银屑病动物实验研究用户指南
——围绕“快筛皮损”与“IL-23/IL-17 轴命中”两条主线构建的动物模型研究平台

本指南旨在帮助客户快速解决四个关键问题：银屑病项目应优先选择快筛皮损模型还是通路特异模型；不同药物类型更适合进入哪类模型；给药起始时间与研究周期应如何设计；以及哪些检测终点能够真正支持“皮损改善”与“机制命中”这两类不同结论。

一、疾病主线与模型选择总逻辑

银屑病模型的选择，不能只看皮肤是否增厚、红斑是否减轻。真正决定选模方向的，是项目希望回答的问题类型。

第一类问题是皮损快筛，即候选药物能否较快降低红斑、鳞屑、表皮增厚及局部炎症。第二类问题是 IL-23/IL-17 轴命中验证，即候选药物是否真正作用于银屑病核心免疫通路，尤其适用于 IL-23、IL-17、TYK2、RORγt 等方向的项目。这一区分，正是银屑病研发中最关键的判断基础。

IMQ 银屑病样皮炎模型的主要价值在于操作简便、5至7天即可成模，适合外用药、口服小分子、局部递送及局部给药项目的早期药效筛选，也适合作为标准化程度较高的快速评价平台。IL-23 皮内注射银屑病样模型则更聚焦 IL-23/Th17 主线，更适合用于通路型药物和机制型项目的命中验证。

因此，在正式选模前，建议先明确以下三个问题。
1. 项目属于外用药、局部递送类快筛项目，还是系统性机制药项目。
2. 当前更需要的是皮损改善证据，还是 IL-23/IL-17 轴命中证据。
3. 所需平台是早期方向判断平台，还是能够支持后续立项、商务合作或机制主张的验证平台。

二、两类核心模型概览

1. IMQ 银屑病样皮炎模型（小鼠）

该模型的核心机制是经 TLR7/8 激活后诱导急性银屑病样炎症。虽然其对 IL-23/IL-17 轴具有一定敏感性，但整体上更偏向先天免疫放大过程。

从临床映射看，它更贴近活动性皮损的快速炎症窗口，尤其适合早期药效快筛、外用药评价、局部递送验证以及口服小分子的快速概念验证研究。适用药物方向主要包括外用药、局部核酸药物、小分子药物，以及需要同步观察局部药代药效关系的项目。

该模型的最大优势在于成模快、操作简便、终点清晰、平台化程度高，尤其适合做前期方向判断。其局限性在于慢性转化能力有限，不适合单独外推系统性慢性银屑病，尤其不宜作为系统性生物药长期价值判断的唯一依据。

2. IL-23 皮内注射银屑病样模型

该模型以外源 IL-23 驱动局部 Th17 轴激活、表皮增殖和炎症反应，更聚焦 IL-23/Th17 通路本身。

从临床映射看，它更贴近 IL-23/IL-17 轴主导的机制验证场景，适合用于通路型项目、短周期机制研究，以及验证候选药物是否真正命中关键免疫轴。该模型尤其适用于 IL-23、IL-17、TYK2、RORγt 方向的小分子药物、生物药及抗体药。

其最大优势是通路特异性更强，能够更有力支持机制命中结论。其局限性在于皮损范围通常较小、适用谱系较窄，不适合替代更广泛的皮损快筛模型，也不适合作为大面积皮损评价的首选平台。

三、银屑病项目中的核心研发矛盾

银屑病研发中的关键问题，不在于模型数量是否足够，而在于项目一开始是否清楚自己究竟要回答什么问题。

1. 是优先做皮损快筛，还是优先验证机制命中

如果项目目标是尽快看到红斑、鳞屑、增厚下降，或者项目本身属于外用药、局部核酸、局部递送方向，应优先考虑 IMQ 模型。
如果项目目标是证明 IL-23、IL-17、TYK2、RORγt 等关键通路是否被命中，应优先考虑 IL-23 皮内注射模型。

2. 是要证明皮损改善，还是要支持系统性生物药转化

IMQ 模型非常适合短周期方向判断，但不宜单独外推慢性银屑病系统性生物药的长期转化价值。因此，如果项目本身属于系统性生物药或强机制型免疫药，仅做 IMQ 往往不足以支撑完整结论。

3. 是强调急性窗口判断，还是强调通路解释能力

IMQ 更偏急性皮损变化与先天免疫炎症放大；IL-23 模型则更偏向通路特异的短周期机制验证。因此，这两个模型并非相互替代关系，而是分别服务于不同研发目标的两条独立路径。

四、各模型深度分析

4.1 IMQ 银屑病样皮炎模型（小鼠）

（1）模型本质

该模型通常通过在背部或耳部连续外用咪喹莫特 5至7天，快速诱导红斑、鳞屑、表皮增厚及炎症细胞浸润。它的核心价值不在于“最接近银屑病自然病程”，而在于速度快、敏感性高、标准化程度好，特别适合前期药效判断和局部项目筛选。虽然该模型对 IL-23/IL-17 轴有一定响应，但整体仍更接近急性先天免疫炎症模型。

（2）更贴近的临床场景

该模型更贴近活动性皮损的急性阶段、早期药效筛选和局部给药评价，而不是完整的慢性系统性银屑病自然病程。

（3）更适合的药物方向

该模型更适合以下项目：
1. 外用药
2. 局部核酸药物
3. 口服小分子快筛
4. 局部递送项目
5. 短周期药代药效项目

对于口服 TYK2、IL-23R 等通路型项目，IMQ 可作为方向性评价平台，但不宜单独承担全部机制结论。

（4）推荐阳性药及选择逻辑

IMQ 模型中的阳性药设计，不建议只设置一个广谱抗炎对照，而应结合项目场景进行匹配。

对于外用制剂、局部递送、局部核酸项目，建议优先选择卡泊三醇、氯倍他索、地塞米松。这类对照更符合局部治疗场景，便于判断候选药在局部皮损改善、起效速度和皮肤终点上的相对表现。

对于口服小分子或系统药项目，更适合加入甲氨蝶呤，必要时可补充地塞米松作为参考。

如果项目主打 IL-17、IL-23、TYK2、RORγt 等机制轴，建议进一步增加抗 IL-17A 替代试剂或抗 IL-23 替代试剂，以提高通路判断能力。

（5）推荐检测指标

建议重点关注 PASI 样评分，包括红斑、鳞屑和增厚评分，同时结合耳厚、苏木精-伊红染色、Ki67、角化相关标志、IL-17A、IL-23、IL-22、TNF-α，以及皮肤流式细胞分析和转录组等指标。

（6）模型严重程度定位

该模型通常属于轻至中度、炎症敏感型、快速成模的银屑病样模型，更适合短周期方向判断。

（7）适合回答的问题与不适合回答的问题

该模型适合回答以下问题：
1. 候选药能否快速改善皮损
2. 外用或局部给药是否具有明确局部药效
3. 口服小分子是否存在短周期方向性信号
4. 项目是否值得进入下一步机制验证

但该模型不适合单独承担以下结论：
1. 慢性银屑病长期疾病修饰结论
2. 系统性生物药或抗体药的完整转化价值判断
3. “候选药已经命中 IL-23/IL-17 主轴”的强机制结论
4. 对复发控制、长期维持和慢性结构性改变的直接外推

4.2 IL-23 皮内注射银屑病样模型

（1）模型本质

该模型通过在耳部或背部皮内注射 IL-23，在数日内形成局部增厚和炎症。其核心价值不在于皮损面积更大，而在于更集中地体现 IL-23/Th17 轴驱动特征，因此特别适合银屑病关键靶点的机制验证。

（2）更贴近的临床场景

该模型更贴近通路驱动型银屑病免疫轴研究，尤其适用于以 IL-23/IL-17 为核心机制的项目，而不适合单纯追求广泛皮损的快速筛选。

（3）更适合的药物方向

该模型更适合以下项目：
1. IL-23、IL-17、TYK2、RORγt 方向药物
2. 机制型小分子药物
3. 生物药和抗体药
4. 明确轴靶向项目

（4）推荐阳性药及选择逻辑

IL-23 皮内注射模型不建议直接沿用 IMQ 模型中的外用药对照思路。其基础对照更适合设置地塞米松，而更关键的机制型或场景型对照则包括抗 IL-17 替代试剂和抗 IL-23 替代试剂。

（5）推荐检测指标

建议围绕耳厚、组织病理、角化相关标志、皮肤 Th17 细胞及相关细胞因子进行评价。

（6）模型严重程度定位

该模型通常属于局部、中度、轴特异型模型。其价值不在于皮损面积，而在于通路解释能力更强。

（7）适合回答的问题与不适合回答的问题

该模型适合回答候选药是否真正命中 IL-23/Th17 轴，以及通路阻断是否成立等问题。

但不适合回答以下问题：
1. 大面积皮损快筛
2. 单独承担外用药广谱皮损评价
3. 替代更完整的快筛型皮炎模型

因此，该模型不是 IMQ 的升级版，而是另一条独立的研发路径。

五、临床适应症映射

1. IMQ 模型的临床映射

该模型更贴近活动性皮损、快速炎症窗口和局部治疗评价场景，更适合回答外用药或小分子药物是否能够快速改善皮损，以及局部药代药效关系是否成立。但它并不适合直接外推慢性系统性生物药的长期转化价值。

2. IL-23 皮内注射模型的临床映射

该模型更贴近 IL-23/IL-17 轴主导的机制验证窗口，更适合回答候选药是否真正命中 IL-23/Th17 轴。但其不适合承担广谱皮损快筛，也不适合直接外推完整慢性病程。

六、项目类型对应的推荐模型路径

1. 外用药、局部递送、局部核酸项目

推荐首选 IMQ 模型。必要时可补充 IL-23 模型做通路验证。不建议一开始直接只做 IL-23 模型。

2. IL-23、IL-17、TYK2、RORγt 机制项目

推荐首选 IL-23 皮内注射模型。必要时可补 IMQ 模型观察皮损表现。不建议仅做 IMQ 后直接下机制结论。

3. 口服小分子早期快筛项目

推荐首选 IMQ 模型。必要时可补 IL-23 模型做通路确认。不建议直接只做轴特异模型。

4. 系统性生物药或抗体药项目

推荐优先选择 IL-23 皮内注射模型。可补充 IMQ 作为皮损支持证据。不建议仅凭 IMQ 结果外推慢性系统性银屑病。

5. 中药复方或多通路综合调节项目

推荐优先选择 IMQ 模型。在观察到明确药效后，可进一步补做 IL-23 模型评估轴相关终点。不建议单独只做窄机制模型。

七、不同药物类型对应的推荐模型路径

1. 小分子药物

推荐首选 IMQ，必要时补 IL-23。更适合先回答“能否快速改善皮损”，再进一步判断是否命中通路。设计上宜先快筛，再补机制验证。

2. RNA 药物

推荐首选 IMQ，尤其适合局部递送场景，必要时补 IL-23。更适合回答递送后局部沉默是否成立以及皮损是否改善。设计中建议加入组织暴露和沉默效率评价。

3. 多肽或蛋白药物

推荐首选 IL-23，必要时补 IMQ。更适合回答通路阻断是否成立。设计时应特别注意给药间隔及持续抑制能力。

4. 生物药或抗体药

推荐首选 IL-23，必要时补 IMQ。更适合回答 IL-23/IL-17 轴命中及机制验证问题。不宜仅依赖广谱皮损快筛模型下结论。

5. 细胞药物

不建议将 IMQ 或 IL-23 这两类短周期模型作为唯一判断依据。如有需要，可仅作为方向性补充，用于观察局部炎症调节是否存在信号，但不适合单独承担系统免疫重塑结论。

6. 中药复方

推荐首选 IMQ，必要时补 IL-23。更适合先观察整体抗炎和皮损改善，再补充机制终点。

八、剂型与给药方式的模型匹配

1. 外用制剂

更适合 IMQ 模型，因为该模型最适合观察局部皮损、外用药效和皮肤终点。推荐对照可选择地塞米松、卡泊三醇和氯倍他索。

2. 局部核酸递送

更适合 IMQ 模型，因为便于观察局部递送、基因沉默和皮损改善。推荐对照可采用空载体加基础阳性药。

3. 系统注射生物药或抗体药

更适合 IL-23 模型，因为更利于验证 IL-23/IL-17 轴是否被命中。推荐对照可采用抗 IL-17 或抗 IL-23 替代试剂。

4. 口服小分子

可根据项目目标选择 IMQ 或 IL-23。若偏快速筛选，则更适合 IMQ；若偏通路验证，则更适合 IL-23。推荐对照可设置小分子基础阳性药并配合机制型对照。

九、给药时间、开始时点与治疗窗口

9.1 预防性给药

预防性给药更适合回答候选药能否阻断皮损形成、抑制早期炎症启动或提前压制 IL-23/IL-17 轴。在 IMQ 模型中，外用药通常可从第0天至第2天开始给药。这类设计更适合快筛或机制判断，但并不完全等同于真实临床治疗场景。

9.2 治疗性给药

对于多数银屑病项目，更推荐治疗性给药，即在红斑、鳞屑、表皮增厚或耳厚已经出现后再开始干预，这样更接近临床实际治疗。IMQ 模型既可用于预防性设计，也可用于治疗性设计；IL-23 模型则更适合在局部炎症建立后进行短周期通路阻断验证。

9.3 不同研究目的对应的时间窗口与周期建议

1. 皮损快筛

推荐在成模同步或早期开始给药，研究周期通常为5至10天。更适合外用药、小分子药物和局部核酸项目。该设计更适合判断方向，但不足以支持慢性疾病结论。

2. 轴特异机制验证

推荐在 IL-23 注射后早期或表型初现后开始给药，研究周期通常为5至14天。更适合生物药、通路型小分子和蛋白药，重点用于证明机制命中。

3. 治疗性药效验证

推荐在明显皮损出现后开始给药。IMQ 模型一般持续5至10天，IL-23 模型一般持续5至14天。更适合小分子药物、生物药和抗体药，比纯预防性设计更贴近临床。

十、阳性药设置逻辑

1. IMQ 模型中的阳性药设置

对于外用药项目，优先选择卡泊三醇、氯倍他索和地塞米松。
对于系统药项目，优先选择甲氨蝶呤，必要时可补充地塞米松。
对于机制型或场景型对照，建议增加抗 IL-17A 或抗 IL-23 替代试剂。
这类设置更适合解释快速皮损改善、局部抗炎作用和初步通路敏感性。

2. IL-23 皮内注射模型中的阳性药设置

该模型通常不作为首选外用药评价模型。
系统药项目中可优先选择地塞米松。
机制型对照建议设置抗 IL-17 或抗 IL-23 替代试剂。
这类设置更适合解释 IL-23/Th17 轴命中和机制验证问题。

十一、检测指标设计

银屑病项目的指标设计，不建议从一开始就堆叠所有炎症因子、角化标志和免疫指标，而应根据项目目标区分主终点与辅助终点。

如果项目属于皮损快筛型，主终点应优先放在 PASI 样评分、耳厚和苏木精-伊红染色，辅助终点再考虑 Ki67、角化标志及局部炎症因子。

如果项目属于机制命中型，主终点应优先放在 Th17 细胞、IL-17A、IL-23、IL-22 等关键通路终点，而皮损评分和组织学更适合作为支持性证据。

这种设计既能避免指标过多导致结论发散，也更符合银屑病项目中“皮损改善”和“轴命中”本身就是两类不同结论的特点。

1. IMQ 模型的指标体系

必做指标包括 PASI 样评分、耳厚和苏木精-伊红染色。
推荐指标包括 Ki67、角化标志、IL-17A、IL-23、IL-22、TNF-α。
升级指标可包括皮肤流式细胞分析和转录组。
该指标体系最常用于外用药、口服小分子快筛及局部递送项目。

2. IL-23 皮内注射模型的指标体系

必做指标包括耳厚和组织病理。
推荐指标包括角化标志、皮肤 Th17 细胞及相关细胞因子。
升级指标可包括更深度的免疫细胞分群和机制型转录终点。
该指标体系最常用于 IL-23、IL-17、TYK2、RORγt 轴验证项目。

十二、模型选择快速判断逻辑

1. 如果项目核心目标是外用药、局部递送或快速皮损筛选，优先选择 IMQ。
2. 如果项目核心目标是 IL-23、IL-17、TYK2、RORγt 轴命中验证，优先选择 IL-23 皮内注射模型。
3. 如果项目希望同时形成“皮损改善 + 轴命中”的完整叙述，更适合先用 IMQ 做快筛，再用 IL-23 做机制验证。
4. 如果项目属于系统性生物药或长期慢性银屑病转化方向，不建议只停留在 IMQ 一条线上。

十三、常见选模误区

1. 把所有银屑病项目都先放入 IMQ 模型。
IMQ 很适合作为皮损快筛平台，但并不是所有系统免疫项目的通用答案。

2. 把 IL-23 模型当成“更高级的 IMQ”。
IL-23 模型并不是 IMQ 的升级版，而是更偏通路特异验证的另一条研发路径。

3. 只看红斑和增厚就直接下机制结论。
银屑病项目必须明确区分“皮损改善”与“IL-23/IL-17 轴命中”这两类不同结论。

4. 直接把短周期模型结果写成慢性疾病修饰结论。
无论是 IMQ 还是 IL-23，本指南涉及的两类模型都属于短周期模型，不能机械外推长期结构性获益。

十四、博恩平台优势

银屑病项目最容易出错的地方，并不是不会做皮损模型，而是把皮损快筛、机制命中和系统转化三类问题混在一起判断。

有些项目本质上只是希望评估外用药或局部递送是否存在快速皮损信号，却在一开始就直接进入机制模型；也有一些项目本身是 IL-23、IL-17、TYK2 等通路型机制药，却仅凭 IMQ 中观察到的皮损改善，就急于外推为“主轴命中”甚至“系统转化成立”。这些偏差，正是银屑病项目最常见的前期决策错误。

真正有价值的研究平台，不只是能够完成 IMQ 或 IL-23 皮内注射实验，而是能够先帮助客户将项目拆分为三类完全不同的研发任务：
1. 外用药或局部递送的皮损快筛任务
2. IL-23/IL-17 轴命中的机制验证任务
3. 不能由短周期局部模型直接替代的系统转化判断任务

只有先把这三类问题拆分清楚，后续的模型选择、阳性药设置、给药设计和终点体系才不会错位。

对客户而言，这种能力的意义不只是更快完成一个模型，而是能够更早判断项目是否值得继续、应先进入哪个模型，以及做到什么程度可以支持下一步决策。这也是银屑病项目真正能够减少试错成本的关键所在。

十五、建议

1. 预算有限、只能做一个模型时，应按项目属性进行选择。
外用药、局部递送和小分子快筛项目优先选择 IMQ；IL-23、IL-17、TYK2、RORγt 轴项目优先选择 IL-23 皮内注射模型。
如果项目主打系统性生物药或强机制免疫药，不建议只做 IMQ。IMQ 可作为皮损支持，但最好补充轴特异模型。

2. 如果项目要主张机制命中，不要只看皮损评分。
应将 Th17 细胞、相关细胞因子、角化终点及必要的深度免疫指标一并纳入评价体系。

3. 大多数银屑病项目更推荐治疗性设计，而不是纯预防性设计。
预防性设计更适合机制判断，治疗性设计则更贴近临床真实场景。

4. 不要将短周期模型结果直接表述为慢性银屑病疾病修饰结论。
这两类模型更适合用于早期药效和机制验证，而不应单独承担长期转化论证。