胰腺炎动物实验研究用户指南

——围绕急性胰腺炎、反复发作型慢性胰腺炎、胰腺炎症级联、腺泡损伤、纤维化重塑、疼痛与外分泌功能损伤构建的动物实验研究平台

导读

一、这份指南帮助客户解决哪些问题
二、胰腺炎项目的两条主线
三、客户项目起始问题清单
四、疾病主线与选模总逻辑
五、不同模型在急性胰腺炎至反复发作再到慢性纤维化中的位置与典型周期
六、模型总体比较
七、分模型深度解析
八、病因学外推边界
九、项目分阶段推荐路径
十、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配
十一、给药时间周期与治疗窗口
十二、推荐检测指标分层
十三、不同证据强度对应的推荐终点组合
十四、失败风险与设计提醒
十五、临床适应症与项目类型映射
十六、模型选择决策树
十七、常见选模误区
十八、博恩平台优势

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

这份指南主要用于帮助客户围绕胰腺炎项目完成更清晰的研究分流与模型选择。具体而言，可用于判断项目应归入急性胰腺损伤、重症倾向、反复发作直至慢性纤维化进展中的哪一阶段，并据此匹配更合适的动物模型。对于轻中度急性胰腺炎、坏死性或重症急性胰腺炎倾向，以及反复发作型慢性胰腺炎，也能够帮助区分不同研究路径。

同时，本指南有助于明确不同药物类型、剂型和给药方式分别更适合优先进入哪一类胰腺炎模型；帮助判断何时开始给药更具转化价值，例如适合开展造模前后短程保护，还是更适合进入慢病期的抗纤维化、镇痛及胰腺功能保护研究。对于常用终点，包括血淀粉酶、脂肪酶、胰腺 HE 评分、水肿、MPO、细胞因子、坏死、自噬、内质网应激、Masson、Sirius Red、alpha-SMA、Col1a1、疼痛行为和外分泌功能等，本指南也可帮助判断哪些模型更适合回答相应问题。

此外，本指南还能帮助避免常见误读，例如将急性炎症下降直接解读为慢性纤维化逆转，或将轻中度急性胰腺炎模型的结果直接外推为器官衰竭或坏死并发症的控制效果。

二、胰腺炎项目的两条主线

胰腺炎项目更适合先按客户真正要回答的问题进行划分，再选择模型，而不是直接按模型名称分类。

第一条主线是急性胰腺炎主线。这类项目通常更适合采用 Caerulein 急性胰腺炎模型，重点关注胰酶激活、细胞内钙超载、自噬障碍、炎症级联以及短程细胞保护。该模型更适用于轻中度急性胰腺炎的机制研究与早期筛药。

第二条主线是慢性胰腺炎主线。这类项目通常更适合采用反复 Caerulein 慢性胰腺炎模型，重点覆盖“反复发作—慢性炎症—腺泡萎缩—纤维化—疼痛与外分泌功能损伤”的连续病程。该模型更适合慢病口服小分子、抗纤维化核酸药、微生态制剂以及镇痛药研究。

如果客户项目的核心主张是坏死性重症急性胰腺炎，通常需要在 Caerulein 基础上联合 LPS，或改用牛磺胆酸钠模型，以提高模型严重度，而不宜仅停留在标准 Caerulein 轻中度急性胰腺炎模型。

三、客户项目起始问题清单

3.1 你的项目属于哪一条病理主线

需要首先明确项目更偏向哪一条病理主线。项目可能偏向轻中度急性胰腺炎，重点关注胰酶激活、钙超载、自噬、内质网应激和短期炎症；也可能偏向慢性胰腺炎，强调反复发作、腺泡萎缩、纤维化、疼痛以及外分泌功能不全。与此同时，还需判断项目更强调急性止损与细胞保护，还是更强调慢病期抗纤维化与镇痛；更适合作为机制验证与早期筛选，还是更适合支持慢病病程修饰与长期功能保护。

3.2 你的主张更偏哪类研发目标

项目应进一步明确核心研发目标。例如，是否希望降低血淀粉酶、脂肪酶和急性炎症；是否希望抑制钙超载、自噬障碍、内质网应激和腺泡坏死；是否希望减少胰腺水肿、MPO 和炎症因子；是否希望减轻纤维化、alpha-SMA、Col1a1 和胶原沉积；是否希望改善疼痛行为和外分泌功能不全；以及项目更适合注射剂、快速起效口服药、慢病长期口服制剂、核酸药还是微生态产品。

3.3 你的药物或技术属于哪一类

项目还需要明确候选药物或技术路线的属性，包括抗炎或细胞保护药物、钙通道或钙稳态调节药物、自噬或内质网应激调节药物、NAC 类抗氧化药物、抗纤维化小分子、核酸药、微生态制剂、镇痛药，以及其对应的剂型是注射剂、快速起效口服药还是慢病长期口服制剂。

3.4 你的关键终点是什么

关键终点通常包括血淀粉酶和脂肪酶，胰腺 HE 评分、水肿、MPO 和细胞因子，胰腺坏死、自噬与内质网应激指标，以及 Masson、Sirius Red、胰腺重量、腺泡萎缩、alpha-SMA、Col1a1、疼痛行为、脂肪泻和外分泌功能指标。

3.5 你的项目需要哪一级临床贴近度

项目还需判断自身所需的临床贴近程度，是仅完成急性胰腺炎机制验证与短程筛药即可，还是需要更贴近重症坏死性急性胰腺炎，抑或更贴近慢性胰腺炎的纤维化、疼痛和功能不全，或者需要形成更强的长期病程修饰与功能恢复证据，用于商务拓展或申报支持。

四、疾病主线与选模总逻辑

胰腺炎项目的模型选择不能仅依据“胰腺是否发炎”这一单一标准。真正影响模型选择的关键，在于项目要回答的是急性胰腺细胞损伤与炎症级联问题，还是慢性纤维化与腺泡萎缩问题；是更需要短周期急性药效读数，还是更需要长期疼痛、外分泌功能和纤维化证据；是更强调抗炎、钙稳态、自噬和内质网应激调节，还是更强调抗纤维化、镇痛和功能保护；以及是更适合注射剂和快速起效口服药，还是更适合慢病长期口服制剂、核酸药和微生态制剂。

因此，在选模之前，必须先明确项目究竟是为了证明急性胰腺损伤能够被快速控制，还是为了支持慢性胰腺炎纤维化与功能不全获得真实改善；是为了强调细胞内事件与炎症机制，还是为了体现病程重塑与长期镇痛；是做早期筛选，还是做慢病转化研究。若这一层没有理清，常见风险就会出现，例如将 Caerulein 急性胰腺炎模型中的炎症下降直接等同于慢性胰腺炎纤维化逆转，或将轻中度急性胰腺炎的短期结果直接外推为坏死性重症急性胰腺炎的获益。

五、不同模型在急性胰腺炎至反复发作再到慢性纤维化中的位置与典型周期

模型的解释力，很大程度上取决于它在胰腺炎连续病程中的位置。

Caerulein 急性胰腺炎模型位于轻中度急性胰腺炎阶段。该模型通常通过短时间内多次腹腔注射 Caerulein，诱发急性胰酶激活和炎症反应。干预一般在造模前后 24 小时内开始，常见终点为 6 至 48 小时；如果需要观察生存或恢复期，可延长至 3 至 7 天。该模型更适合研究急性炎症、钙超载、自噬和内质网应激机制。

反复 Caerulein 慢性胰腺炎模型位于“反复发作—慢性纤维化”阶段。该模型通常按周或隔周进行多轮 Caerulein 给药，在造模 2 至 4 周后开始干预，再持续治疗 2 至 6 周。其更适合用于研究慢性炎症、腺泡萎缩、纤维化、疼痛和外分泌功能损伤。

从项目目标来看，如果研究重点是急性胰腺炎早期机制和短程筛药，优先选择 Caerulein 急性模型更为合适；如果研究重点是慢性胰腺炎纤维化、镇痛和外分泌功能保护，则优先考虑反复 Caerulein 慢性模型；如果项目目标指向坏死性重症急性胰腺炎，则需要在急性模型基础上进一步增强严重度。

六、模型总体比较

就总体特征而言，Caerulein 急性胰腺炎模型的核心机制主要包括胰酶激活、钙超载、自噬障碍和急性炎症反应，更贴近轻中度急性胰腺炎、机制研究及短周期筛药场景。它更适合抗炎药物、钙通道或钙稳态调节药物、自噬或内质网应激调节药物，以及注射剂和快速起效口服药的评价。该模型的主要优势在于成熟度高、重复性好、死亡率低；其局限性在于难以直接外推至重症坏死或器官衰竭相关结论。

反复 Caerulein 慢性胰腺炎模型则以“反复发作导致慢性炎症、腺泡萎缩和纤维化”为核心机制，更贴近慢性胰腺炎、抗纤维化、镇痛以及外分泌功能保护等研发场景。它更适合慢病口服小分子、抗纤维化核酸药、微生态制剂和镇痛药的研究。该模型的主要优势在于更适合慢病病程与纤维化研究；其局限性在于不适合作为急性止损类药物的快速评价平台。

七、分模型深度解析

7.1 Caerulein 急性胰腺炎模型

（1）模型定义

该模型通过短时间内多次腹腔注射 Caerulein，诱发胰酶激活和急性胰腺炎。其核心价值在于为轻中度急性胰腺炎、细胞内钙超载、自噬和炎症机制研究提供成熟的平台。

（2）更适合回答的问题

该模型更适合评估是否能够降低血淀粉酶、脂肪酶和急性炎症，是否能够抑制钙超载、自噬障碍和内质网应激，是否适合用于抗炎、钙稳态调节和细胞保护类新药的评价，以及是否适合注射剂和快速起效口服药的短周期概念验证。

（3）不适合回答的问题

该模型并不适合单独用于支持坏死性重症急性胰腺炎和器官衰竭并发症结论，也不适合直接回答慢性纤维化、长期疼痛和外分泌功能不全问题。如果缺少胰腺 HE 评分、水肿、MPO 及机制终点，仅凭血淀粉酶下降，通常不足以支撑“急性胰腺炎已被有效控制”的结论。

（4）模型优势

该模型的优势在于机制较清楚、重复性高、死亡率低，适合进行短周期、机制导向明确的研究。

（5）阳性药建议

国际上尚无完全统一的阳性药标准。实践中可使用乌司他丁、加贝酯、生长抑素或奥曲肽作为工艺对照；如果药物机制偏向抗炎，也可增加地塞米松或 NAC 作为辅助对照。

（6）推荐检测指标

推荐检测血淀粉酶、脂肪酶、胰腺 HE 评分、水肿、MPO、细胞因子，以及胰腺坏死、自噬和内质网应激相关指标。

（7）临床映射

该模型更贴近轻中度急性胰腺炎，以及抗炎、钙稳态、自噬通路相关药物和短周期注射或口服制剂项目。

（8）设计提醒

若项目的核心主张是坏死性重症急性胰腺炎，应考虑联合 LPS 或改用牛磺胆酸钠模型，以提高严重度。标准 Caerulein 轻中度急性胰腺炎模型所得阳性结果，不宜直接用于支持重症获益结论。

7.2 反复 Caerulein 慢性胰腺炎模型

（1）模型定义

该模型通过按周或隔周反复多轮给予 Caerulein，形成慢性炎症、腺泡萎缩和纤维化。其核心价值在于为“反复发作—慢性纤维化”的病程研究提供更合适的平台。

（2）更适合回答的问题

该模型更适合评估是否能够降低纤维化、alpha-SMA、Col1a1 和胶原沉积，是否适合研究慢性炎症、疼痛和外分泌功能不全，是否适合慢病口服小分子、抗纤维化核酸药、微生态制剂和镇痛药，以及是否适合通过延长建模来强化疼痛和功能损伤终点。

（3）不适合回答的问题

该模型通常不适合作为急性胰腺炎快速筛药平台，也不适合纯急性止损药物的评价。如果缺少 Masson、Sirius Red、alpha-SMA、Col1a1、疼痛行为和外分泌功能终点，仅凭炎症下降，一般不足以支撑“慢性胰腺炎已获得真实改善”的结论。

（4）模型优势

该模型最突出的优势在于适合慢性胰腺炎纤维化及病程研究，尤其适用于慢病长期干预评价。

（5）阳性药建议

目前同样缺乏统一阳性药标准。可根据项目机制采用抗炎或抗纤维化参考化合物，例如 pirfenidone 样化合物、NAC 或其他机制性小分子，也可设置标准镇痛对照。

（6）推荐检测指标

推荐检测 Masson、Sirius Red、胰腺重量、腺泡萎缩、alpha-SMA、Col1a1、疼痛行为、脂肪泻和外分泌功能指标。

（7）临床映射

该模型更贴近慢性胰腺炎、抗纤维化、镇痛、微生态干预以及长期功能保护项目。

（8）设计提醒

如果项目重点主张是疼痛改善和胰腺功能恢复，应主动拉长建模和治疗周期。短程慢性模型结果不宜过度外推为长期临床获益。

八、病因学外推边界

急性胰腺炎改善，并不能直接说明慢性胰腺炎纤维化和功能不全已经逆转。Caerulein 急性模型更适合回答轻中度急性胰腺炎中的炎症与细胞损伤是否被快速控制；反复 Caerulein 慢性模型更适合回答纤维化、疼痛和外分泌功能损伤是否获得真实改善。

同样，血淀粉酶或脂肪酶下降，并不自动代表胰腺组织学、坏死、自噬和内质网应激均已同步修复；Masson 或 Sirius Red 改善，也不能自动说明疼痛行为和脂肪泻一定同步恢复。因此，胰腺炎项目中最容易出现的问题，往往在于将急性炎症层、慢性纤维化层和功能损伤层混合为同一层结论。

九、项目分阶段推荐路径

如果项目目标是验证轻中度急性胰腺炎机制、抗炎、钙稳态、自噬及短周期药效，通常可先从 Caerulein 急性模型起步，因为该模型的短周期读数更直接。

如果项目目标是验证慢性胰腺炎纤维化、镇痛和外分泌功能损伤，则应优先进入反复 Caerulein 慢性模型，而不宜停留在急性模型阶段。

如果项目希望形成从急性发作控制到慢病病程修饰的完整路径，可先使用 Caerulein 急性模型确认短周期炎症和细胞损伤改善，再进入反复 Caerulein 慢性模型，进一步验证纤维化、疼痛和外分泌功能保护。

如果项目主张聚焦于重症坏死性急性胰腺炎，则在急性模型获得初步结果后，还需要继续升级模型严重度。

十、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配

抗炎药、钙通道或钙稳态调节药、自噬或内质网应激调节药，更适合优先进入 Caerulein 急性胰腺炎模型。注射剂和快速起效口服药，也更适合在 Caerulein 急性模型中建立短周期概念验证。

慢病口服小分子、抗纤维化核酸药、微生态制剂和镇痛药，则更适合优先进入反复 Caerulein 慢性胰腺炎模型。

如果项目核心主张是抗纤维化和长期病程修饰，仅使用急性胰腺炎模型通常不够；如果项目核心主张是急性止损和短时控制炎症级联，则可以先从急性模型起步，无需一开始就进入慢性模型。

十一、给药时间周期与治疗窗口

在 Caerulein 急性胰腺炎模型中，干预多安排在造模前后 24 小时内，终点多设置在 6 至 48 小时；若需观察生存或恢复情况，可延长至 3 至 7 天。

在反复 Caerulein 慢性胰腺炎模型中，通常在建模 2 至 4 周后介入，再持续治疗 2 至 6 周。如果研究重点包括疼痛和胰腺功能不全，则应主动延长建模与治疗周期。

总体来看，急性模型更适合超短程急性药效评价，慢性模型更适合纤维化、疼痛和长期功能终点研究。

十二、推荐检测指标分层

12.1 急性炎症与损伤终点

推荐关注血淀粉酶、脂肪酶、胰腺 HE 评分、水肿、MPO、细胞因子和胰腺坏死。

12.2 细胞内机制终点

推荐关注自噬和内质网应激指标，以及钙稳态相关机制指标。

12.3 纤维化与重塑终点

推荐关注 Masson、Sirius Red、胰腺重量、腺泡萎缩、alpha-SMA 和 Col1a1。

12.4 疼痛与功能终点

推荐关注疼痛行为、脂肪泻和外分泌功能指标。

十三、不同证据强度对应的推荐终点组合

13.1 基础药效证据

对于急性胰腺炎项目，建议至少包含血淀粉酶、脂肪酶与胰腺 HE 评分。对于慢性胰腺炎项目，建议至少包含 Masson、Sirius Red 以及 alpha-SMA 或 Col1a1。

13.2 机制增强证据

急性模型中，可增加 MPO、细胞因子、坏死、自噬和内质网应激指标。慢性模型中，可增加腺泡萎缩、疼痛行为、脂肪泻和外分泌功能指标。

13.3 转化增强证据

在 Caerulein 急性模型获得结果后，可进一步进入反复 Caerulein 慢性模型，以验证长期纤维化改善和功能保护。如果项目主张为坏死性重症急性胰腺炎，则还需在急性模型基础上进一步提高严重度。

十四、失败风险与设计提醒

Caerulein 急性胰腺炎模型中最常见的风险，是由于成模成熟、死亡率低，进而将所得结果直接外推为坏死性重症急性胰腺炎或慢性胰腺炎结论。

反复 Caerulein 慢性胰腺炎模型中最常见的风险，是虽然病理层级更高，但终点体系过薄，仅观察纤维化而未补充疼痛和外分泌功能终点，从而导致慢病外推证据不足。

这一适应症中的共性风险，是将急性炎症控制、细胞机制改善、纤维化改善和功能恢复混合为同一层结论，而未进行分层解释。

十五、临床适应症与项目类型映射

Caerulein 急性胰腺炎模型，更贴近轻中度急性胰腺炎、抗炎、钙稳态、自噬通路以及短周期注射或口服制剂项目。

反复 Caerulein 慢性胰腺炎模型，更贴近慢性胰腺炎、抗纤维化、镇痛、微生态干预及外分泌功能保护项目。

十六、模型选择决策树

如果项目核心问题是轻中度急性胰腺炎、短程炎症控制和细胞保护，应优先选择 Caerulein 急性胰腺炎模型。

如果项目核心问题是慢性胰腺炎纤维化、疼痛和外分泌功能不全，应优先选择反复 Caerulein 慢性胰腺炎模型。

如果项目既强调急性发作控制，又希望形成慢病病程修饰叙事，则可先用 Caerulein 急性模型获得初步结果，再进入反复 Caerulein 慢性模型进一步强化。

如果项目主张为坏死性重症急性胰腺炎，则应在 Caerulein 急性模型基础上进一步提高模型严重度，不宜仅停留在标准轻中度版本。

十七、常见选模误区

常见误区包括：将所有胰腺炎项目都放入同一个急性胰腺炎模型中，而未区分轻中度急性胰腺炎、坏死性重症急性胰腺炎和慢性胰腺炎主线；将血淀粉酶或脂肪酶下降直接等同于胰腺组织和细胞内机制已完全修复；开展慢性胰腺炎项目时未补充纤维化、疼痛和外分泌功能终点；开展重症坏死性急性胰腺炎项目时仅停留在标准 Caerulein 轻中度模型；以及将急性炎症控制结果直接外推为慢性胰腺炎长期获益。

十八、博恩平台优势

高质量的胰腺炎动物实验研究平台，核心价值在于能够先将客户项目拆解为轻中度急性胰腺炎、重症倾向、反复发作型慢性胰腺炎、纤维化、疼痛和外分泌功能损伤等真正具有决策意义的主线，再进一步匹配模型、给药周期、阳性药和终点体系，从而降低“某项指标看起来阳性，但病程层级、机制深度和临床外推不足”的风险。

对于胰腺炎项目而言，真正决定项目质量的，通常不是模型数量，而是模型是否与疾病阶段、严重度和药物类型实现准确匹配。