慢性肾病动物实验研究用户指南

——围绕进展性肾功能减退、小管—间质损伤、肾单位丢失与慢性疾病修饰构建的动物模型研究平台

本指南旨在帮助客户快速解决四个关键问题：慢性肾病项目应如何选择模型；不同药物类型优先在哪类 CKD 模型中验证更合适；何时开始给药更贴近“延缓 CKD 进展”而非“短期保护”；以及 5/6 肾切除、腺嘌呤 CKD、马兜铃酸肾病（AAN）三类模型分别更适合回答哪些研发问题。

一、疾病主线与选模总逻辑

慢性肾病模型选择，不能仅依据“是否存在纤维化”来判断。真正决定模型选择的，是项目希望回答的问题究竟属于哪一类：是进展性 CKD 的自然病程、小管—间质主导型 CKD、毒性肾病与 AKI-CKD 转换，还是单纯的抗纤维化与肾保护机制验证。

从疾病主线看，5/6 肾切除最接近“进展性 CKD”的自然进程；腺嘌呤 CKD 更偏向“小管—间质型 CKD”以及尿毒症毒素相关机制；AAN 更适合模拟“毒性小管损伤—间质纤维化—AKI 向 CKD 转归”的连续过程；而 UUO 虽常被并列提及，但更适用于纤维化机制和小管—间质相关药物研究，并不适合作为功能性 CKD 结论的主要依据。

CKD 本质上是肾功能下降、结构损伤和长期并发症共同演进的连续谱。因此，前临床模型选择不能只看某一项病理结果，而应关注该模型是否真正能够承载疾病进展、并发症演变以及疾病修饰等核心研究问题。

在选模前，建议客户优先明确三点。

1.   项目更想回答“抗纤维化本身”，还是“真正延缓 CKD 进展”。

2.   项目更偏向全身功能和慢病口服给药路径，还是更偏向小管—间质、肠—肾轴或局部机制。

3.   项目需要的是短中周期的方向验证，还是长期疾病修饰与并发症桥接。

这三项判断，基本决定了项目应优先选择 5/6 肾切除、腺嘌呤 CKD，还是 AAN。

二、模型总体概览

1. 5/6 肾切除

5/6 肾切除的核心机制是：肾单位丢失后，出现代偿性高滤过和肾小球高压，进一步导致继发性硬化与间质纤维化，最终形成肾功能与肾结构的双重下降。该模型更贴近进展性 CKD 以及肾单位减少后的慢病进展过程，尤其适合 ACEI、ARB、SGLT2 抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、长期口服药以及抗纤维化药物研究。

它的最大优势在于最接近“进展性 CKD”自然病程，能够同时覆盖功能和结构终点；主要局限则在于手术侵袭性较高，围手术期差异和死亡率需要严格控制。

2. 腺嘌呤 CKD

腺嘌呤 CKD 的核心机制是 2,8-二羟基腺嘌呤结晶沉积引起小管阻塞和损伤，继而引发炎症与间质纤维化。该模型更接近小管—间质型 CKD、尿毒症毒素轴以及肠—肾轴相关慢病，更适用于口服小分子、肠道递药、代谢调节类药物及抗纤维化项目。

其最大优势是成模速度快，并且具备全身性肾功能终点；主要局限在于结晶机制特征较强，不适合作为纯肾小球药物的唯一证据。

3. 马兜铃酸肾病（AAN）

AAN 的核心机制集中在近端小管损伤、DNA 损伤、线粒体损伤、持续炎症及间质纤维化。该模型更贴近毒性肾病、草药相关肾病以及 AKI-CKD 转归，适用于抗氧化、DNA 修复、线粒体保护、抗纤维化以及递送类药物研究。

它的最大优势在于机制主线清晰，能够完整串联“毒性损伤—修复失败—慢病转归”的过程；其局限在于对免疫药物和纯肾小球药物并不理想。

三、各模型深度分析

3.1 5/6 肾切除：最接近“进展性 CKD”的经典模型

1. 模型本质

5/6 肾切除的关键并不只是“切除部分肾组织”，而是由肾单位丢失引发代偿性高滤过、肾小球高压、继发性硬化和间质纤维化，最终造成肾功能与肾结构同步下降。因此，它长期被视为最经典的进展性 CKD 模型之一。该模型通常优先采用 SD 大鼠或 Wistar 大鼠，小鼠更多用于遗传学扩展研究。

模型可较稳定地产生进行性蛋白尿、肾功能下降、肾小球硬化及小管—间质纤维化。

2. 更贴近的临床场景

该模型更贴近进展性 CKD、肾单位减少后的慢病进展以及高滤过驱动型 CKD。若客户核心问题是以下内容，5/6 肾切除通常应被优先考虑：

1.   药物能否真正延缓 CKD 进展；

2.   能否同步改善肾功能和组织结构；

3.   能否覆盖蛋白尿、贫血、血压及心肾轴等综合终点。

3. 更适合的药物方向

该模型更适合用于以下药物研究：

1.   ACEI / ARB；

2.   SGLT2 抑制剂；

3.   Finerenone 等盐皮质激素受体拮抗剂；

4.   抗纤维化药物；

5.   长期口服慢病治疗药物。

4. 推荐阳性药及选择逻辑

ACEI / ARB 适合作为肾保护及高滤过控制的代表；SGLT2 抑制剂代表现代 CKD 疾病修饰路径；Finerenone 可代表盐皮质激素受体通路；必要时可加入吡非尼酮或尼达尼布，作为抗纤维化机制补充。

5. 推荐检测指标

建议基础检测包括血清肌酐、尿素氮、胱抑素 C、肾小球滤过率、蛋白尿及血压。组织学方面可重点观察肾小球硬化评分、小管—间质纤维化、Masson 染色、天狼星红染色，以及 α-SMA、COL1/3、FN 等指标。若项目涉及长期慢病进展，还可进一步纳入贫血、骨代谢和心肾轴相关指标。

6. 模型严重程度定位

该模型通常属于中度至中高严重度，是最适合开展“功能 + 结构”双终点长期验证的经典 CKD 模型。

7. 不适合回答的问题

该模型并不适合最早期高通量快速筛选，也不适合作为偏纯小管—间质、毒性肾病或肠—肾轴项目的唯一首选。这类项目通常采用腺嘌呤 CKD 或 AAN 更为直接。

3.2 腺嘌呤 CKD：更偏“小管—间质型 CKD”，成模更快

1. 模型本质

腺嘌呤模型通过 2,8-二羟基腺嘌呤结晶沉积，造成小管阻塞、小管损伤、炎症和间质纤维化，并最终导致全身性肾功能恶化。它更偏向小管—间质主导，而非高滤过驱动。

该模型最大的优势在于无需手术、成模较快，并且可通过剂量调整形成轻、中、重不同程度的 CKD 表型，但其病理核心仍然以小管—间质损伤和纤维化为主。

2. 更贴近的临床场景

该模型更贴近小管—间质型 CKD、结晶或代谢性 CKD 机制阶段，以及尿毒症毒素轴和肠—肾轴相关慢病。

3. 更适合的药物方向

该模型更适合以下研究方向：

1.   口服小分子药物；

2.   肠道递药；

3.   吸附剂类路径；

4.   代谢调节药物；

5.   抗纤维化项目。

4. 推荐阳性药及选择逻辑

氯沙坦或 ACEI 可作为肾保护基准；吸附剂类药物可用于验证尿毒症毒素轴及肠—肾轴路径；抗纤维化药物可用于结构保护验证。该模型尤其适合解释口服小分子、肠道递药、代谢调节及抗纤维化路径，但不适合作为纯肾小球药物的唯一依据。

5. 推荐检测指标

推荐检测血清肌酐、尿素氮、胱抑素 C、尿蛋白、小管损伤标志物、结晶负荷、小管—间质炎症及纤维化程度。若项目突出肠—肾轴，还可进一步观察尿毒症毒素、肠道菌群及代谢物变化。

6. 模型严重程度定位

该模型通常属于中度，成模快，具备全身性肾功能终点，但整体更偏小管—间质主导型 CKD。

7. 不适合回答的问题

不应将该模型视为“所有 CKD”的代表，更不适合作为纯肾小球药物及高滤过驱动性 CKD 的唯一依据。

3.3 马兜铃酸肾病（AAN）：更贴近“毒性肾小管损伤—间质纤维化—AKI 向 CKD 转换”

1. 模型本质

AAN 的价值不在于提供另一个 CKD 模型，而在于它非常适合串联完整病程：近端小管损伤、DNA 损伤、线粒体损伤、持续炎症、进行性间质纤维化，直至 AKI 向 CKD 转归。相比腺嘌呤 CKD，AAN 更偏向毒性肾病、DNA 损伤、线粒体损伤及 AKI-CKD 转换。

2. 更贴近的临床场景

该模型更贴近毒物性肾病、草药相关肾病、AKI-CKD 连续谱，以及修复失败后的慢病转归。

3. 更适合的药物方向

该模型更适合以下药物研究：

1.   抗氧化药物；

2.   DNA 修复药物；

3.   线粒体保护药物；

4.   抗纤维化药物；

5.   毒性肾病保护和递送系统。

4. 推荐阳性药及选择逻辑

N-乙酰半胱氨酸可作为抗氧化代表；RAS 阻断可提供肾保护背景；抗纤维化药可用于结构保护验证；线粒体保护或抗氧化工具性对照有助于解释毒性小管损伤与修复失败主线。

5. 推荐检测指标

推荐基础检测包括血清肌酐、尿素氮、胱抑素 C、小管损伤标志物、病理纤维化等。进一步可增加小管坏死与去分化、DNA 损伤标志、线粒体功能、Masson 染色、天狼星红染色、α-SMA、COL1/3、FN，以及持续炎症与修复失败相关标志物。

6. 模型严重程度定位

该模型通常属于中度至中高严重度，更适合研究毒性小管损伤和 AKI-CKD 转归主导的疾病过程，尤其适合“肾毒性防护 + 慢性纤维化转归”类项目。

7. 不适合回答的问题

该模型不适合作为免疫药物和纯肾小球药物的首选验证平台，也不能替代经典进展性 CKD 自然病程模型。

四、临床适应症映射

为便于快速理解，不同模型与临床适应症、适合回答的问题以及不宜直接外推的问题可概括如下。

1. 5/6 肾切除

更贴近进展性 CKD 以及肾单位减少后的慢病进展，适合回答“能否真正延缓 CKD 进展”“能否同时改善功能和结构”等问题；但不适合用于高通量快速筛选，也不适合作为纯小管—间质或毒性肾病特异结论的直接依据。

2. 腺嘌呤 CKD

更贴近小管—间质型 CKD、结晶或代谢性 CKD，以及尿毒症毒素轴相关问题，适合用于口服药、肠—肾轴、代谢调节和抗纤维化研究；但不宜作为纯肾小球药物的唯一证据。

3. AAN

更贴近毒性肾病、AKI-CKD 转归及 DNA/线粒体损伤型 CKD，适合回答抗氧化、DNA 修复、线粒体保护及毒性肾病转归相关问题；但不适合直接外推到经典高滤过驱动型进展性 CKD。

五、项目类型对应的推荐模型路径

1. 经典 CKD 长期口服药项目

首选 5/6 肾切除。若需要补充小管—间质维度，可增加腺嘌呤 CKD；不建议只做 UUO。

2. 小管—间质型 CKD 或肠—肾轴项目

首选腺嘌呤 CKD。若命中后需进一步验证全身慢病终点，可补做 5/6 肾切除；不建议直接使用纯肾小球模型。

3. 毒性肾病或 AKI-CKD 转归项目

首选 AAN。必要时可补充 RLDC、IRI 等 AKI-CKD 平台；不建议仅做 5/6 肾切除。

4. 抗纤维化小分子、siRNA 或纳米药项目

可优先选择腺嘌呤 CKD 或 AAN；若仅关注纤维化机制，也可先做 UUO。命中后建议补做 5/6 肾切除，以验证功能和结构双终点；不建议只做急性 AKI 模型。

5. CKD 并发症和心肾轴项目

首选 5/6 肾切除。必要时可补充腺嘌呤相关肾性贫血或心肾轴平台；不建议只做短周期小管模型。

六、不同药物类型对应的推荐模型路径

1. 小分子药物

首选 5/6 肾切除或腺嘌呤 CKD，AAN 可作为补充。该类项目更适合区分“长期口服慢病治疗”与“小管—间质快速筛选”两类问题。设计上建议分为“快速筛选—慢病验证—并发症补充”三步推进。

2. RNA 药物

首选腺嘌呤 CKD 或 AAN，必要时增加 5/6 肾切除进行功能桥接。更适合回答靶点沉默与长期结构保护问题，设计时需加入组织暴露和沉默效率评估。

3. 多肽或蛋白药物

首选 5/6 肾切除，也可补充腺嘌呤 CKD。更适合验证持续肾保护和慢病控制能力，需注意给药间隔及暴露—应答关系。

4. 生物药或抗体药

首选 5/6 肾切除；若机制需要，可补充小鼠 CKD 平台。该类药物更适合评估慢病疾病修饰和长期功能改善，不宜只依赖快速筛选模型下结论。

5. 细胞药物

可优先考虑 5/6 肾切除或 AAN 转归平台，不建议仅在短周期腺嘌呤模型中判断。此类项目更适合研究修复、重塑和长期转归，通常不建议只观察短时间窗口。

6. 中药复方

首选腺嘌呤 CKD 或 5/6 肾切除，AAN 可作为补充。适合验证多通路抗炎、抗纤维化和慢病控制作用，更适宜中长期观察。

七、剂型与给药方式的模型匹配

1. 口服给药

更适合 5/6 肾切除和腺嘌呤 CKD，尤其适用于长期慢病小分子和肠—肾轴项目。推荐对照思路包括 ACEI、ARB、SGLT2 抑制剂、Finerenone 及吸附剂类药物。

2. 系统注射给药

更适合 5/6 肾切除和 AAN，适用于蛋白药、抗体药及部分核酸药物。对照设置可采用机制型阳性药。

3. 肠道递药

更适合腺嘌呤 CKD，尤其适合毒素轴及菌群—代谢主线项目。推荐使用吸附剂类药物作为对照。

4. 核酸递送

更适合腺嘌呤 CKD、AAN 以及小鼠 CKD 机制平台，适用于通路沉默及小管/间质靶向研究。推荐采用空载体联合标准阳性药作为对照。

八、给药起始时间、治疗周期与时间窗口

8.1 预防性给药

在慢性肾病项目中，预防性给药更适合回答“能否阻断模型建立及早期损伤放大”的问题，尤其适合机制研究。但若项目希望主张“延缓 CKD 进展”，通常不能只停留在预防性设计，因为预防性给药更接近机制验证，而非真实慢病治疗。

8.2 治疗性给药

这是 CKD 项目设计中最关键的一层。

1.   5/6 肾切除更适合在功能和结构异常已经出现后进入治疗，以突出“慢病口服药”和“疾病修饰”价值。

2.   腺嘌呤 CKD 成模较快，更适合短中周期药效验证及肠—肾轴路径研究。

3.   AAN 更适合在毒性损伤与修复失败启动后介入，以区分“急性保护”和“阻断 CKD 转归”。

这一点尤为重要，因为 CKD 项目最忌讳用“急性保护”结果替代“延缓慢病进展”。

8.3 维持期或恢复期给药

此阶段对以下项目尤其重要：

1.   5/6 肾切除的长期口服药；

2.   腺嘌呤 CKD 的毒素轴或代谢轴项目；

3.   AAN 的 AKI-CKD 转归项目；

4.   细胞药、核酸药及中药复方。

很多 CKD 项目真正要回答的并非“短期指标是否下降”，而是能否持续降低蛋白尿或尿毒症毒素、减轻纤维化并保留肾功能。

8.4 不同研究目的的周期建议

若研究目的是快速方向筛选，建议在表型形成早期开始给药，周期约 2—4 周，更适合小分子、肠道递药和抗纤维化药物，模型上更适合腺嘌呤 CKD 或 AAN 早期窗口。

若研究目的是经典 CKD 疾病修饰，应在 CKD 表型稳定后开始给药，周期建议 4—12 周或更长，更适合 ACEI、ARB、SGLT2 抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂及蛋白药，最适合在 5/6 肾切除中开展。

若研究目的是毒性肾病保护与转归，应在损伤后早期或修复失败后给药，周期可持续数周至更长，更适合 N-乙酰半胱氨酸、线粒体保护药及 DNA 修复药。AAN 研究中尤其需要明确区分“急性保护”和“长期转归”。

若研究主线是肠—肾轴或毒素轴，应在结晶及小管—间质损伤形成后开始给药，周期约 2—8 周，更适合吸附剂类药物、代谢调节药和复方制剂，腺嘌呤 CKD 通常最为合适。

九、阳性药设置逻辑

1. 5/6 肾切除

基础阳性药可选择 ACEI、ARB、SGLT2 抑制剂和 Finerenone；机制型或场景型对照可加入吡非尼酮或尼达尼布。该组合更适合解释 CKD 进展以及功能、结构双重保护问题。

2. 腺嘌呤 CKD

基础阳性药可选择 ACEI、ARB 及吸附剂类药物；机制型对照可加入抗纤维化药。该组合更适合解释小管—间质型 CKD 及尿毒症毒素轴问题。

3. AAN

基础阳性药可选择 N-乙酰半胱氨酸、RAS 阻断剂及抗纤维化药；机制型对照可加入线粒体保护或抗氧化工具性对照。该组合更适合解释毒性肾病、DNA/线粒体损伤及 AKI-CKD 转归问题。

这里最重要的逻辑有两点。
第一，不能只设置一个氯沙坦或一个 N-乙酰半胱氨酸就结束全部阳性药设计。
第二，不同模型的阳性药主线必须对应不同研发问题：5/6 肾切除重点体现疾病修饰；腺嘌呤 CKD 重点体现小管—间质损伤和毒素轴；AAN 重点体现毒性损伤和修复失败。

十、检测指标体系

1. 5/6 肾切除

必做指标包括血清肌酐、尿素氮、胱抑素 C、蛋白尿和血压。推荐进一步观察肾小球硬化、小管—间质纤维化、贫血和心肾轴相关指标。若项目升级，可加入肾小球滤过率、骨代谢和长期并发症终点。该模型最常用于进展性 CKD 和长期口服药研究。

2. 腺嘌呤 CKD

必做指标包括血清肌酐、尿素氮、胱抑素 C、尿蛋白和小管损伤。推荐进一步检测 Kim-1、Ngal、结晶负荷、间质纤维化及尿毒症毒素。若需升级，可加入肠—肾轴、菌群和代谢组研究。该模型最常用于小管—间质型 CKD、代谢和毒素轴项目。

3. AAN

必做指标包括血清肌酐、尿素氮、胱抑素 C、Kim-1、Ngal 以及病理纤维化。推荐加入 DNA 损伤、线粒体功能和修复失败标志物。若进一步升级，可开展 AKI-CKD 转归时序研究。该模型最常用于毒性肾病和 AKI-CKD 转换研究。

十一、不同慢性肾病模型的严重程度与病程分层

慢性肾病模型最有价值的差异之一，在于病程速度和病理主轴并不相同。若按研发解释力进行粗略分层，可概括如下：

1.   5/6 肾切除：更偏中度到中高严重度，最接近进展性 CKD 自然病程。

2.   腺嘌呤 CKD：更偏中度，成模快，以小管—间质损伤为主。

3.   AAN：更偏中度到中高严重度，以毒性小管损伤和 AKI-CKD 转归为主。

这一分层对项目决策非常重要。若要判断“能否真正延缓 CKD 进展”，5/6 肾切除通常优先级最高；若重点关注“小管—间质 + 毒素轴”，腺嘌呤 CKD 更高效；若重点关注“毒性肾病和转归失败”，AAN 的解释力更强。

十二、慢性肾病研究中的核心研发矛盾

慢性肾病项目最核心的研发矛盾，通常并不在于“是否有纤维化”，而在于以下三组问题：

1.   研究重点究竟是功能性 CKD 进展，还是小管—间质或毒性损伤主线；

2.   研究结论究竟是急性保护，还是长期 CKD 转归阻断；

3.   项目当前需要的是快速方向判断，还是最终疾病修饰验证。

因此，CKD 项目如果只使用一个模型，最容易出现结论边界不清的问题。比如，在腺嘌呤模型中看到血清肌酐和尿素氮改善，并不能自动外推为“高滤过驱动型 CKD 同样获益”；在 AAN 中观察到急性保护，也不等于长期 CKD 转归一定被阻断；而在 5/6 肾切除中观察到长期肾保护，也不代表对结晶和毒素轴同样敏感。

十三、模型选择决策建议

若项目主要目标是延缓 CKD 进展，并同时改善肾功能和组织结构，应优先选择 5/6 肾切除。
若项目主要聚焦小管—间质型 CKD、尿毒症毒素轴或肠—肾轴，应优先选择腺嘌呤 CKD。
若项目主要关注毒性肾病、DNA/线粒体损伤及 AKI-CKD 转归，应优先选择 AAN。
若项目既要进行快速方向筛选，又要验证慢病转归，较稳妥的路径通常是先用腺嘌呤 CKD 或 AAN 进行筛选，命中后再转入 5/6 肾切除完成疾病修饰确认。

十四、常见选模误区

1. 误区一：把“有纤维化”当作慢性肾病项目的充分条件

高质量 CKD 项目不能只看纤维化，还应同时考察功能变化、病程演进及并发症。

2. 误区二：想讨论 CKD 自然病程，却只做腺嘌呤 CKD 或 AAN

这两类模型各有明确病理主轴，但并不等同于 5/6 肾切除所体现的进展性 CKD 自然进程。

3. 误区三：AAN 项目只停留在急性保护，不考察远期转归

AAN 的真正价值恰恰在于能够完整串联“毒性损伤—修复失败—CKD”这条主线。

4. 误区四：CKD 项目只设置一个氯沙坦作为全部阳性药

不同模型对应的阳性药逻辑并不相同，必须根据病理主线进行分层设计。

十五、博恩平台优势

慢性肾病项目最容易出现的问题，并不是模型本身无法建立，而是将 5/6 肾切除、腺嘌呤 CKD 和 AAN 混为同一种“CKD 模型”来解释：本应研究功能性 CKD 进展，却选择了更偏小管—间质和毒素轴的模型；本应验证毒性肾病保护，却只做了 5/6 肾切除；本应证明 AKI-CKD 转归阻断，却停留在短期肾保护阶段。

平台的核心价值，首先体现在能够帮助客户将项目拆解为真正具有决策意义的主线：到底是进展性 CKD 主线、小管—间质/毒素轴主线，还是毒性损伤—修复失败主线。只有明确这一点，后续模型、阳性药、治疗窗口和终点体系才可能真正匹配。

对于偏长期口服药、RAAS/SGLT2/盐皮质激素受体拮抗剂路径的项目，更强调 5/6 肾切除在“功能 + 结构 + 并发症”一体化终点方面的承载能力；对于偏肠—肾轴、代谢和小管—间质型 CKD 的项目，更强调腺嘌呤 CKD 的效率和系统性终点；对于偏毒性肾病保护和 AKI-CKD 转归的项目，则优先将 AAN 作为主平台，而不是机械沿用进展性 CKD 模型。这样做的核心，并不是“模型做得更多”，而是让每一个模型都服务于慢性肾病项目真正的研发问题。

十六、建议

1.   如果项目核心问题是真正延缓 CKD 进展，应优先选择 5/6 肾切除。

2.   如果项目核心问题是小管—间质型 CKD 或肠—肾轴，应优先选择腺嘌呤 CKD。

3.   如果项目核心问题是毒性肾病保护和 AKI-CKD 转归，应优先选择 AAN。

4.   如果项目希望主张慢病疾病修饰，则不应只停留在短周期损伤或纤维化观察窗口。

如需进一步推进项目设计，建议围绕“疾病主线—模型选择—阳性药设置—治疗窗口—终点体系”五个层面同步规划，以保证研究结论更完整、转化价值更明确。