型血脂异常药物，ω-3 脂肪酸、贝特类药物，营养干预，以及部分长效制剂和核酸药的跨物种验证。若项目主打 LDL-C，常用阳性对照为阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和依折麦布；若主打 TG 或混合型血脂异常，则优先考虑非诺贝特和 ω-3 脂肪酸。若主打 PCSK9 路径，则必须先确认物种靶点交叉性；若不交叉，可采用他汀或依折麦布联合机制替代对照。

需要明确的是，饮食模型非常适合血脂终点和营养干预研究，但并不天然等于斑块终点模型。尤其是鼠和大鼠饮食模型，更适合快速降脂方向判断，而不适合直接得出强抗斑块结论。

五、斑块终点与非斑块终点必须分开判断

脂质代谢异常项目中，很多研发失败并不是因为药物没有调脂作用，而是前期所选模型本身不能产生可研究的斑块，或者治疗周期不足以让斑块发生真实重塑。

从研发角度看，相关模型可分为三类。

5.1 明确斑块平台

ApoE 基因敲除小鼠、Ldlr 基因敲除小鼠以及 WHHL 兔，属于明确斑块平台。其中，ApoE 基因敲除小鼠一般可较快形成稳定斑块，通常在 12 至 24 周更适合评价抗斑块、炎症及免疫细胞机制；Ldlr 基因敲除小鼠也可形成斑块，但常需西方饮食强化，常用观察窗也为 12 至 24 周，更适合 LDLR 或 PCSK9 轴以及饮食叠加型斑块研究；WHHL 兔则可自发、长期稳定形成斑块，观察时间往往更长，适合斑块、影像、生物材料及长期给药研究。

在这类平台中，可将主动脉 Oil Red O 染色、主动脉根部斑块面积、巨噬细胞浸润、纤维帽、坏死核和影像学指标作为主要终点。

5.2 以血脂终点为主、斑块能力有限或需强化的平台

饮食诱导小鼠、大鼠以及部分犬模型，更适合快速降脂和营养研究，但其斑块能力不稳定，或者需额外强化条件。此类平台更适合做快速降脂、营养干预或口服药物前筛，如果核心问题是斑块，则通常需要升级到兔或遗传性斑块模型。

其中，饮食诱导兔对胆固醇较敏感，8 至 16 周即可形成具有一定研究价值的病变，适合“饮食性高脂加斑块”研究。饮食诱导豚鼠血脂改变明显，但斑块能力不如兔稳定，更适合胆固醇代谢和营养研究。饮食诱导小鼠和大鼠可出现早期脂纹或轻度病变，但斑块能力有限，更多用于快速降脂及营养干预前筛。

5.3 高阶斑块、影像或器械转化平台

WHHL 兔和猪在血管解剖与影像条件上更接近人类，适合材料、长期给药和转化研究。犬和猪也可在 8 至 24 周甚至更长周期内用于影像、器械或长期安全性研究，但其研究价值很大程度上取决于具体方案设计。

六、脂质指标说明

在脂质代谢异常项目中，血脂指标本身就是模型选择和研究设计的一部分。如果对这些指标的含义解释不清，客户很容易将“总胆固醇下降”误认为“动脉粥样硬化风险一定下降”。

6.1 LDL-C

LDL-C 仍然是最常用、最直观的降脂终点。如果项目针对家族性高胆固醇血症、LDLR 或 PCSK9 通路，或属于强 LDL 导向路径，LDL-C 是必须纳入的基础指标。
但需要注意，LDL-C 并不总能完整反映致动脉粥样硬化颗粒负荷，尤其是在混合型血脂异常或颗粒大小变化明显的情况下，其解释力会受到限制。

6.2 ApoB

ApoB 更接近“致动脉粥样硬化颗粒数”的概念。对于 PCSK9、ANGPTL3、ApoB 相关项目以及混合型血脂异常项目，ApoB 尤其有价值。在很多风险预测场景中，ApoB 比单纯 LDL-C 更能反映真实动脉粥样硬化风险负荷。

6.3 non-HDL-C

non-HDL-C 可理解为“除 HDL 之外所有致动脉粥样硬化胆固醇”的总和。在 TG 偏高、混合型血脂异常或残粒较多的情况下，non-HDL-C 往往比 LDL-C 更稳定，也更适合作为补充终点。

6.4 TG

TG 更适用于高脂血症、混合型血脂异常、贝特类和 ω-3 脂肪酸药物、ANGPTL3 或 ApoC3 路径，以及肝脂与脂质转运项目。
但 TG 降低并不自动等于 LDL-C 或 ApoB 同步改善，因此项目设计中不能以 TG 代替 LDL-C 或 ApoB。

6.5 TC、HDL-C 与 ApoA1

总胆固醇更适合作为整体背景指标，但单独解释力有限。HDL-C 和 ApoA1 更适合辅助判断脂蛋白谱重构，不建议将 HDL-C 升高单独作为强抗斑块结论。

6.6 不同项目的指标组合建议

对于 LDLR、PCSK9 或家族性高胆固醇血症项目，建议采用 LDL-C、ApoB、non-HDL-C 组合。
对于混合型血脂异常项目，建议采用 TG、non-HDL-C、ApoB 和 LDL-C 组合。
对于营养或胆固醇代谢项目，建议在 TC、LDL-C 基础上加入粪胆固醇、胆汁酸和肝脂指标。
对于抗斑块项目，血脂指标只能作为背景，还必须叠加斑块病理和炎症终点。

七、临床适应症映射

不同模型更贴近的临床场景并不相同，因此不宜简单互换。

ApoE 基因敲除小鼠更贴近强斑块易感和机制型抗动脉粥样硬化场景，适合回答抗斑块、炎症及免疫细胞机制是否成立，但不适合直接外推纯 LDLR 或家族性高胆固醇血症机制。
Ldlr 基因敲除小鼠更贴近家族性高胆固醇血症及 LDLR、PCSK9 相关路径，适合回答 LDLR、PCSK9、CETP、ANGPTL3 等路径是否命中，但不适合承担所有斑块转化结论。
WHHL 兔更贴近转化型家族性高胆固醇血症和强斑块平台，适合回答影像、生物材料、长期抗斑块给药等问题，但不适合高通量前筛。
饮食诱导的小鼠和大鼠更贴近高脂血症、混合型血脂异常和营养干预，适合快速降脂、口服小分子和保健产品研究，但不适合直接用于稳定强斑块结论。
饮食诱导的兔、豚鼠、犬和猪更贴近 LDL 导向、营养干预与转化研究，适合胆固醇代谢、长期制剂以及部分斑块或影像研究，但不适合作为机制基因操作前筛平台。

八、不同项目类型的推荐模型路径

8.1 LDLR、PCSK9、ANGPTL3 相关核酸药或抗体药

首选 Ldlr 基因敲除小鼠。若需要增强转化说服力，可进一步升级至 WHHL 兔或猪。一般不建议仅用 ApoE 基因敲除小鼠就下完整机制结论。

8.2 抗斑块或血管炎症项目

首选 ApoE 基因敲除小鼠。如需进一步开展影像和转化研究，可升级至 WHHL 兔。一般不建议只用饮食性小鼠或大鼠模型。

8.3 口服降脂药、营养干预或保健产品

首选饮食诱导的小鼠、大鼠或豚鼠。若需补充胆固醇和斑块相关信息，可进一步采用兔模型。通常不建议一开始就直接进入 WHHL 兔。

8.4 TG 或混合型血脂异常项目

首选饮食诱导的小鼠、大鼠、犬或猪。若希望补充 LDL 和胆汁酸代谢信息，可增加豚鼠或兔。一般不建议只看 LDL 平台。

8.5 材料、影像、器械或长期安全性项目

首选 WHHL 兔或猪。小鼠可用于前期筛选，但不建议长期停留在小鼠平台。

九、不同药物类型的推荐模型路径

9.1 口服小分子降脂药

首选饮食诱导小鼠或大鼠，可补充兔或豚鼠。更适合回答快速降脂方向是否成立，研究设计上不必一开始就强调斑块终点。

9.2 核酸药或抗体药

首选 Ldlr 基因敲除小鼠，可补充 WHHL 兔或猪。更适合回答 LDLR、PCSK9、ANGPTL3 路径及其转化问题，设计中必须注意物种靶点交叉。

9.3 TG 或混合型调脂药

首选饮食诱导小鼠、大鼠、犬或猪，可补充豚鼠。更适合回答 TG、non-HDL-C、ApoB 是否改善，不能只看 LDL-C。

9.4 抗斑块药或抗炎药

首选 ApoE 基因敲除小鼠，可升级至 WHHL 兔。更适合回答斑块面积、组成及稳定性问题。此时血脂只是背景，而不是全部结论基础。

9.5 影像、器械或材料项目

首选兔或猪，小鼠仅适合做机制性前筛。更适合回答影像、生物材料和长期转化问题。

十、剂型与给药方式的模型匹配

10.1 口服小分子

更适合饮食诱导小鼠、大鼠或豚鼠，因为这类模型更便于快速降脂和营养干预评价。推荐对照思路通常为他汀、依折麦布或非诺贝特。

10.2 长效注射剂或肽类药物

更适合 Ldlr 基因敲除小鼠、兔和猪，因为这类模型更便于观察长期给药和转化表现。推荐对照可采用 PCSK9 抑制剂或 ANGPTL3 机制药。

10.3 抗体药或核酸药

更适合 Ldlr 基因敲除小鼠、WHHL 兔和猪，因为这些模型更利于评估 LDLR、PCSK9、ApoB、ANGPTL3 路径及其转化意义。推荐采用机制型对照联合标准降脂药。

10.4 影像、器械或材料

更适合 WHHL 兔和猪，因为这类平台更利于血管解剖观察和斑块成像。推荐采用标准治疗联合场景型对照。

十一、给药时间、起始时点与治疗窗口

11.1 预防性给药

预防性给药更适合回答是否能够阻断高脂血症建立，或者延缓斑块形成起始。如果项目想主张“治疗已存在的高脂血症”或“逆转已有斑块、改善斑块稳定性”，则不能仅停留在预防性设计。

11.2 治疗性给药

对于脂质代谢异常项目而言，治疗性给药更具决策价值。血脂终点平台更适合在稳定高脂血症建立后开始给药；斑块终点平台则更适合在早期病变形成后进入治疗窗口。这种设计比“从一开始就给药”更贴近临床真实场景。

11.3 斑块重塑或维持期给药

如果项目主打斑块稳定性、炎症重塑或纤维帽改善，就必须将观察周期拉长，在斑块充分成熟后再开始治疗，而不能只看短期降脂。

11.4 不同研究目的的时间窗建议

如果目标是快速降脂方向验证，通常在高脂血症建立后开始给药，推荐周期为 2 至 6 周，更适合他汀、依折麦布、非诺贝特和 ω-3 脂肪酸等药物，主要用于方向判断。
如果目标是 LDLR 或 PCSK9 机制验证，也应在高脂建立后开始给药，周期通常为 2 至 8 周，更适合抗体药、核酸药和机制药，主终点应偏向 LDL-C、ApoB 和 non-HDL-C。
如果目标是斑块形成或抗斑块治疗，则更适合在早期病变形成后开始治疗，周期一般为 12 至 24 周，更适合抗斑块药、抗炎药和生物药，此时不能只看血脂。
如果目标是影像、材料或长期转化，则应在病变稳定后进入研究，周期常为 8 至 24 周或更长，更适合长效核酸药、抗体药、器械或影像研究，也更适合在兔或猪平台实施。

十二、阳性药选择逻辑

不同模型的阳性药设置应与平台定位一致，而不能简单套用。

ApoE 基因敲除小鼠用于抗斑块研究时，更适合采用“他汀联合依折麦布”作为基础阳性药，并可增加机制型降脂或抗炎对照，用于解释抗斑块、血管炎症及斑块稳定性问题。
Ldlr 基因敲除小鼠用于 LDLR 或 PCSK9 路径研究时，更适合采用他汀和依折麦布作为基础阳性药，并可增加 PCSK9 抑制剂或 ANGPTL3 机制药，用于解释 LDLR、PCSK9、ANGPTL3 路径是否命中。
WHHL 兔更适合以他汀和依折麦布作为基础阳性药，在物种交叉成立时加入 PCSK9 抑制剂，并在需要时增加 ANGPTL3 机制药，用于解释转化型降脂与抗斑块问题。
饮食诱导高脂血症模型更适合采用阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、依折麦布作为基础阳性药，并结合非诺贝特、ω-3 脂肪酸或机制替代对照，用于解释快速降脂、混合型血脂异常及营养干预问题。

十三、检测指标设计

如果项目属于血脂终点型，主终点应优先放在 LDL-C、ApoB、non-HDL-C 和 TG。
如果项目属于抗斑块型，主终点必须前移到主动脉斑块面积、主动脉根部病理、巨噬细胞浸润、纤维帽、坏死核及影像学，血脂终点更适合作为背景和支持性证据。

具体来看，ApoE 基因敲除小鼠和 Ldlr 基因敲除小鼠通常应至少检测 LDL-C、ApoB、non-HDL-C 和主动脉斑块面积；推荐增加巨噬细胞浸润、纤维帽及炎症标志；如需升级，可进一步引入影像学、冠脉或复杂斑块终点。此类平台最常用于抗斑块、机制研究以及 LDLR 或 PCSK9 路径研究。

WHHL 兔通常应至少检测 LDL-C、ApoB、non-HDL-C 和主动脉或冠脉病理；推荐增加影像学和血管炎症指标；若需要升级，可进一步开展材料、器械及长期稳定性评价。此类平台最适合转化型抗斑块、影像和生物材料研究。

饮食诱导高脂血症模型通常应检测总胆固醇、TG、LDL-C、HDL-C 以及 ApoB 或 ApoA1；推荐增加肝脂、粪胆固醇和胆汁酸；如需升级，在大动物中可进一步加入主动脉 Oil Red O 染色、血管超声或 CT 评价。此类平台主要用于高脂血症、混合型血脂异常及营养干预研究。

十四、模型选择快速判断逻辑

为了便于快速决策，建议按项目核心目标进行判断。
如果项目核心目标是快速降低 LDL-C、ApoB 或 non-HDL-C，优先考虑饮食诱导高脂平台或 Ldlr 基因敲除小鼠。
如果项目核心目标是 TG 或混合型血脂异常，优先考虑饮食诱导小鼠、大鼠、犬或猪。
如果项目核心目标是抗斑块，优先考虑 ApoE 基因敲除小鼠、经饮食强化的 Ldlr 基因敲除小鼠或 WHHL 兔。
如果项目核心目标是影像、器械、生物材料及长期转化，优先考虑 WHHL 兔或猪。
如果项目既要论证“降脂”，又要论证“抗斑块”，更合理的路径通常是先在快速降脂平台获得方向性结果，再升级到明确斑块平台完成验证。

十五、常见选模误区

15.1 将所有脂代谢异常项目都先放进同一种高脂模型
高脂血症平台虽然重要，但并不天然具备稳定且有研究价值的斑块终点。

15.2 将 LDL-C 下降直接等同于抗斑块结论
血脂变化快于血管病理改善，两者不能简单画等号。

15.3 将 ApoE 基因敲除小鼠与 Ldlr 基因敲除小鼠视为可以随意互换
前者更偏强斑块机制，后者更偏 LDLR、PCSK9 及家族性高胆固醇血症路径。

15.4 只看 LDL-C，不看 ApoB、non-HDL-C 和 TG
在混合型血脂异常或颗粒负荷更重要的项目中，这会显著削弱研究解释力。

15.5 将 WHHL 兔或猪视为“更贵的小鼠”
它们真正的价值在于影像、材料、长期给药和更接近人类的血管病理，而不是重复完成小鼠前筛工作。

十六、博恩平台优势

脂质代谢异常项目最容易出现的问题，不是不会做高脂模型，而是将血脂终点、斑块终点和转化终点混为同一个问题。

有些项目本质上只是希望快速判断 LDL-C、ApoB 或 TG 是否出现方向性信号，却一开始就进入斑块平台；也有些项目本身明明是抗斑块、影像、生物材料或长期转化方向，却只在快速高脂平台看到降脂结果，就急于外推为“动脉粥样硬化已被充分验证”。这类偏差，恰恰是脂质代谢异常项目最常见的前期决策错误。

在这一病种中，真正有价值的，不只是能够开展 ApoE 基因敲除小鼠、Ldlr 基因敲除小鼠、WHHL 兔或饮食诱导高脂模型研究，而是能够先帮助客户把项目拆解为三类完全不同的研发任务：
第一类是以 LDL-C、ApoB、non-HDL-C、TG 为主的血脂终点验证任务；
第二类是以主动脉或冠脉斑块、炎症和影像为主的抗动脉粥样硬化任务；
第三类是需要通过兔或猪平台支撑材料、影像、器械或长期安全性的转化任务。

只有先把这三类问题拆清楚，后续的模型选择、阳性药设置、时间窗口和终点体系才不会发生错位。对客户而言，这种能力的意义不只是更快完成一个模型实验，而是更早判断项目是否值得继续推进、应先做哪个平台，以及何时必须升级到明确斑块模型。

十七、建议

17.1 预算有限、只能做一个模型时

如果项目以纯降脂或 LDLR 通路为主，优先考虑 Ldlr 基因敲除小鼠或饮食诱导高脂平台。
如果项目以抗斑块为主，优先考虑 ApoE 基因敲除小鼠。
如果项目以转化型斑块和影像为主，优先考虑 WHHL 兔。

17.2 如果项目主打 PCSK9、LDLR、ANGPTL3 或 CETP 路径

不建议只做 ApoE 基因敲除小鼠。应优先考虑 Ldlr 基因敲除小鼠，必要时再补充兔或猪平台。

17.3 如果项目主打抗斑块

不要只看 LDL-C 或总胆固醇。必须将斑块面积、斑块组成、炎症水平和影像终点一并纳入。

17.4 如果项目主打营养干预或 TG、混合型血脂异常

不需要一开始就进入强斑块平台。更合理的做法是先将 TG、ApoB、non-HDL-C 以及胆汁酸、粪胆固醇等终点做扎实。

17.5 不要将短周期降脂结果直接写成长期疾病修饰结论

血脂平台更适合做方向判断，真正的抗斑块或转化结论，必须依赖更长观察周期和更匹配的斑块平台支撑。