心肌缺血/梗死与冠状动脉疾病动物实验研究用户指南

——围绕围再灌注心肌保护、急性心肌梗死、梗死后左室重构、缺血性心肌病、无复流/微循环阻塞与导管/影像桥接构建的动物模型研究平台

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

这份指南主要帮助客户解决以下问题：

冠状动脉疾病与心肌缺血/梗死项目应如何按再灌注损伤、急性心梗后重构、缺血性心肌病和高转化介入桥接进行分流，并选择更合适的动物模型；

I/R 与永久性 LAD 结扎在“急性心肌保护、微循环无复流、长期瘢痕重构和 HFrEF 外推”上的差异，应如何理解和使用；

不同药物类型、剂型和给药方式，更适合优先进入哪类模型；

什么时候开始给药更有转化价值，是做围缺血 / 再灌注期保护，还是做梗死后早期瘢痕调控，还是做长期抗重构和缺血性心肌病控制；

哪些模型更适合回答危险区/梗死区比、TTC/MRI、cTnI、心肌水肿、微循环阻塞、无复流面积、ROS/线粒体功能、LVEF/LV 容积、瘢痕厚度、心律失常、生存率、炎症-纤维化时序和心衰生物标志物等关键问题；

如何避免把急性梗死面积缩小误读成长期抗重构成立，或者把永久性 LAD 中的抗重构结果直接外推成围 PCI 再灌注保护成立。

二、冠状动脉疾病项目的三条主线

冠状动脉疾病与心肌缺血/梗死项目不适合先按模型名称分，而应先按客户真正要回答的问题分成三条主线。

第一条是围再灌注心肌保护主线。
这类项目更适合 I/R 模型，重点是现代急诊 PCI 场景下的再灌注损伤、线粒体和 ROS 通路、炎症细胞浸润、内皮功能、微循环阻塞和无复流。资料明确指出，I/R 是再灌注损伤研究的标准模型，更贴近急诊 PCI 情景。

第二条是急性心梗后重构 / 缺血性心肌病主线。
这类项目更适合 永久性 LAD 结扎模型，重点不是“是否再灌注”，而是“是否进入长期瘢痕形成、左室重构和 HFrEF”。如目标是长期重构/HFrEF，本模型优先；若研究再灌注损伤则需 I/R。

第三条是高转化介入 / 影像 / 局部递送主线。
当项目强调导管局部给药、冠脉局部递送、MRI、球囊闭塞、器械或支架时，猪比鼠/大鼠更适合转化、MRI 和介入路径。也就是说，小鼠/大鼠更适合机制与药效，猪更适合接近临床的高转化桥接。

三、客户项目起始问题清单

在进入具体模型之前，客户最应该先回答的，不是“哪个心梗模型最经典”，而是“我的项目到底要回答冠状动脉疾病中的哪一类问题”。

3.1 你的项目属于哪一条病理主线

是更偏围再灌注损伤主线，强调 PCI 场景、再灌注炎症、微循环阻塞和线粒体损伤；

还是更偏梗死后重构 / 缺血性心肌病主线，强调瘢痕形成、LVEF 下降、LV 扩大和 HFrEF；

是更偏急性心肌保护，还是更偏长期抗重构 / 抗心衰；

是更偏静脉 / 冠脉局部给药和导管路径，还是更偏长期口服抗重构、细胞 / 基因治疗和支架/导管局部递送。

3.2 你的主张更偏哪类研发目标

是否降低危险区/梗死区比和 cTnI；

是否减轻再灌注水肿、微循环阻塞和无复流面积；

是否改善 ROS、线粒体功能、炎症细胞浸润和心律失常；

是否改善 LVEF、LV 容积、瘢痕厚度和生存率；

是否抑制梗死后炎症-纤维化时序，延缓 HFrEF 进展；

是否适合冠脉局部递送、纳米颗粒、注射蛋白 / 细胞、AAV、支架或导管给药。

3.3 你的药物或技术属于哪一类

围术期注射剂；

静脉注射心肌保护药；

冠脉局部给药；

纳米颗粒 / 导管递送；

口服抗重构小分子；

ARNI / SGLT2 / ACEI / ARB 类药；

注射蛋白 / 细胞治疗；

AAV / 基因治疗；

支架 / 导管局部递送；

MRI / 影像伴随诊断。

3.4 你的关键终点是什么

危险区/梗死区比、TTC/MRI、cTnI；

心肌水肿、微循环阻塞、无复流面积、ROS/线粒体功能、炎症细胞浸润、心律失常；

LVEF/LV 容积、瘢痕厚度、生存率、炎症-纤维化时序、心衰生物标志物。

3.5 你的项目需要哪一级临床贴近度

是做围再灌注期心肌保护和短周期机制验证即可；

还是需要更贴近 AMI 后长期重构和缺血性心肌病；

还是需要更贴近 MRI、球囊闭塞、导管局部给药和器械路径；

还是需要更强的大动物高转化桥接证据用于对外 BD 或申报支持。

四、疾病主线与选模总逻辑

冠状动脉疾病与心肌缺血/梗死项目不能只按“有没有梗死”来选模型。真正决定模型选择的，不是模型是否经典，而是项目要回答的是：

是更偏围再灌注心肌保护，还是更偏梗死后长期重构 / HFrEF；
是更需要急性 24–72h 心肌保护读数，还是更需要术后 4–12 周甚至更长的抗重构证据；
是更强调微循环阻塞、无复流和线粒体/ROS 通路，还是更强调瘢痕厚度、LV 容积、LVEF 和心衰生物标志物；
是更适合注射剂、冠脉局部给药、纳米递送，还是更适合口服抗重构药、细胞/基因治疗和支架 / 导管局部递送。

因此，选模前必须先明确：你的项目是想证明“围再灌注期心肌损伤被降低”，还是想支持“梗死后左室重构和 HFrEF 被真正延缓”；是想强调“现代 PCI 场景下的心肌保护”，还是“AMI 后二级预防和长期抗重构”；是做短周期急性药效，还是做慢病期心衰和瘢痕重塑。否则，最常见的风险就是把I/R 中的急性梗死面积下降直接等同于永久性 LAD 模型中的长期抗重构成立，或者把永久性 LAD 中的长期口服阳性直接外推成围 PCI 再灌注保护成立。

五、不同模型在缺血 → 再灌注损伤 → 重构 / HFrEF 中的位置与典型周期

这篇指南里，模型的解释力很大程度上取决于它在“急性缺血—再灌注损伤—梗死后重构 / HFrEF”连续谱中的位置。

I/R（短暂 LAD 阻断后再灌注）位于急性缺血 → 再灌注损伤层。

常通过结扎 LAD 20–60 分钟后放松恢复血流；猪可用球囊闭塞更贴近临床。急性保护通常在缺血前 / 缺血末 / 再灌注前给药并观察 24–72h；若看后续重构，则需继续随访 1–8 周。这意味着 I/R 更适合回答“围 PCI 心肌保护和再灌注特异损伤”，而不是默认等同于长期缺血性心肌病。

永久性 LAD 结扎位于急性心梗 → 瘢痕形成 → 重构 / HFrEF 层。

急性心梗保护药可围手术期至术后 24–72h 使用；抗重构/HFrEF 药通常在术后 1 周开始，持续 4–12 周；细胞和基因治疗建议至少观察 8–12 周。这说明永久性 LAD 的核心价值不是再灌注，而是“长期重构、瘢痕形成和缺血性心肌病”。

猪桥接位于现代 PCI / MRI / 导管局部递送 / 高转化验证层。

猪更适合 MRI、器械和介入路径。也就是说，小鼠/大鼠更适合机制和药效，猪更适合做球囊闭塞、导管递送和临床桥接。

七、分模型深度解析

7.1 心肌缺血再灌注损伤（I/R）/短暂 LAD 阻断后再灌注

模型定义

该模型通过结扎 LAD 20–60 分钟后再开放血流，造成心肌缺血后再灌注损伤。它的核心价值不是单纯“有梗死”，而是为围再灌注心肌保护、无复流、微循环阻塞和再灌注特异损伤提供标准平台。该模型更贴近急诊 PCI 情景，是再灌注损伤研究标准模型。

更适合回答的问题

是否降低危险区/梗死区比和 cTnI；

是否减少再灌注后心肌水肿、无复流和微循环阻塞；

是否适合线粒体、ROS、炎症、内皮和再灌注心律失常研究；

是否适合静脉注射、冠脉局部给药、纳米颗粒和导管递送。

不适合回答的问题

是否最适合长期 HFrEF 和瘢痕重构；

是否最适合作为长期口服抗重构药的首轮平台；

是否能在缺少危险区/梗死区比、无复流、水肿和微循环阻塞终点时，仅凭普通梗死面积变化支撑“再灌注保护成立”。

该模型的优势在于最贴近现代 PCI 场景和再灌注特异损伤，而不在于自动代表长期缺血性心肌病。

阳性药建议

资料建议的程序性或机制性阳性包括：尼可地尔、环孢素A（历史机制对照）、美托洛尔、缺血预适应 / 后适应操作；若评价后续抗重构，可加 SGLT2 或 ARNI。

推荐检测指标

危险区/梗死区比、再灌注后心肌水肿、微循环阻塞、cTnI、MRI、ROS/线粒体功能、炎症细胞浸润、无复流面积、心律失常。

临床映射

更贴近急诊 PCI 围术期心肌保护、无复流/微循环阻塞控制、静脉注射和冠脉局部给药项目。

设计提醒

若看后续重构需继续随访 1–8 周，所以 I/R 不是只能做 24h，但必须主动区分“急性心肌保护”和“晚期抗重构”两类设计，否则最容易把两层结论混在一起。

7.2 急性心肌梗死 / 缺血性心肌病 / 永久性 LAD 结扎

模型定义

该模型通过开胸暴露 LAD 并永久结扎，造成持续性梗死和后续瘢痕重构。它的核心价值不在于再灌注，而在于为AMI 后重构、缺血性心肌病和 HFrEF提供公认度最高的平台。若目标是长期重构/HFrEF，本模型优先。

更适合回答的问题

是否改善术后 LVEF/LV 容积和瘢痕厚度；

是否适合抗重构、抗纤维化和 HFrEF 项目；

是否适合注射蛋白/细胞、AAV、支架 / 导管局部递送；

是否适合观察炎症-纤维化时序、心律失常和生存率。

不适合回答的问题

是否最适合围 PCI 再灌注损伤；

是否最适合无复流和微循环阻塞；

是否能在缺少 LVEF/LV 容积、瘢痕厚度和生存率终点时，仅凭急性梗死面积变化支撑“长期抗重构成立”。

该模型的优势在于最适合梗死后长期重构和缺血性心肌病，而不在于反映现代再灌注场景。

阳性药建议

资料推荐的临床标准阳性药包括：美托洛尔（围手术期）、培哚普利 / 缬沙坦 / 沙库巴曲缬沙坦、依普利酮、恩格列净，对应 AMI 后二级预防与抗重构标准路径。

推荐检测指标

梗死面积（TTC/MRI）、LVEF/LV 容积、瘢痕厚度、心律失常、生存率、炎症-纤维化时序、心衰生物标志物。

临床映射

更贴近AMI 后二级预防、长期抗重构、缺血性心肌病 / HFrEF、细胞与基因治疗项目。

设计提醒

急性心梗保护药与抗重构/HFrEF 药的给药窗口完全不同。前者围手术期至术后 24–72h，后者通常术后 1 周开始，持续 4–12 周；细胞和基因治疗至少 8–12 周。这一点应当成为方案设计的关键分水岭。

八、急性心肌保护与晚期抗重构：两层核心问题必须分开解读

冠状动脉疾病项目里最容易发生的误判，不是“梗死面积没变小”，而是“梗死面积变小了，就被直接当作长期抗重构和缺血性心肌病控制也成立了”。

两类模型天然区分了这两个层级：

I/R 更适合围再灌注期心肌保护，急性读数集中在 24–72h，核心是危险区/梗死区比、无复流、水肿、ROS/线粒体和微循环阻塞。
永久性 LAD 更适合晚期抗重构 / HFrEF，通常要从术后 1 周开始治疗，持续 4–12 周甚至更久，核心是 LVEF、LV 容积、瘢痕厚度、生存率和炎症-纤维化时序。

九、病因学外推边界

现代临床“快速再灌注”场景与“永久梗死”场景并不相同。
I/R 更贴近现代急诊 PCI 和再灌注损伤；
永久性 LAD 则与现代临床“快速再灌注”场景不完全一致，但更适合梗死后长期重构与 HFrEF。

所以如果项目主张是导管、局部递送、MRI、水肿和球囊闭塞路径，不能只停留在啮齿类，最终仍应升级到猪。

十、项目分阶段推荐路径

如果项目目标是验证围 PCI 心肌保护、无复流和再灌注特异损伤，通常可先从 I/R 起步，因为其急性心肌保护读数最清楚。

如果项目目标是验证AMI 后长期重构、瘢痕形成和缺血性心肌病/HFrEF，则应优先进入永久性 LAD，而不应停留在 I/R 急性读数。

如果项目希望形成从围再灌注心肌保护到梗死后抗重构的完整路径，可采用：
I/R 做 24–72h 急性保护确认 → 永久性 LAD 做术后 4–12 周重构与心衰强化验证。

如果项目主张是球囊闭塞、MRI、导管局部给药、器械或生物材料，则在啮齿类命中后应优先升级到猪，而不应直接把小鼠或大鼠结果当作最终转化证据。

十一、药物类型 / 剂型 / 给药方式 → 模型匹配

围术期注射剂、静脉注射心肌保护药、冠脉局部给药、纳米颗粒和导管递送，更适合优先进入 I/R，因为资料明确指出它保留免疫和血流动力学，且更适合再灌注炎症、内皮和线粒体研究。

口服抗重构药、ARNI/SGLT2/ACEI/ARB、注射蛋白/细胞、AAV、支架 / 导管局部递送，更适合优先进入永久性 LAD，因为其重点是瘢痕、重构与 HFrEF。

MRI、球囊闭塞、导管局部递送、器械和影像伴随诊断，则应进一步优先进入猪桥接。

如果项目真正主张是围 PCI 再灌注保护，不应只在永久性 LAD 中停留；
如果项目真正主张是长期抗重构和缺血性心肌病，也不应只用 I/R 的 24–72h 急性终点。

十二、给药时间周期与治疗时间窗口

I/R 模型：
急性保护：常在缺血前 / 缺血末 / 再灌注前给药，观察 24–72h；
若看后续重构：继续随访 1–8 周。

长效制剂应主动区分“急性心肌保护”与“晚期抗重构”。

永久性 LAD 模型：
急性心梗保护药：围手术期至术后 24–72h；
抗重构/HFrEF 药：通常术后 1 周开始，持续 4–12 周；
细胞和基因治疗：建议至少观察 8–12 周。

猪桥接：
应按球囊闭塞和 MRI/导管路径设置围术期窗口及后续随访，尤其当项目主张局部递送和器械时，更应把影像和器械步骤前置进方案设计。

十三、推荐检测指标分层

急性损伤终点

危险区/梗死区比、cTnI、TTC、MRI。

再灌注特异终点

心肌水肿、微循环阻塞、无复流面积、ROS/线粒体功能、炎症细胞浸润、心律失常。

重构终点

LVEF、LV 容积、瘢痕厚度、炎症-纤维化时序。

并发症与功能终点

生存率、心律失常、心衰生物标志物。

转化桥接终点

球囊闭塞、MRI、导管局部给药、器械路径。

十四、不同证据强度对应的推荐终点组合

基础药效证据

对于围再灌注项目，建议危险区/梗死区比 + cTnI；
对于长期抗重构项目，建议 LVEF/LV 容积 + 瘢痕厚度。

机制增强证据

I/R 中增加心肌水肿、无复流面积、ROS/线粒体功能、炎症细胞浸润和心律失常；
永久性 LAD 中增加炎症-纤维化时序、生存率和心衰生物标志物。

转化增强证据

I/R 命中后，再进入永久性 LAD 做术后 4–12 周抗重构验证；
若主张 MRI、球囊闭塞、导管局部递送或器械，则进一步升级到猪桥接。

十五、失败风险与设计提醒

I/R 最常见的风险，是虽然更贴近现代 PCI 场景，但若缺少危险区/梗死区比、无复流和微循环阻塞终点，就容易退化成一般“心梗模型”。

永久性 LAD 最常见的风险，是虽然最适合长期重构和 HFrEF，但终点体系过薄，只看急性梗死面积而不补 LVEF/LV 容积和瘢痕厚度，导致抗重构解释不足。

这一适应症的共性风险，是把急性心肌保护、再灌注特异损伤控制、长期抗重构成立和高转化桥接成立混为同一层结论，而不做分层解释。

十六、临床适应症与项目类型映射

I/R 模型，更贴近围 PCI 心肌保护、再灌注损伤、无复流/微循环阻塞和冠脉局部给药项目；

永久性 LAD 模型，更贴近AMI 后二级预防、长期抗重构、缺血性心肌病 / HFrEF、细胞与基因治疗项目；

猪桥接，更贴近球囊闭塞、MRI、导管局部给药、器械和局部递送项目。

十七、模型选择决策树

如果你的项目核心问题是围再灌注期心肌保护、无复流和微循环阻塞，优先 I/R。

如果你的项目核心问题是AMI 后长期重构、瘢痕和 HFrEF，优先永久性 LAD。

如果你的项目核心问题是球囊闭塞、MRI、导管局部给药、器械或局部递送桥接，则在啮齿类命中后优先升级到猪。

如果你的项目既强调围再灌注保护，又希望形成长期抗重构叙事，则可先用 I/R 命中，再进入永久性 LAD 强化。

十八、常见选模误区

把所有冠状动脉疾病项目都放进一个“心梗模型”里，而不区分围再灌注保护和长期重构主线；

把 TTC 或急性梗死面积下降直接等同于长期抗重构成立；

做 I/R 项目却不补无复流、水肿和微循环阻塞等再灌注特异终点；

做长期抗重构项目却不补 LVEF/LV 容积、瘢痕厚度和生存率；

做导管局部给药 / MRI / 器械项目却始终停留在小鼠或大鼠层面；

把啮齿类中的机制学阳性直接外推为临床 PCI / 器械桥接最终证据。

十九、博恩平台优势

真正高质量的冠状动脉疾病与心肌缺血/梗死临床前平台，不是“会做两个心梗模型”，而是能先把客户项目拆成围再灌注心肌保护、无复流/微循环阻塞、梗死后重构、缺血性心肌病/HFrEF、局部递送和 MRI/介入桥接等真正有决策意义的主线，再去匹配模型、给药周期、阳性药和终点体系，减少“某个指标看起来阳性，但病程层级、转化层级和临床外推不足”的风险。对于冠心病和心肌缺血/梗死项目，真正决定项目质量的，往往不是模型数量，而是模型是否与临床场景、给药路径和转化主张准确匹配。