慢性气道疾病（慢性支气管炎、慢阻肺COPD/AECOPD）动物实验研究用户指南

——围绕慢性支气管炎、慢阻肺（COPD）/慢阻肺急性加重（AECOPD）的动物实验研究平台

导读

一、慢性支气管炎动物模型用户指南
1.1 疾病主线与选模逻辑
1.2 LPS诱导大鼠慢性支气管炎模型
1.3 临床适应症与项目匹配
1.4 不同药物类型的推荐路径
1.5 给药周期、起始时间与治疗窗口
1.6 阳性药与检测指标配置建议

二、慢性支气管炎伴咳嗽动物模型用户指南
2.1 疾病主线与选模逻辑
2.2 氨水雾化小鼠慢性支气管炎伴咳嗽模型
2.3 临床适应症与项目匹配
2.4 不同药物类型的推荐路径
2.5 给药周期、起始时间与治疗窗口
2.6 阳性药与检测指标配置建议

三、慢性阻塞性肺疾病（COPD）动物模型用户指南——COPD与AECOPD
3.1 疾病主线与选模逻辑
3.2 香烟烟雾大鼠COPD模型
3.3 香烟烟雾小鼠COPD模型
3.4 香烟烟雾豚鼠COPD模型
3.5 香烟烟雾叠加LPS大鼠COPD加速/AECOPD模型
3.6 临床适应症与模型映射
3.7 不同项目类型的推荐模型路径
3.8 不同药物类型的推荐路径
3.9 剂型与给药方式匹配
3.10 给药周期、起始时间与治疗窗口
3.11 阳性药与检测指标配置建议
3.12 不同造模方式的严重程度与病程分层
3.13 COPD研究中的核心研发矛盾
3.14 博恩平台优势
3.15 项目启动建议

本指南围绕慢性支气管炎、慢性支气管炎伴咳嗽，以及慢性阻塞性肺疾病（COPD）与慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）三条主线展开，帮助客户快速判断不同项目适合选择何种模型、可匹配哪些药物方向、宜采用何种给药方式，以及如何设置治疗窗口与检测终点。全文按照官网阅读习惯进行了重构，突出各板块的核心问题、适用场景与设计边界，便于快速查找并直接用于项目沟通。

一、慢性支气管炎动物模型用户指南

1.1 疾病主线与选模逻辑

慢性支气管炎项目的模型选择，不能仅以是否存在炎症作为判断依据，更关键的是项目希望回答的核心问题。例如，项目究竟关注气道黏液高分泌、中性粒细胞慢性炎症、纤毛损伤与上皮修复，还是吸入局部抗炎药、祛痰药和黏液调节药的药效评价。

在这一方向中，LPS诱导大鼠慢性支气管炎模型是应用更广、实践性更强的主线模型。该模型通过反复内毒素刺激，可形成上皮损伤、中性粒细胞炎症、杯状细胞增生和黏液高分泌，尤其适用于炎症主导型慢性支气管炎和黏液高分泌型慢性支气管炎项目。其优势在于成模较快，炎症和黏液相关终点清晰，便于开展药效筛选；同时也存在明确边界，即对吸烟相关肺实质破坏和COPD病程改变的解释能力有限，不能替代完整的COPD自然病程模型。

从整体上看，慢性支气管炎相关动物模型可采用二氧化硫、香烟烟雾、LPS、蛋白酶和分泌刺激物等不同诱导路径，但各类模型对应的问题并不相同。LPS路线更偏重炎症和黏液分泌表型，因此更适合聚焦慢性支气管炎的炎症与黏液问题，不宜直接外推为完整的吸烟性COPD自然病程。

1.2 LPS诱导大鼠慢性支气管炎模型

LPS诱导大鼠慢性支气管炎模型通常推荐采用Wistar或SD大鼠。大鼠在气道取样、肺功能测试和重复给药方面操作较为便利，适合观察中性粒细胞炎症、黏液高分泌以及吸入制剂的局部药效。常见建模方式为反复经气管内或鼻内给予LPS，持续数周后可形成上皮损伤、杯状细胞增生、黏液分泌增加及慢性炎细胞浸润。

该模型更贴近炎症和黏液高分泌主导的慢性支气管炎，尤其适合祛痰、黏液调节和局部抗炎方向的项目。如果项目目标集中在吸入抗炎药、祛痰药、黏液调节药、氧化应激或上皮修复类小分子，以及雾化或吸入局部制剂的筛选与验证，该模型通常是更优先的选择。

在阳性对照设置方面，基础抗炎对照可选地塞米松或布地奈德；祛痰和黏液调节对照可选N-乙酰半胱氨酸或氨溴索；如项目同时关注气流受限，也可补充异丙托溴铵或LAMA/LABA类对照药。这样的设计能够分别对应抗炎、黏液调节和功能改善三类终点。

检测终点方面，常规必做项目包括肺功能、支气管肺泡灌洗液中性粒细胞和蛋白水平，以及MUC5AC表达。推荐进一步加入杯状细胞计数、TNF-α、IL-6、气道壁厚和纤毛损伤等指标；如项目需要更深入评价黏液性质或上皮恢复状态，还可进一步增加黏液黏弹性和上皮修复相关分子终点。

从严重程度定位来看，该模型通常属于中度、以炎症和黏液高分泌为主导的模型，适合短期到中期药效筛选。它能够较稳定地再现黏液高分泌、气道阻塞和气道高反应性等特征，但其外推边界应严格限定在慢性支气管炎的炎症和黏液表型层面，不适合直接回答吸烟相关肺气肿、COPD病程改变或长期肺实质破坏修复等问题。若候选药主打这些方向，建议转入香烟烟雾或香烟烟雾叠加LPS的COPD主线模型。

1.3 临床适应症与项目匹配

从临床映射看，LPS诱导大鼠慢性支气管炎模型最贴近炎症和黏液高分泌型慢性支气管炎，适合回答祛痰、黏液调节、局部抗炎和吸入药评价等问题，对吸烟相关肺气肿或COPD病程改变的外推价值有限。

对于祛痰和黏液调节药项目，首选仍为LPS慢性支气管炎大鼠模型。必要时可增加肺功能和气道反应性终点，用于完善功能层面的支持，但通常不建议一开始就直接采用纯香烟烟雾COPD模型。

对于吸入局部抗炎药项目，同样建议优先采用LPS慢性支气管炎大鼠模型。如需提高方案的持续用药参考价值，可在重复刺激背景下延长建模与给药周期，但不建议直接将慢病病程改变模型作为首轮筛选平台。

对于气道上皮修复项目，LPS慢性支气管炎大鼠模型也可作为首选。此类项目建议补充纤毛结构和上皮屏障相关终点，避免仅停留在系统性炎症指标层面，以便更充分体现项目的机制价值。

1.4 不同药物类型的推荐路径

小分子药物更适合采用LPS大鼠模型进行短期到中期验证，重点回答抗炎、祛痰和黏液调节问题，一般无需叠加过于复杂的模型。

RNA药物也可将LPS大鼠模型作为主平台，必要时加入上皮终点，用于验证上皮炎症或黏液通路沉默效果。设计时需特别关注局部暴露水平和沉默效率。

多肽或蛋白药物可在LPS大鼠模型中开展持续抗炎或通路阻断评价。如果项目强调长期作用，可结合长期刺激设计，但需注意给药间隔和疗程安排。

生物药或抗体药可以在LPS大鼠模型中做探索性验证，尤其适合中性粒细胞炎症和黏液炎症抑制方向；若项目目标是慢病病程改变，则应升级至COPD主线模型，不宜直接由该模型外推疾病修饰结论。

细胞药物通常不建议将LPS短周期模型作为首选平台。若重点在上皮修复或免疫调节，往往需要更长期、修复导向更明确的平台支持。

中药复方适合在LPS大鼠模型中开展中期到中长期观察，尤其适用于祛痰、抗炎和黏液调节综合效应的评价。

1.5 给药周期、起始时间与治疗窗口

预防性给药更适合机制研究，主要用于回答候选药是否能够阻断LPS反复刺激所诱导的杯状细胞增生和黏液高分泌建立。

治疗性给药更贴近临床使用情境。一般建议在模型建立2至4周后进入治疗阶段，治疗持续至少1至3周。祛痰药和黏液调节药可采用较短疗程进行方向验证；抗炎药和缓解急性加重方向的药物，更适合在重复刺激背景中连续给药。

维持期或恢复期给药更适合黏膜修复药、中药复方、长效吸入抗炎药以及上皮恢复和纤毛修复项目。

从不同研究目的来看，祛痰和黏液调节的快速筛选通常在模型形成后开始给药，周期以7至14天为宜，适合小分子和复方药物，便于快速完成方向判断。抗炎治疗性验证通常在重复刺激形成稳定表型后开始，周期以1至3周较为合适，更适合吸入抗炎药和小分子药物，也更贴近真实临床。若项目关注上皮修复或长期控制，建议在建模完成后进入维持阶段，治疗周期可为2至4周或更长，并同步关注纤毛和黏膜结构改变。

1.6 阳性药与检测指标配置建议

在LPS慢性支气管炎大鼠模型中，基础阳性药可采用地塞米松或布地奈德，机制型或场景型对照可根据项目方向补充N-乙酰半胱氨酸、氨溴索以及异丙托溴铵或LAMA/LABA。该组合更适合解释抗炎、黏液调节和功能改善问题。

检测指标方面，肺功能、支气管肺泡灌洗液中性粒细胞和MUC5AC为必做指标。推荐增加杯状细胞、TNF-α、IL-6、气道壁厚和纤毛损伤；如需提高研究深度，可继续增加黏液黏弹性和上皮修复相关分子终点。该模型最常见的应用场景，是慢性支气管炎方向的祛痰和抗炎项目。

二、慢性支气管炎伴咳嗽动物模型用户指南

2.1 疾病主线与选模逻辑

慢性支气管炎伴咳嗽方向的项目，重点不在于是否存在单纯炎症，而在于模型能否同时承载刺激性咳嗽、黏膜损伤、纤毛脱失和黏液分泌等复合终点。氨水雾化小鼠模型更偏向“刺激性咳嗽+慢性支气管炎表型”，适合开发镇咳、祛痰、黏膜保护以及雾化中药、口服复方等项目，但不适合直接用于COPD病程改变的结论判断。

增强性咳嗽模型和慢性刺激模型更适合研究气道感觉神经激活与咳嗽高敏状态，但同样不宜简单外推为完整的吸烟相关COPD自然病程。

2.2 氨水雾化小鼠慢性支气管炎伴咳嗽模型

氨水雾化小鼠模型通常推荐采用BALB/c或ICR小鼠。小鼠对氨刺激较敏感，成模速度快，适合观察咳嗽、上皮损伤和复方药物的早期筛选。但该模型刺激性相对较强，临床外推范围有限，肺功能等精细终点的可操作性通常不如大鼠。建模方式一般为多次、反复氨水雾化暴露，从而诱导咳嗽、支气管黏膜损伤、纤毛脱失和慢性炎症。

该模型更贴近刺激性咳嗽和慢性支气管炎伴咳嗽表型，尤其适合同时考察镇咳、祛痰和黏膜保护三类问题。如果项目方向涉及镇咳药、祛痰药、黏膜保护药、雾化中药、口服复方或局部激素的探索性研究，氨水雾化小鼠模型通常具有较好的匹配度。

在阳性对照方面，镇咳对照可选可待因或右美沙芬，抗炎对照可选地塞米松，祛痰对照可采用氨溴索或N-乙酰半胱氨酸；若目标包括局部屏障修复，也可加入布地奈德或雾化糖皮质激素。这类对照设计有利于区分镇咳、祛痰和黏膜保护等不同机制层面的效果。

检测终点方面，常规重点包括咳嗽次数、支气管肺泡灌洗液细胞学、气道上皮完整性、纤毛形态、MUC5AC、炎症因子，以及肺组织HE和PAS染色。该模型通常属于中度、刺激性咳嗽与黏膜损伤并存型模型，其核心价值在于短期到中期验证“咳嗽+黏液+上皮损伤”三联终点。

需要特别注意的是，该模型不适合直接用于吸烟相关COPD病程改变、肺气肿修复或长期肺实质破坏等问题的判断。

2.3 临床适应症与项目匹配

从临床映射看，氨水雾化小鼠慢性支气管炎伴咳嗽模型更贴近刺激性咳嗽和慢性支气管炎伴咳嗽人群，适合回答镇咳、祛痰、黏膜保护和雾化复方相关问题，对COPD病程改变或肺气肿自然病程的外推价值有限。

如果项目为镇咳药开发，建议优先使用氨水雾化小鼠模型；如需进一步研究咳嗽敏感性，可补充更明确的咳嗽高敏模型，不建议直接采用COPD模型。

如果项目为祛痰药或雾化复方开发，氨水雾化小鼠模型同样是更优先的入口平台。必要时可延长观察周期，增加对黏膜修复过程的追踪，但不建议仅以系统炎症模型替代局部表型模型。

如果项目重点在黏膜保护或屏障修复，首选仍是氨水雾化小鼠模型，且建议加入局部激素或修复型对照。仅观察咳嗽次数而缺少上皮和纤毛终点，通常不足以支撑该类项目的完整结论。

2.4 不同药物类型的推荐路径

小分子药物适合采用氨水雾化小鼠模型进行短期到中期验证，重点回答镇咳、祛痰和抗炎问题，一般不需要额外叠加复杂模型。

RNA药物可在该模型中进行探索性研究，必要时增加黏膜损伤相关终点，用于验证黏膜损伤或炎症通路沉默效果。设计时需要加入局部暴露评价。

多肽和蛋白药物可以开展探索性研究，但通常更适合放在疗程更长或修复导向更强的平台中，因此不建议将其作为首选平台。

生物药或抗体药在该模型中并非首选。若项目主打炎症调节或更明确的病因机制，通常应转向更符合病因学背景的模型，不宜仅凭该模型下结论。

细胞药物不推荐以该短周期模型作为首选平台。若项目重点是上皮修复，通常需要更长期的修复平台支撑。

中药复方较适合采用氨水雾化小鼠模型，并可延长至2至4周观察，适用于镇咳、祛痰和黏膜保护综合效应的评价。

2.5 给药周期、起始时间与治疗窗口

预防性给药适合机制研究，主要用于回答候选药能否阻断刺激性损伤和咳嗽表型建立。

治疗性给药更贴近临床应用。一般3至4周可形成相对稳定表型，治疗可从第1周后开始，也可在建模完成后进入干预。短程7至14天适合镇咳和祛痰方向验证；较长疗程则更适合黏膜修复和长期保护方向。

维持期或恢复期给药更适合黏膜修复药、雾化复方、中药复方以及局部激素和长期保护类药物。

就具体研究目的而言，镇咳快速筛选通常在第1周后或表型早期开始，周期以7至14天较为合适，适合小分子和雾化制剂，便于快速判断方向。祛痰和黏液控制建议在表型稳定后开始，周期以1至2周为宜，并联合MUC5AC和PAS等黏液相关终点进行评价。黏膜修复和长期保护项目可在建模完成后启动，周期以2至4周较为合适，同时建议加入纤毛和上皮终点。

2.6 阳性药与检测指标配置建议

在氨水雾化小鼠慢性支气管炎伴咳嗽模型中，基础阳性药可采用可待因、右美沙芬和地塞米松，机制型或场景型对照可补充氨溴索、N-乙酰半胱氨酸以及布地奈德或雾化激素。该组合更适合解释镇咳、祛痰和黏膜保护相关问题。

检测指标方面，咳嗽次数、支气管肺泡灌洗液细胞学以及HE和PAS染色为必做项目。推荐增加上皮完整性、纤毛形态、MUC5AC和炎症因子；如需更深入评价修复能力，可加入黏膜修复和屏障终点。该模型最常见的应用方向，是慢性支气管炎伴咳嗽的镇咳和祛痰项目。

三、慢性阻塞性肺疾病（COPD）动物模型用户指南——COPD与AECOPD

3.1 疾病主线与选模逻辑

COPD项目的模型选择，不能只依据是否存在炎症，更关键的是明确项目需要回答的问题：是吸烟相关慢性自然病程、气道黏液高分泌和气流受限、肺气肿与肺实质破坏，还是AECOPD相关的复合炎症和急性加重控制。

在常用模型中，纯香烟烟雾（CS）模型最接近临床吸烟相关COPD自然病程；香烟烟雾叠加LPS的大鼠模型更适合加速筛选和AECOPD研究；香烟烟雾小鼠模型更适合机制和靶点验证；香烟烟雾豚鼠模型则更适合转化型支气管病理、黏液腺变化，以及支气管舒张、祛痰、镇咳等症状相关评价。

COPD动物模型最常见的诱导方式包括香烟烟雾、LPS和弹性蛋白酶。其中，香烟烟雾叠加LPS通常比单一刺激更容易在较短周期内形成明显表型，而纯香烟烟雾模型虽然周期较长，但更接近真实病因和自然病程。

3.2 香烟烟雾大鼠COPD模型

香烟烟雾大鼠COPD模型通常推荐采用Wistar或SD大鼠。其优势在于肺功能、血气分析和长期重复暴露操作更为便利，尤其适合吸入制剂和系统给药研究。常规建模需采用标准香烟长期暴露8至24周，以形成慢性炎症、气道重塑和部分肺气肿。

该模型更贴近吸烟相关COPD自然病程和长期维持治疗场景，适合吸入长效支气管舒张药、吸入复方、长期小分子、抗氧化或黏液调节药以及疾病修饰策略的评价。其最大优势是病因接近临床，适合药物和器械桥接研究；局限在于周期较长、个体差异相对更大。

阳性药设置方面，可采用噻托溴铵、茚达特罗或LABA/LAMA作为支气管舒张基准对照；抗炎或病程调控方向可采用罗氟司特、布地奈德复方；若聚焦黏液和氧化应激，也可加入N-乙酰半胱氨酸。这样的设计可以分别对应功能改善、慢性炎症控制以及黏液与氧化应激调节三类问题。

检测终点方面，肺功能、气道阻力或顺应性、Micro-CT、平均线性截距（MLI）或肺气肿评分、支气管肺泡灌洗液炎症细胞、MUC5AC、氧化应激指标，以及肺组织炎症和重塑终点都具有较高价值。该模型通常属于中度、以自然病程为主导的模型，尤其适合长期维持和病程改变验证。

需要注意的是，该模型不适合快速首轮筛选，也不适合短周期的推进决策判断。若项目节奏较快，通常应先用加速模型完成筛选，再回到纯香烟烟雾模型做自然病程验证。

3.3 香烟烟雾小鼠COPD模型

香烟烟雾小鼠COPD模型常采用C57BL/6或BALB/c小鼠。其最大特点是遗传背景丰富，适合靶点机制、基因编辑和通路验证，但在肺功能和黏液腺转化性方面通常不如大鼠或豚鼠，对烟雾剂量和暴露装置也较敏感。常规建模周期同样为8至24周。

该模型更贴近机制型COPD、靶点验证和早期概念验证研究，适合核酸药、生物药、靶向通路药、组学驱动靶点以及早期机制验证项目。其优势在于遗传工具丰富，便于开展组学和靶点验证；局限在于转化桥接价值通常不如大鼠和豚鼠。

阳性药方面，罗氟司特适合用于慢性炎症和加重表型；噻托溴铵或福莫特罗适合功能改善；N-乙酰半胱氨酸可作为氧化应激对照。需要特别指出的是，吸入糖皮质激素在烟雾模型中并不一定总能呈现强阳性结果。

检测终点方面，推荐关注MLI、肺组织HE染色、支气管肺泡灌洗液细胞、中性粒细胞和巨噬细胞、定量PCR或蛋白组学、肺顺应性、氧化应激及衰老相关标志。该模型通常属于中度、以机制验证为主的COPD模型，最适合“机制+组学+候选靶点”路径，但并非最佳的药物和器械桥接平台。

3.4 香烟烟雾豚鼠COPD模型

香烟烟雾豚鼠COPD模型的独特价值在于，豚鼠的气道黏液腺和杯状细胞分布更接近人，支气管收缩反应和进行性肺气肿表型也更有转化意义。其不足在于分子工具较少，成本高于小鼠。常规建模周期同样多为8至24周。

该模型更贴近转化型支气管病理和症状导向研究，尤其适合吸入制剂、支气管舒张/祛痰/镇咳复方，以及同时关注症状和支气管病理的项目。其最大优势在于黏液腺、杯状细胞和支气管反应更接近人；局限在于分子机制研究和复杂遗传操作不如小鼠便利。

阳性药方面，可根据终点设置噻托溴铵、LABA/LAMA、罗氟司特和N-乙酰半胱氨酸等不同对照；若重点关注支气管痉挛和咳嗽，还可增加沙丁胺醇与镇咳类对照。检测终点可包括气道重塑、黏液腺和杯状细胞、MLI、咳嗽或支气管收缩反应、支气管肺泡灌洗液、中性粒细胞以及炎症和氧化应激标志。该模型通常属于中度至中高严重度、以转化型支气管病理为主的模型，在COPD转化建模中具有独特价值。

需要强调的是，该模型不适合复杂遗传学和深度靶点操作，此类问题通常仍以小鼠更具优势。

3.5 香烟烟雾叠加LPS大鼠COPD加速/AECOPD模型

香烟烟雾叠加LPS大鼠模型是在长期烟雾暴露基础上定期叠加LPS刺激，以加速形成慢性炎症、黏液高分泌和气流受限。该模型的核心价值并不在于更接近自然病程，而在于更适合快速药效排序和AECOPD研究。与纯香烟烟雾相比，它通常更容易在较短时间内形成显著COPD表型，因此在加速筛选中十分常见。

该模型更贴近COPD急性加重、复合炎症环境和加速筛选场景，适合口服抗炎药、吸入复方、联合治疗、AECOPD控制药及快速药效排序项目。其最大优势在于周期较短，利于药效排序和急性加重研究；局限在于对真实自然病程的模拟不如纯香烟烟雾模型。

阳性药设计方面，罗氟司特对炎症和急性加重较有代表性；噻托溴铵或LABA/LAMA适合功能终点；地塞米松可作为炎症基线对照，但不能代表全部临床；若涉及感染或急性加重场景，可增加阿奇霉素。设计时应注意将功能改善、炎症控制和感染/加重调节三个层面区分开来。

检测终点可包括肺功能、支气管肺泡灌洗液细胞、黏液和杯状细胞、MMP/TIMP、MLI、氧化应激、系统炎症因子以及急性加重评分。该模型通常属于中高严重度、以复合炎症和AECOPD为主导的模型。其边界也较为清晰：更适合加速筛选和AECOPD研究，不应替代纯香烟烟雾的自然病程模型。

如果项目目标是纯吸烟自然病程外推、肺气肿长期修复或疾病修饰的长期验证，则不能仅依赖该模型，仍需回到纯香烟烟雾模型或通过更长期设计进行补充。

3.6 临床适应症与模型映射

香烟烟雾大鼠COPD模型更贴近吸烟相关COPD自然病程，适合回答长期维持治疗、吸入制剂和病程改变策略问题，不适合用于快速首筛或AECOPD结论判断。

香烟烟雾小鼠COPD模型更贴近机制型COPD和靶点验证，适合组学、核酸药、生物药及通路验证，不适合承担药物和器械桥接任务。

香烟烟雾豚鼠COPD模型更贴近转化型支气管病理和症状导向COPD，适合支气管舒张、祛痰、镇咳复方和吸入制剂研究，不适合深度遗传机制验证。

香烟烟雾叠加LPS大鼠模型更贴近COPD急性加重和加速筛选，适合AECOPD、联合治疗和快速排序问题，但不适合直接外推为纯吸烟自然病程或长期修复结论。

3.7 不同项目类型的推荐模型路径

对于吸入长效制剂和病程改变项目，建议优先采用香烟烟雾大鼠模型；如项目计划较完整，可进一步延长纯香烟烟雾周期，但不建议直接将香烟烟雾叠加LPS模型作为最终结论平台。

对于机制和靶点验证项目，建议优先采用香烟烟雾小鼠模型。在取得明确信号后，再转入大鼠或豚鼠进行桥接验证，通常比一开始就跳过小鼠更稳妥。

对于转化型支气管舒张、祛痰和镇咳复方项目，建议优先采用香烟烟雾豚鼠模型，必要时可补充大鼠模型观察长期维持效果，不建议只停留在小鼠机制模型。

对于AECOPD或加速筛选项目，建议优先采用香烟烟雾叠加LPS大鼠模型。若项目结果明确，再回到纯香烟烟雾模型进行自然病程验证，不建议仅以短周期LPS慢性支气管炎模型替代COPD加重研究。

3.8 不同药物类型的推荐路径

小分子药物更适合采用香烟烟雾大鼠或香烟烟雾叠加LPS大鼠模型，必要时可补充香烟烟雾小鼠模型做机制支持，重点回答功能改善、抗炎和长期控制问题。整体策略宜采用“筛选—验证—自然病程补充”的路径。

RNA药物更适合采用香烟烟雾小鼠模型，必要时再补充香烟烟雾大鼠模型，用于验证靶点沉默、机制作用和早期概念验证。设计时应加入肺组织暴露和沉默效果评价。

多肽和蛋白药物适合在香烟烟雾大鼠或香烟烟雾小鼠模型中开展研究；若项目同时关注急性加重，可补充AECOPD模型。此类项目通常聚焦持续抗炎和慢病控制，设计时应特别注意给药间隔和慢病疗程。

生物药或抗体药可选择香烟烟雾小鼠或香烟烟雾大鼠模型；若主打加重控制，可补充香烟烟雾叠加LPS模型。其重点在于通路命中、炎症控制和慢病价值判断，不宜仅凭短周期复合炎症模型下结论。

细胞药物更适合放在香烟烟雾大鼠长期模型中，必要时可补充香烟烟雾小鼠进行机制层分析，主要回答肺修复、免疫重塑和长期控制问题，不建议仅在加速模型中判断。

中药复方更适合采用香烟烟雾叠加LPS大鼠或香烟烟雾豚鼠模型；如项目结果明确，再回到纯香烟烟雾大鼠模型补充自然病程验证。此类项目更适合观察复合炎症、支气管舒张、祛痰和镇咳等综合获益，也更适合中长期观察。

3.9 剂型与给药方式匹配

吸入或雾化局部给药更适合香烟烟雾大鼠、香烟烟雾豚鼠和香烟烟雾叠加LPS大鼠模型，因为这些模型更适合评价支气管舒张、局部抗炎和吸入复方。对照思路上，可采用噻托溴铵、LABA/LAMA和布地奈德复方。

口服给药更适合香烟烟雾叠加LPS大鼠和香烟烟雾大鼠模型，主要用于抗炎、氧化应激和长期维持药物评价，对照可采用罗氟司特和N-乙酰半胱氨酸。

系统注射蛋白药或抗体药更适合香烟烟雾小鼠和香烟烟雾大鼠模型，便于观察机制型通路和慢病控制效果，对照优先考虑同通路机制型药物。

复方或联合方案更适合香烟烟雾叠加LPS大鼠和香烟烟雾豚鼠模型，因为这两类模型更容易承载急性加重和多终点症状评价。对照建议采用“支气管舒张+抗炎”的双对照思路。

3.10 给药周期、起始时间与治疗窗口

预防性给药更适合机制研究，尤其适用于香烟烟雾小鼠模型中的靶点验证。

治疗性给药是COPD项目设计中最关键的一层。对于纯香烟烟雾大鼠和豚鼠模型，症状改善类药物可在4至8周表型出现后介入2至4周；若项目目标是病程改变，建议治疗至少持续4至12周。对于香烟烟雾小鼠模型，通常建议先建立8至12周的中期模型用于筛选，再对候选药开展更长期研究。对于香烟烟雾叠加LPS大鼠模型，建模通常为4至8周，治疗期为2至4周；若研究急性加重，可在LPS打击后进行短程给药。

维持期或恢复期给药更适合疾病修饰药、长效吸入制剂、细胞修复项目、慢病维持治疗以及中药复方长期控制项目。

从不同研究目的看，快速药效排序和AECOPD项目通常在香烟烟雾叠加LPS表型形成后开始给药，周期以2至4周较为合适，适用于小分子、吸入复方和联合方案，但其结果不足以直接支持自然病程结论。经典COPD功能改善项目通常在香烟烟雾表型出现后开始，常见于4至8周后，治疗周期2至4周，适合支气管舒张药、祛痰药和吸入制剂，用于症状控制和功能终点评价。若项目目标是COPD病程改变或长期控制，建议在中后期香烟烟雾模型建立后进入治疗，周期通常为4至12周或更长，适合长效制剂、蛋白药和细胞药，同时应重点关注肺气肿和重塑，而非仅观察炎症变化。若项目为机制或靶点验证，则可在小鼠中期香烟烟雾模型建立后开始治疗，周期2至8周较为常见，更强调组学和分型终点。

3.11 阳性药与检测指标配置建议

在香烟烟雾大鼠COPD模型中，基础阳性药可采用噻托溴铵、茚达特罗或LABA/LAMA；机制型或场景型对照可补充罗氟司特、布地奈德复方和N-乙酰半胱氨酸。该组合更适合解释功能改善、黏液与氧化应激以及长期控制问题。检测方面，肺功能、支气管肺泡灌洗液炎症细胞和MLI为必做项目，推荐加入MUC5AC、氧化应激、重塑和Micro-CT，必要时可增加长期病程和血气分析。该模型最常见于吸烟相关COPD和长期控制研究。

在香烟烟雾小鼠COPD模型中，基础阳性药可采用罗氟司特以及噻托溴铵或福莫特罗，对照可补充N-乙酰半胱氨酸，更适合解释机制验证、炎症与氧化应激以及功能改善问题。检测方面，MLI、HE、支气管肺泡灌洗液、中性粒细胞和巨噬细胞为核心终点，推荐增加定量PCR、蛋白组、肺顺应性和氧化应激；如需深入研究，可增加衰老相关标志和组学分析。该模型最常见于机制验证、核酸药和生物药研究。

在香烟烟雾豚鼠COPD模型中，基础阳性药可采用噻托溴铵、LABA/LAMA和罗氟司特，机制型或场景型对照可补充沙丁胺醇、镇咳对照和N-乙酰半胱氨酸，更适合解释转化型支气管病理和症状控制问题。检测方面，气道重塑、黏液腺和杯状细胞、MLI为核心指标，推荐增加咳嗽或支气管收缩反应、支气管肺泡灌洗液和氧化应激；若需提升转化价值，可进一步增加更完整的症状终点。该模型最常见于支气管舒张、祛痰和镇咳复方研究。

在香烟烟雾叠加LPS大鼠模型中，基础阳性药可采用罗氟司特以及噻托溴铵或LABA/LAMA，机制型或场景型对照可补充地塞米松和阿奇霉素，更适合解释AECOPD、复合炎症和联合治疗问题。检测方面，肺功能、支气管肺泡灌洗液细胞以及杯状细胞和黏液终点为核心，推荐增加MMP/TIMP、MLI、氧化应激和系统炎症；如需进一步细化急性加重评价，可增加急性加重评分。该模型最常见于COPD和AECOPD快速筛选研究。

3.12 不同造模方式的严重程度与病程分层

对于COPD项目而言，真正重要的并非模型数量，而是病程速度和病因真实性。纯香烟烟雾大鼠模型通常属于中度、自然病程型模型；纯香烟烟雾小鼠模型通常属于中度、机制验证型模型；香烟烟雾豚鼠模型通常属于中度至中高严重度、转化型支气管病理模型；香烟烟雾叠加LPS大鼠模型通常属于中高严重度、加速型或AECOPD型模型。

如果项目重视自然病程，应优先选择纯香烟烟雾模型；如果项目更重视急性加重和药效排序，则应优先考虑香烟烟雾叠加LPS模型。

3.13 COPD研究中的核心研发矛盾

COPD项目最核心的研发矛盾，通常并非单纯关注“有没有炎症”，而是要明确症状改善还是病程改变、纯吸烟自然病程还是复合炎症/AECOPD、支气管病理与黏液问题还是肺实质破坏与肺气肿问题。

因此，在香烟烟雾叠加LPS模型中观察到炎症下降，并不能自动外推为纯香烟烟雾自然病程中的病程改变已经成立；同样，在豚鼠模型中观察到支气管病理改善，也不能代表全部机制层面的结论。模型解释必须回到项目真正的问题本身。

3.14 博恩平台优势

COPD项目中最常见的问题，并非模型本身无法建立，而是将纯香烟烟雾、香烟烟雾叠加LPS、香烟烟雾小鼠和香烟烟雾豚鼠放在同一层级混合解释。南京博恩在这一方向上的价值，首先在于帮助客户先拆解清楚项目主问题究竟属于自然病程主线、AECOPD主线、机制靶点主线，还是转化型支气管病理主线；再据此匹配相应的动物种属、治疗窗口、阳性药和终点体系，从而避免出现“明明是加速筛选模型，却试图用于自然病程结论收尾”的常见偏差。

3.15 项目启动建议

预算有限时，COPD项目不建议一开始同时铺开纯香烟烟雾大鼠、香烟烟雾小鼠、香烟烟雾豚鼠和香烟烟雾叠加LPS大鼠四条路线。

如果项目的主问题是快速药效排序或AECOPD，建议优先采用香烟烟雾叠加LPS大鼠模型。

如果项目的主问题是长期病程改变，建议尽早规划纯香烟烟雾大鼠模型。

如果项目的主问题是机制和靶点验证，建议优先采用香烟烟雾小鼠模型。

如果项目的主问题是支气管舒张、祛痰、镇咳复方及转化型支气管病理，建议优先采用香烟烟雾豚鼠模型。