炎症性肠病动物实验研究用户指南
——围绕 UC-like 与 CD-like、屏障损伤及 Th1/Th17 透壁炎构建的动物模型研究平台

本指南旨在帮助客户快速回答四个关键问题：炎症性肠病项目应优先选择偏 UC-like 的 DSS 模型，还是偏 CD-like 的 TNBS 模型；不同类型药物更适合进入哪类模型；何时开始给药更接近“治疗性抗炎”而非“预防性阻断建模”；以及哪些检测终点真正能够支持“局部肠道抗炎/屏障修复”与“Th1/Th17 命中/抗纤维化”这两类不同结论。

一、疾病主线与选模总逻辑

炎症性肠病项目的模型选择，不能只看是否出现体重下降，或疾病活动指数是否改善。真正决定模型选择的，是项目希望回答哪一条疾病主线。

第一条主线偏向 UC-like，更关注上皮屏障损伤、先天免疫放大、局部肠道炎症、局部递送及屏障修复。围绕这条主线，DSS 结肠炎模型更具代表性。该模型通过饮水给予 DSS，诱导上皮屏障损伤、先天免疫放大及结肠炎形成，更贴近 UC-like、局部递送、屏障修复及抗炎快速筛选场景。其更适合口服局部递送制剂、屏障修复药物、菌群药物、纳米递送系统及抗炎快速筛选项目。该模型最大的优势在于操作简单、稳定性较好，且可灵活设计为急性、慢性或复发性方案；但其最大局限在于急性模型适应性免疫特征有限，不能直接替代完整的人类 UC。

第二条主线偏向 CD-like，更关注 Th1/Th17 免疫反应、透壁炎、免疫调节及抗纤维化。围绕这条主线，TNBS 结肠炎模型更具代表性。该模型通常采用 TNBS 联合乙醇灌肠，诱导迟发型超敏反应、Th1/Th17 反应及透壁炎，更贴近 CD-like、Th1/Th17、免疫调节及抗纤维化场景。它更适合系统免疫调节药物、抗 TNF 方向药物、抗纤维化药物以及 Crohn-like 项目。其最大优势在于透壁炎和 Th1/Th17 特征更明显，对 CD-like 方向的解释力更强；其局限则在于操作依赖性更高，死亡率和个体差异控制要求更严格。

因此，在炎症性肠病项目启动前，应先明确三件事。
1. 项目更偏向 UC-like 的局部肠道抗炎与屏障修复，还是偏向 CD-like 的 Th1/Th17、透壁炎与抗纤维化。
2. 药物更偏向口服局部递送、屏障修复或菌群调节，还是偏向系统免疫调节。
3. 项目目标是短周期方向性判断，还是慢性复发、组织愈合、纤维化及长期维持。

这一步必须先分清。炎症性肠病项目中最常见的错误，不是模型本身做错，而是把 UC-like 局部平台和 CD-like 免疫/透壁炎平台混用，导致最终结论边界不清。

二、炎症性肠病项目中的核心研发矛盾

1. UC-like 还是 CD-like

如果项目主要目标是局部肠道抗炎、屏障修复、通透性改善、口服局部递送或菌群方向，应优先选择 DSS。
如果项目主要目标是 Th1/Th17、透壁炎、Crohn-like、抗纤维化或更强的系统免疫调节，应优先选择 TNBS。

2. 抗炎快速筛选，还是长期愈合/纤维化评价

DSS 更适合短周期抗炎和屏障快速筛选，也可通过循环给药设计慢性或复发方案。
TNBS 除了可用于急性抗炎研究外，延长周期后更适合观察纤维化和组织愈合。
两类模型的常用治疗周期均可设置为 7–21 天，但 DSS 更强调多周期慢性/复发设计，TNBS 更强调延长周期以支持纤维化与愈合评价。

3. 局部肠道递送，还是系统免疫药物

DSS 对口服局部递送、纳米递送、菌群药物及屏障修复药物更友好。
TNBS 对系统免疫调节药物，以及部分局部灌肠或局部肠道制剂更友好。

三、各模型深度分析

3.1 DSS 结肠炎模型（小鼠）

（1）模型本质

DSS 模型的核心价值，不只是“成模快”，而是非常适合回答“上皮屏障损伤—先天免疫放大—局部结肠炎”这条主线。该模型具有较高重复性、成本相对较低，且可通过调整浓度和给药周期构建急性、慢性或复发性模型。需要注意的是，急性 DSS 模型的发展并不依赖 T 细胞和 B 细胞，因此更适合研究先天免疫和屏障损伤，而不适合直接外推为完整的人类适应性免疫性 UC。

（2）更贴近的临床场景

DSS 更贴近 UC-like、局部黏膜炎症、上皮屏障损伤、口服局部制剂和短周期抗炎场景，尤其适合前期药效概念验证。若采用循环给药或多周期设计，也可用于复发和慢性炎症研究，但仍不能等同于完整的人类 UC。

（3）更适合的药物方向

DSS 更适合以下方向：
1. 口服局部递送
2. 屏障修复药物
3. 菌群药物
4. 纳米递送系统
5. 抗炎快速筛选项目
6. 肠道通透性及上皮保护项目

（4）阳性药选择逻辑

对于 DSS 模型，不建议仅设置一个“通用炎症性肠病阳性药”作为全部参照，更合理的方式是先区分项目属于局部递送/屏障修复方向，还是系统免疫方向。

对于口服局部递送、屏障修复及局部抗炎项目，优先推荐美沙拉嗪和布地奈德。DSS 模型广泛用于评估美沙拉嗪及其改良递送策略，具有较好的转化相关性。
对于系统抗炎或机制型项目，可加入泼尼松等糖皮质激素，以及抗 TNF 方向替代试剂作为对照。

（5）推荐检测指标

DSS 模型常用检测指标包括疾病活动指数、体重、结肠长度、粪便潜血、组织病理学评分、髓过氧化物酶、紧密连接蛋白、FITC-dextran 通透性、细胞因子及 16S 菌群分析。

（6）模型严重程度定位

DSS 通常属于轻至中度、成模快速、对屏障损伤和局部炎症敏感的平台。它更适合作为局部黏膜炎症和上皮屏障研究平台，而不是完整的适应性免疫性炎症性肠病平台。

（7）适合回答与不适合回答的问题

DSS 最适合回答以下问题：
1. 局部肠道抗炎是否有效
2. 屏障修复或通透性改善是否成立
3. 菌群药物或口服局部递送是否具有方向性信号
4. 项目是否值得进入慢性或更强免疫模型

但 DSS 不适合单独承担以下结论：
1. 候选药已命中完整的适应性免疫性 UC 主轴
2. 已充分证明 CD-like、Th1/Th17、透壁炎或抗纤维化机制
3. 已可完成系统免疫生物药或抗体药物的完整转化判断

因此，DSS 更适合作为 UC-like、屏障损伤和局部递送平台，而不是炎症性肠病免疫病理全景平台的通用替代。

3.2 TNBS 结肠炎模型（大鼠）

（1）模型本质

TNBS 模型的核心价值，不在于它只是另一种化学性结肠炎模型，而在于它更适合承载 Th1/Th17、迟发型超敏反应、透壁炎和 Crohn-like 这条主线。乙醇破坏黏膜屏障后，TNBS 可与组织蛋白结合，诱导以 Th1 反应和透壁炎为特征的结肠炎。若采用多次给药，还可形成更适合观察慢性纤维化和组织愈合的研究窗口。

（2）更贴近的临床场景

TNBS 更贴近 Crohn-like、透壁炎、Th1/Th17 主导、免疫调节及抗纤维化场景。如果项目重点在 CD-like、生物药、Th17、抗 TNF，或愈合/纤维化方向，TNBS 通常比 DSS 具有更强解释力。

（3）更适合的药物方向

TNBS 更适合以下方向：
1. 系统免疫调节药物
2. 抗 TNF 方向药物
3. Th1/Th17 方向药物
4. Crohn-like 项目
5. 抗纤维化药物
6. 部分局部灌肠或局部肠道制剂

（4）阳性药选择逻辑

TNBS 不宜沿用 DSS 以局部递送优先的阳性药设计逻辑，而应以系统抗炎和免疫调节为核心设计对照。

基础阳性药可选择泼尼松、柳氮磺吡啶和美沙拉嗪。
机制型或场景型对照可加入抗 TNF 方向试剂。
在多次给药方案下，TNBS 特别适合用于评估 CD-like 免疫调节策略及慢性纤维化方案。

（5）推荐检测指标

TNBS 模型常用检测指标包括体重、疾病活动指数、结肠病理学评分、髓过氧化物酶、IL-17、TNF、IFN-γ、胶原沉积，以及屏障和通透性指标。

（6）模型严重程度定位

TNBS 通常属于中度至中高严重度平台，透壁炎及免疫主线更清晰。其主要价值在于更强的 Th1/Th17 与透壁炎解释力，而不仅仅是快速成模。

（7）适合回答与不适合回答的问题

TNBS 更适合回答以下问题：
1. 系统免疫调节是否成立
2. 抗 TNF 方向是否成立
3. Th1/Th17 命中是否成立
4. 抗纤维化方向是否具备支持证据

TNBS 不适合直接用于以下场景：
1. 最高通量的首轮快速筛选
2. 所有口服局部递送或单纯屏障药物的一线首选模型
3. 直接替代 UC-like 局部黏膜模型

因此，TNBS 更像 Crohn-like、Th1/Th17 和透壁炎平台，而不是“更高级的 DSS”。

四、临床适应症映射

为了便于快速判断，不同模型更贴近的临床场景、适合回答的问题及不适合外推的结论可归纳如下。

1. DSS 模型

DSS 更贴近 UC-like、局部黏膜炎症、屏障损伤及局部递送场景，更适合回答屏障修复、局部抗炎、菌群或纳米递送是否有效等问题；但不适合直接外推 CD-like、透壁炎、Th1/Th17，或系统生物药的完整转化结论。

2. TNBS 模型

TNBS 更贴近 Crohn-like、Th1/Th17、透壁炎、纤维化及组织愈合场景，更适合回答系统免疫调节、抗 TNF 及抗纤维化是否成立；但不适合直接承担单纯 UC-like 局部递送或最高通量快速筛选任务。

五、按项目类型推荐模型路径

1. 口服局部递送、纳米递送、屏障修复、菌群药物项目

首选 DSS。必要时可进一步补充慢性 DSS 或其他免疫平台。一般不建议一开始仅选择 TNBS。

2. UC-like 抗炎快速筛选项目

首选 DSS。若后续需观察复发或慢性过程，可补充慢性 DSS。通常不建议一开始仅选择 TNBS。

3. CD-like、Th1/Th17 或抗纤维化项目

首选 TNBS。必要时可延长周期，以观察纤维化和组织愈合。不建议只做 DSS 后，直接得出 CD-like 结论。

4. 系统免疫药物或抗 TNF 方向项目

优先选择 TNBS。若还需补充局部屏障损伤或黏膜炎症支持，可增加 DSS。一般不建议只做 DSS。

5. 局部灌肠或局部肠道制剂项目

可选择 DSS 或 TNBS，取决于项目更偏 UC-like 还是 CD-like。在没有明确疾病主线判断前，不建议直接选模。

六、按药物类型推荐模型路径

1. 小分子药物

可选择 DSS 或 TNBS，关键取决于项目主线偏向 UC-like 还是 CD-like。该类项目更适合先判断是关注局部抗炎，还是关注 Th1/Th17 抑制，再决定模型。

2. 口服局部递送或纳米药物

优先选择 DSS，必要时补充慢性 DSS。该类项目更适合回答局部暴露、屏障修复及通透性改善问题，一般不宜先进入 TNBS。

3. 生物药或抗体药物

优先选择 TNBS，必要时可增加 DSS 作为局部屏障或局部炎症支持。该类项目更适合回答抗 TNF、Th1/Th17 及 Crohn-like 机制问题，不宜仅依赖 DSS 得出系统性结论。

4. RNA 药物

可选择 DSS 或 TNBS，并根据靶点及递送部位补充桥接设计。此类项目除了关注局部基因沉默或系统免疫调节外，还需加入组织暴露和沉默效率评价。

5. 中药复方

可根据项目主张选择 DSS 或 TNBS，并视情况补充慢性或纤维化方案。项目启动前应先明确更偏 UC-like 还是 CD-like，再设计模型与终点。

七、剂型与给药方式的模型匹配

1. 口服局部递送

更适合 DSS。该模型最适合观察结肠局部抗炎、屏障修复和通透性变化。推荐对照药物为美沙拉嗪和布地奈德。

2. 纳米递送或菌群药物

更适合 DSS，因为这类项目通常更关注局部肠腔环境和上皮屏障主线。推荐对照药物同样可考虑美沙拉嗪或布地奈德。

3. 灌肠或局部肠道制剂

可选择 DSS 或 TNBS，具体取决于项目更偏 UC-like 还是 Crohn-like。设计时建议同时设置局部强对照及机制对照。

4. 系统注射生物药或抗体药

更适合 TNBS。该模型更利于观察 Th1/Th17、抗 TNF 及透壁炎主线。推荐加入抗 TNF 方向替代试剂作为对照。

八、给药时间、治疗窗口与研究周期

8.1 预防性给药

预防性给药更适合回答以下问题：
1. 是否能够阻断屏障损伤和炎症建立
2. 是否能够提前抑制 Th1/Th17 放大

DSS 和 TNBS 都可进行预防性设计，但如果项目需要支持“治疗性抗炎”“促进黏膜愈合”或“长期纤维化改善”等更贴近临床的结论，则不能只停留在预防性设计。

8.2 治疗性给药

治疗性给药是炎症性肠病项目中最关键的设计层。
DSS 更适合在疾病活动指数升高、体重下降、粪便潜血出现或结肠炎表型建立后开始给药；
TNBS 更适合在透壁炎或结肠炎建立后进入治疗性窗口。
这种设计更接近真实临床治疗，而不是单纯阻断模型形成。

8.3 维持期、愈合期与纤维化期给药

DSS 通过多周期设计，更适合复发与慢性阶段研究；
TNBS 延长周期后，更适合观察纤维化和组织愈合。

8.4 不同研究目的下的时间窗口建议

针对快速抗炎和局部递送概念验证，推荐在结肠炎建立早期开始给药，周期一般为 7–10 天，更适合美沙拉嗪、布地奈德和局部递送药物，主要用于方向性判断。
针对 UC-like 屏障修复和通透性改善，应在 DSS 表型出现后开始给药，周期可设置为 7–21 天，更适合屏障修复药、菌群药和纳米递送，主终点应偏重屏障和通透性。
针对 CD-like 免疫调节和抗纤维化，应在 TNBS 建模后开始给药，周期通常为 7–21 天，必要时更长，更适合抗 TNF、Th1/Th17 和抗纤维化药物，延长周期后更适合支持愈合与纤维化评价。
针对慢性复发及组织愈合研究，通常应采用慢性 DSS 或延长周期 TNBS，多周期设计更为合适，适用于慢病维持药、抗纤维化药及部分生物药，短周期一般不足以支持长期结论。

九、阳性药设计逻辑

阳性药设置应服务于模型要回答的问题，而不是机械套用统一模板。

1. DSS 模型

若项目偏局部或口服局部方向，更适合使用美沙拉嗪和布地奈德作为阳性药；
若项目偏系统药方向，可使用泼尼松；
若需增加机制型或场景型对照，也可加入抗 TNF 方向替代试剂。
该模型更适合解释局部结肠抗炎、屏障修复和通透性改善。

2. TNBS 模型

若为局部灌肠制剂项目，可用柳氮磺吡啶或美沙拉嗪作为支持性阳性对照；
若为系统免疫调节项目，可优先使用泼尼松、柳氮磺吡啶和美沙拉嗪；
机制型或场景型对照可加入抗 TNF 方向试剂。
该模型更适合解释 Th1/Th17、Crohn-like、透壁炎及抗纤维化结论。

十、检测指标设计建议

炎症性肠病项目的指标设计，不建议一开始将所有炎症因子、屏障蛋白、纤维化指标和菌群分析全部堆叠，而应先根据项目目标区分主终点和辅终点。

1. DSS 模型指标设计

对于 UC-like、局部递送和屏障修复型项目，主终点应优先考虑疾病活动指数、体重、结肠长度、组织病理学和 FITC-dextran 通透性；辅终点可进一步加入粪便潜血、髓过氧化物酶、紧密连接蛋白；若需要深入分析，可增加细胞因子和 16S 菌群分析。
该模型最常用于 UC-like、局部递送、屏障修复及菌群药物研究。

2. TNBS 模型指标设计

对于 CD-like、Th1/Th17 和抗纤维化型项目，主终点应优先考虑体重、疾病活动指数、结肠病理学、IL-17、TNF、IFN-γ 及胶原沉积；髓过氧化物酶、屏障和通透性指标可作为支持性指标；若需进一步延伸，可增加纤维化和组织愈合终点。
该模型最常用于 Crohn-like、Th1/Th17 及抗纤维化研究。

十一、模型选择的快速判断逻辑

为便于快速决策，可按以下逻辑判断：

1. 如果项目核心目标是 UC-like、局部结肠抗炎、口服局部递送、屏障修复或菌群药物，优先选择 DSS。
2. 如果项目核心目标是 Crohn-like、Th1/Th17、透壁炎、抗 TNF 或抗纤维化，优先选择 TNBS。
3. 如果项目既要支持“局部屏障修复”，又要支持“更强免疫主线”，更适合先用 DSS 做快速筛选，再补充 TNBS 做 CD-like 验证。
4. 如果项目需要主张慢性复发、纤维化或长期愈合，不建议只停留在单一短周期方案。

十二、常见选模误区

1. 把所有炎症性肠病项目都先放入 DSS。
DSS 很有价值，但它更适合作为 UC-like、屏障损伤和局部递送平台，并不是所有炎症性肠病机制项目的通用答案。

2. 把 TNBS 当成“更高级的 DSS”。
TNBS 不是 DSS 的升级版，而是偏向 Crohn-like、Th1/Th17 和透壁炎的另一条研究路径。

3. 只看疾病活动指数和体重就下机制结论。
炎症性肠病研究尤其需要区分“局部黏膜抗炎/屏障修复”和“CD-like 免疫主线命中”，二者不是同一类结论。

4. 用短周期模型直接主张慢性复发或长期纤维化改善。
无论是 DSS 还是 TNBS，都需要在适当延长周期后，才更有依据支持此类长期结论。

十三、博恩平台优势

炎症性肠病项目最容易出现的问题，不是不会做结肠炎模型，而是把 UC-like 局部黏膜平台、Crohn-like 免疫/透壁炎平台，以及慢性愈合/纤维化平台混成同一个问题。

有些项目本质上只是想评估口服局部递送、屏障修复或菌群药物是否具有快速方向性信号，却在一开始就进入更复杂的 Crohn-like 平台；也有些项目本身属于抗 TNF、Th1/Th17 或抗纤维化方向，却只在 DSS 中观察到疾病活动指数下降，就急于外推为“CD-like 机制成立”甚至“长期转化已成立”。这些偏差，正是炎症性肠病项目最常见的前期决策错误。

真正有价值的研究平台，不只是能够完成 DSS 或 TNBS 模型操作，更重要的是能够先帮助客户把项目拆分为三类不同任务：
1. UC-like、局部结肠抗炎、屏障修复及局部递送的快速筛选任务；
2. Crohn-like、Th1/Th17、透壁炎及抗纤维化的机制验证任务；
3. 慢性复发、组织愈合及纤维化等不能被短周期平台替代的长期研究任务。

只有先把这三类问题区分清楚，后续的模型、阳性药、给药设计及终点体系才能真正匹配。对客户而言，这种能力的价值不仅在于更快完成一个模型，更在于更早判断是否值得继续推进、应优先做哪一个模型，以及做到什么程度可以支持下一步研发决策。

十四、建议

1. 当预算有限、只能做一个模型时
若项目偏向 UC-like、局部递送或屏障修复，优先选择 DSS；
若项目偏向 Crohn-like、Th1/Th17 或抗纤维化，优先选择 TNBS。

2. 当项目主打系统免疫药物或抗 TNF/Th17 方向时
不建议只做 DSS。DSS 可作为局部黏膜炎症和屏障损伤的支持平台，但最好补充 TNBS。

3. 当项目需要主张 CD-like 机制或抗纤维化结论时
不要只观察疾病活动指数、体重和一般病理变化；还应将 IL-17、TNF、IFN-γ、胶原沉积及愈合/纤维化终点纳入评价体系。

4. 多数炎症性肠病项目更推荐治疗性设计，而不是纯预防性设计
预防性设计更适合机制判断，治疗性设计更贴近真实临床场景。

5. 不要把短周期结肠炎模型结果直接表述为长期疾病修饰结论
快速筛选模型更适合早期药效和方向判断，不宜单独承担长期转化论证。