脓毒血症动物实验研究用户指南
——围绕内毒素血症、腹源性脓毒症、持续性腹膜炎、标准化多菌种感染及脓毒症后免疫重塑构建的动物模型研究平台

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

这份指南主要帮助客户解决以下问题。

脓毒血症项目不应只按“炎症强不强”来粗略选模，而应按感染属性、持续时间、治疗窗口、器官受累和项目目标来选择更合适的动物模型。

LPS、CLP、CASP、CS 这几类常用模型之间，到底分别适合什么研究问题，哪些能做快筛，哪些更适合做真实感染验证，哪些更适合研究持续污染和源控制。

不同药物类型、剂型和技术路径，更适合优先进入哪类脓毒血症模型。

什么时候更适合看超早期炎症风暴，什么时候应进入真实感染、多器官损伤、长期恢复或免疫抑制阶段。

哪些模型更适合回答细胞因子风暴、菌负荷、器官损伤、循环衰竭、凝血异常、长期恢复和 PICS 等关键问题。

如何避免把“炎症因子下降”误读成“真实感染获益成立”，或者把某一个模型中的结果直接外推为所有脓毒症场景都有效。

这篇指南要特别强调一件事：

炎症反应相似，不等于感染场景一致。
生存率改善，不等于真实脓毒症治疗价值一定成立。

真正决定模型选择的，不是模型是否最常见，而是你的项目到底要回答什么问题。是要看超早期炎症抑制，还是要看持续感染控制；是要做快筛，还是要做更接近真实感染和多器官损伤的验证；是要证明器官保护，还是要进一步延伸到长期恢复和免疫重塑。

二、为什么脓毒血症不能只按“炎症强不强”选模

脓毒血症不是单纯的炎症模型选择问题。

真正决定模型选择的，不只是炎症因子会不会升高，而是以下几个问题：

感染是否真实存在。
感染是单次刺激，还是持续污染。
是否存在明确感染灶。
是否需要研究腹源性感染和源控制。
是否需要观察细菌负荷。
是否需要评价延迟给药后的药效。
是否希望延伸到免疫抑制、长期恢复或二次感染挑战。

因此，脓毒血症项目最常见的误区，不是模型不会做，而是把不同研究问题放进同一个模型里强行解释。

比如，LPS 很适合超早期炎症机制和药效快筛，但它不是持续性感染模型。
CLP 很适合真实腹源性脓毒症研究，但重复性会受到术式细节影响。
CASP 更强调持续泄漏性腹膜炎，不等同于普通局灶性穿孔感染。
CS 更适合标准化批量药筛和基础病背景比较，但不具备手术感染灶和穿孔创伤特征。

所以，脓毒血症项目的核心不是“哪个模型更重”，而是哪个模型更匹配你的研发问题。

三、脓毒血症项目的四条研究主线

第一条：超早期炎症风暴 / 内毒素反应主线

这条主线重点不是持续感染，而是超早期炎症级联、TLR4/NF-κB、炎症小体、内皮激活、血流动力学崩解和器官早期损伤。

如果项目是抗炎、内皮保护、循环调节、速效注射剂快筛，或者需要快速读出药效方向，LPS 往往是最直接的起始平台。

第二条：真实腹源性感染与脓毒性休克主线

这条主线重点是多菌种感染、感染灶、腹膜炎、菌血症、多器官损伤、延迟给药和长期恢复。

如果项目需要更接近经典脓毒症、脓毒性休克、多器官功能障碍、脓毒症相关 AKI / ALI / 心肌抑制 / 脑病等场景，CLP 通常是首选主模型。

第三条：持续性腹膜炎 / 持续污染 / 源控制主线

这条主线强调的是持续泄漏、持续污染、吻合口瘘样状态、弥漫性腹腔感染和源控制时机。

如果项目关注的是持续性腹膜炎、外科感染控制、腹腔局部递药、引流或源控制策略，CASP 的价值通常高于 CLP。

第四条：标准化多菌种感染与批量筛药主线

这条主线强调标准化、重复性、高通量和不同宿主背景比较。

如果项目需要批量药筛、跨实验重复、老龄 / 糖尿病 / 幼龄等特殊背景比较，或者希望减少 CLP 的术式差异，CS 往往更适合作为前端验证平台。

四、客户项目起始问题清单

在进入具体模型前，客户最应该先回答的，不是“哪个模型最经典”，而是“我的项目到底想证明什么”。

首先要明确的是：
你的项目更关注哪一层问题。
是超早期炎症风暴；
是真实感染控制；
是持续污染与源控制；
还是标准化筛药与背景动物研究。

其次要明确的是：
你的药物到底想解决什么。
是抑制炎症因子；
是改善菌清除；
是保护器官；
是调节循环和凝血；
还是改善长期恢复与免疫重塑。

第三要明确药物和技术路径。
你的项目是小分子、抗体、纳米制剂、细胞治疗，还是腹腔局部治疗。
是速效注射剂，还是长效制剂。
是单纯抗炎，还是抗感染 / 抗炎双机制。

第四要明确时间窗。
你更关心 0.5–6 h 的超早期事件，还是 24–72 h 的器官保护，还是 7–28 d 的免疫抑制和长期恢复。

最后必须明确：
你需要的是前端快筛，还是更强的感染场景外推。
这个问题会直接决定你是从 LPS / CS 起步，还是直接进入 CLP / CASP。

五、选模总逻辑：真正决定模型选择的，不是“炎症有多重”，而是“感染场景是什么”

脓毒血症项目最常见的错误，是把所有模型都当成“重症炎症模型”处理。

但真正决定模型选择的，不是 TNF-α、IL-6 会不会上升，而是以下几个维度：

是否存在真实多菌种感染。
是否有明确腹腔感染灶。
感染是单次暴露还是持续污染。
是否需要评价菌负荷。
是否需要观察器官损伤和循环衰竭。
是否需要支持延迟给药。
是否需要延伸到免疫抑制、长期恢复或二次感染。

如果项目更偏超早期炎症机制，LPS 往往足够。
如果项目更偏真实腹源性感染，CLP 更合适。
如果项目更偏持续泄漏性腹膜炎和源控制，CASP 更合适。
如果项目更偏标准化高通量筛药和背景动物比较，CS 更合适。

所以，选模前必须先明确：
你的项目到底更像“炎症冲击”，还是“持续感染”；
更像“快筛”，还是“场景验证”；
更强调“药理命中”，还是“感染外推”；
更关注“短期器官保护”，还是“长期免疫重塑”。

六、不同模型在研发中的定位

从研发路径来看，这几类模型并不是平行替代关系，而更像处于不同研究层级中的不同节点。

LPS 位于“超早期炎症风暴与机制快筛”平台。
它最适合快速判断候选药是否命中炎症、内皮、循环等早期机制，但不适合单独承担持续感染和后期免疫抑制的结论。

CLP 位于“真实腹源性感染与多器官损伤”平台。
它是最经典的脓毒症主模型之一，更适合真实感染、延迟给药、器官损伤和长期恢复研究。

CASP 位于“持续污染与源控制”平台。
它比 CLP 更强调持续泄漏和弥漫性腹膜炎，特别适合腹腔感染控制与源控制时机研究。

CS 位于“标准化多菌种感染与批量筛药”平台。
它更适合高通量药筛、批间一致性控制和特殊背景动物比较。

如果项目最终要形成完整路径，常见思路通常是：

LPS 或 CS 先命中方向。
CLP 做真实感染强化验证。
CASP 在涉及持续污染和源控制时进一步补强。

七、分模型深度解析

7.1 LPS诱导脓毒症 / 内毒素血症模型

模型定义

LPS 模型的核心价值，不在于“模拟了所有脓毒症”，而在于为超早期炎症风暴、TLR4/NF-κB、炎症小体、内皮激活和器官早期损伤提供最清晰、最快速的药理平台。

它的优势是操作最简单、重复性最好、批间一致性高。
它的局限也必须明确：它不是持续性感染模型，而是无菌性内毒素冲击，不能真实反映多菌种腹源性感染、源控制、细菌负荷和后期免疫抑制。

更适合回答的问题

是否能够快速抑制细胞因子风暴。
是否命中 TLR4/NF-κB、炎症小体、内皮屏障和血管渗漏相关通路。
是否适合作为小分子、抗体、纳米制剂和速效注射剂的前端药效快筛模型。
是否能够在超早期阶段改善循环和器官损伤读数。

不适合回答的问题

是否具备真实抗感染能力。
是否适合证明持续感染场景下的获益。
是否适合单独支持延迟给药价值。
是否适合单独外推长期免疫抑制和长期恢复获益。

治疗窗口与给药时机

超早期抗炎和内皮保护项目，通常以 0.5–6 h 为主。
器官损伤项目，通常看 6–24 h。
如果项目目标是临床脓毒症治疗，LPS 更适合作为前端机制和快筛模型，而不应作为唯一终版模型。

推荐检测指标

炎症终点可重点观察 TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-10、MCP-1、HMGB1。
器官终点可观察 ALT/AST、Cr/BUN、肺湿干比、心肌酶、血气和乳酸。
若项目强调循环，可增加 MAP、HR、CRT 和血管渗漏相关读数。

设计提醒

LPS 最适合“炎症机制与早期药筛”，不适合单独证明持续感染治疗价值。

如果候选药需要验证延迟给药、细菌负荷、真实感染或长期恢复，应及时转入 CLP、CASP 或 CS。

7.2 盲肠结扎穿刺（CLP）脓毒症模型

模型定义

CLP 仍是最经典、最接近临床多菌种腹源性脓毒症的模型之一。

它的核心价值，不只是诱导炎症，而是能够同时覆盖感染灶、腹膜炎、菌血症、多器官损伤、高炎症后免疫抑制和长期恢复。

它的优势在于感染场景更真实。
它的局限也必须明确：重复性会明显受到结扎长度、针径、穿刺次数、粪便挤出量等术式细节影响。

更适合回答的问题

是否适合真实腹源性感染、多器官损伤和脓毒性休克研究。
是否适合评估抗感染药、抗炎 / 免疫调节药、器官保护药、细胞治疗和纳米制剂。
是否支持延迟给药设计。
是否适合观察长期恢复、免疫抑制、PICS 和二次感染挑战。

不适合回答的问题

是否适合作为最高通量、最低变异的早筛平台。
是否适合完全替代 CS 的标准化批量筛药功能。
如果项目只需要超早期炎症读数，是否有必要一开始就进入 CLP。

治疗窗口与给药时机

炎症高峰和器官保护研究，常看 6–72 h。
标准药效评价常设 24 h、48 h、72 h。
若项目涉及长期恢复、免疫抑制或 PICS，可延长到 7–28 d，并增加二次感染挑战。
如果项目定位更接近临床治疗，建议同时设计“早期给药”和“延迟给药”两个窗口。

推荐检测指标

一级终点可关注 7 d / 14 d 生存率和临床评分。
感染学终点应包括腹腔液、血液和器官菌负荷。
炎症 / 免疫终点可包括 TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-10、HMGB1、sTREM-1、补体、NETs 和淋巴细胞凋亡。
器官终点可包括 Cr/BUN、ALT/AST、肺湿干比、PaO2/FiO2 和心功能。
循环 / 凝血终点可包括乳酸、MAP、D-dimer、PT / aPTT 和血小板。

设计提醒

CLP 更适合真实感染、多菌种、延迟给药和长期免疫重塑研究。

如果项目真正主张“临床脓毒症场景下仍有效”，CLP 往往比 LPS 更有说服力。
但前提是术式标准化要足够严谨，否则模型差异会直接掩盖药效差异。

7.3 升结肠支架腹膜炎（CASP）模型

模型定义

CASP 是标准化程度很高的多菌种腹膜炎模型。

它通过在升结肠置入支架形成持续性肠内容物外漏，因此比 CLP 更接近持续污染、持续泄漏和弥漫性腹膜炎的临床场景。

它的优势在于持续污染特征更明确。
它的局限在于手术门槛较高，平台普及度低于 CLP。

更适合回答的问题

是否适合研究持续性腹膜炎和持续污染。
是否适合研究源控制时机、腹腔引流、外科感染控制和腹腔局部治疗。
是否适合抗感染联合方案、纳米抗菌制剂和抗炎-抗菌双通路项目。
是否适合观察持续感染背景下的器官衰竭。

不适合回答的问题

是否适合作为最通用、最基础的脓毒症起始模型。
是否适合作为所有腹源性感染项目的默认首选。
如果项目不涉及持续污染或源控制，是否有必要优先于 CLP。

治疗窗口与给药时机

急性炎症和器官损伤，通常观察 6–48 h。
若研究持续腹膜炎、源控制时机和腹腔引流策略，可延长到 3–7 d。
若项目关注长期恢复和免疫抑制，也可进一步延长。

推荐检测指标

可重点观察菌负荷、腹腔渗出、脏器病理、肝肾肺损伤、乳酸、血压、细胞因子、补体、NETs、组织水肿和生存率。
若涉及源控制，应额外记录支架口径、引流时点和腹腔污染程度。

设计提醒

CASP 的核心不是“多菌种感染本身”，而是“持续泄漏性腹膜炎”。

如果项目真正关心的是持续污染、外科感染控制和腹腔局部干预，CASP 的价值通常高于 CLP。
但如果项目更关注一般性腹源性脓毒症，CLP 往往仍是更通用的主模型。

7.4 粪浆 / Cecal Slurry（CS）脓毒症模型

模型定义

CS 是非手术、相对更易标准化的多菌种腹源性脓毒症模型。

它的突出价值，在于可以通过制备统一菌液或粪浆库存，减少 CLP 的手术差异，提升批间稳定性，因此特别适合批量药筛、跨实验重复和特殊背景动物研究。

它的优势在于标准化和高通量。
它的局限在于缺少穿孔感染灶和手术创伤本身。

更适合回答的问题

是否适合高通量筛药和跨实验重复。
是否适合老龄、糖尿病、幼龄等特殊宿主背景比较。
是否适合小分子筛选、纳米制剂和抗感染 / 抗炎双机制药。
是否适合在保留多菌种感染属性的同时，提高标准化程度。

不适合回答的问题

是否适合替代 CLP 的感染灶和穿孔特征。
是否适合替代 CASP 的持续泄漏性腹膜炎特征。
如果项目特别关注外科感染灶、穿孔和源控制，CS 是否具有足够场景外推力。

治疗窗口与给药时机

急性炎症和器官损伤，一般看 6–48 h。
若用作标准化药筛，常做 24–72 h 窗口。
若研究长期恢复、免疫抑制和不同宿主背景比较，可延长到 7–14 d。

推荐检测指标

可重点观察生存率、细菌负荷、血液炎症因子、肝肾肺损伤、乳酸、体温、体重和临床评分。
若做标准化批量筛药，建议同时记录菌液 OD、CFU 和冻存批次信息。

设计提醒

CS 的核心价值在于标准化和批量筛药，而不是手术源控制拟态。

如果项目重点是高通量、重复性和背景动物比较，CS 通常比 CLP 更高效。
但如果项目最终想主张感染灶、穿孔或源控制场景，后续仍应补入 CLP 或 CASP。

八、种属与品系选择原则

不同种属和品系的选择，不应作为正文中反复堆叠的信息，而应作为前置设计原则来理解。

C57BL/6 更适合机制研究和遗传操作。
BALB/c 更适合免疫背景比较。
SD 或 Wistar 大鼠更适合血流动力学、器官功能和大样本采血。
猪模型更适合循环、微循环、器官支持和转化桥接。

如果项目更偏机制和通路验证，小鼠通常更优先。
如果项目更偏器官功能、循环读数和 PK / PD 观察，大鼠通常更合适。
如果项目已经进入更高强度转化阶段，大动物桥接才有意义。

九、治疗窗口与延迟给药设计

超早期窗口：

通常更适合 LPS 等模型，重点看炎症级联、内皮损伤和循环崩解。

早期窗口：

常用于 CLP、CASP、CS 中的器官保护和感染控制。

延迟给药窗口：

更适合真实感染场景下的药效验证。

长期窗口：

则适合观察免疫抑制、长期恢复和 PICS。

如果项目只是做机制命中，超早期读数通常已经足够。
如果项目要形成更强的转化叙事，就不应只停留在预防性给药，而应尽早引入延迟给药设计。

这也是为什么脓毒血症项目不能只看“给药后是否有效”，还必须看“在什么时间点给药仍然有效”。

十、推荐终点体系：感染、炎症、器官、循环/凝血、长期恢复

第一层是感染终点。
包括腹腔液、血液和器官菌负荷。
这决定了你是否真正证明了感染控制。

第二层是炎症与免疫终点。
包括 TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-10、HMGB1、sTREM-1、补体、NETs、淋巴细胞凋亡。
这决定了你是否解释了药物在宿主反应层面的作用。

第三层是器官终点。
包括 Cr/BUN、ALT/AST、肺湿干比、PaO2/FiO2、心功能等。
这决定了你能否支撑“器官保护”结论。

第四层是循环与凝血终点。
包括乳酸、MAP、D-dimer、PT / aPTT、血小板、血气。
这决定了你是否能解释休克和凝血异常改善。

第五层是长期恢复终点。
包括 7 d / 14 d 生存率、临床评分、长期恢复、PICS 和二次感染挑战。
这决定了你是否真正进入了高强度转化层面的研究。

如果项目定位只是快筛，前两层可能就足够。
如果项目定位是更真实的治疗价值验证，终点就不能只停留在炎症因子上。

十一、病因学与场景外推边界

炎症终点相似，不等于感染场景一致。

LPS 中的炎症抑制结果，不代表药物一定适用于真实持续感染。
因为 LPS 不是多菌种感染模型，也不具备感染灶和菌负荷维度。

CLP 中的结果，也不能自动替代持续污染和源控制场景。
因为 CLP 更像穿孔后局灶感染进展为全身脓毒症，而不是持续泄漏性腹膜炎。

CASP 中的结果，也不应简单外推为所有腹源性感染都等价成立。
因为它强调的是持续污染和弥漫性腹腔感染。

CS 中的优异结果，也不能直接等同于具有手术感染灶或源控制场景的真实外推。
因为它更强调标准化，而非手术拟态。

同样，炎症因子下降并不自动代表生存获益成立。
短期生存改善，也不自动代表长期免疫恢复成立。

因此，脓毒血症项目最忌讳的，不是模型做少了，而是场景外推过度。
真正高质量的设计，通常是先用最匹配的问题模型命中，再用更贴近目标场景的模型做确认。

十二、项目分阶段推荐路径

如果项目目标是快速验证抗炎、内皮保护或超早期循环效应，通常可先从 LPS 起步。
若命中后还希望主张真实感染获益，应进一步进入 CLP、CASP 或 CS。

如果项目目标是验证真实腹源性感染、脓毒性休克和多器官损伤，通常应优先进入 CLP。
如果项目还涉及长期恢复和免疫抑制，CLP 也更适合继续延展。

如果项目目标是验证持续性腹膜炎、持续污染、腹腔局部治疗或源控制时机，应优先考虑 CASP。
尤其当项目核心主张不是普通脓毒症，而是“持续泄漏性腹膜炎控制”时，CASP 的优先级会明显上升。

如果项目目标是做标准化批量药筛、跨实验重复，或比较老龄、糖尿病、幼龄等不同基础背景，通常可先从 CS 起步。
若后续需要增强感染灶和场景外推，再补入 CLP 或 CASP。

如果项目希望形成完整路径，常见思路可以是：

LPS 或 CS 前端命中
→ 进入 CLP 做真实感染验证
→ 若涉及持续污染和源控制，再进入 CASP 强化场景外推。

十三、常见选模误区

把所有脓毒血症项目都放进一个“炎症模型”里，而不区分超早期炎症、真实感染、持续污染和标准化筛药。

把 LPS 中的抗炎结果，直接等同于真实多菌种感染获益。
把 CLP 当成所有脓毒症场景的唯一模型，而不区分是否涉及持续泄漏和源控制。
做持续性腹膜炎项目，却不用 CASP。
做高通量筛药项目，却直接采用变异更高的 CLP。
做背景动物比较项目，却忽略 CS 的标准化优势。
只看炎症因子，不看菌负荷。
只看短期死亡率，不看器官功能和长期恢复。
只做预防给药，不做延迟给药。

这些误区的共同问题是：
模型可能做了，但问题没有真正回答清楚。

十四、博恩平台优势

对于脓毒血症项目，真正重要的从来不是“会不会做某个模型”，而是能否把客户项目拆解为真正有决策意义的感染场景、治疗窗口和终点体系。

高质量的平台能力，体现在以下几个层面：

能够区分超早期炎症、真实腹源性感染、持续污染和标准化多菌种感染，不把不同场景混为一谈。
能够根据项目是抗炎、抗感染、器官保护、循环支持、免疫调节还是腹腔局部治疗，匹配更合适的起始模型和确认模型。
能够把菌负荷、炎症、器官、循环 / 凝血和长期恢复终点组合成真正有证据强度的终点包。
能够帮助客户避免把单一炎症改善误判为真实感染获益。
能够为项目建立从快筛、机制命中、真实感染验证到长期恢复评估的递进路径。