高血压动物实验研究用户指南

——围绕原发性高血压、盐敏感/容量负荷型高血压、RAAS 驱动高血压、心肾血管重构与脑卒中/AAA/AF 等并发症构建的动物实验研究平台

导读

一、高血压项目的核心问题与研究价值
二、高血压项目的三条研究主线
三、客户项目起始问题清单
四、疾病主线与选模总逻辑
五、不同模型在“高血压—器官损伤—并发症”链条中的位置与典型周期
六、模型总体特征概述
七、分模型深度解析
八、降压与器官保护的分层解读
九、高血压并发症的延伸路径
十、项目分阶段推荐路径
十一、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配
十二、给药周期与治疗时间窗口
十三、推荐检测指标分层
十四、不同证据强度对应的推荐终点组合
十五、病因学外推边界
十六、失败风险与设计提醒
十七、临床适应症与项目类型映射
十八、模型选择决策路径
十九、常见选模误区
二十、博恩平台优势

一、高血压项目的核心问题与研究价值

本指南旨在帮助客户围绕高血压项目的真实研发问题，建立更清晰的研究分流逻辑与模型选择策略。高血压项目通常不能只依据“是否升压”来判断模型是否合适，而应结合疾病类型、病程特点、给药方式、研究终点以及临床转化诉求进行综合判断。

在具体应用中，客户往往需要解决以下几类关键问题：项目究竟应归入原发性慢病管理、盐敏感/容量负荷型高血压，还是 RAAS 驱动型高血压；研究目标更偏向单纯降压、器官保护、纤维化逆转，还是并发症控制；不同药物类型、制剂形式和给药方式分别适合进入哪一类模型；在给药时机上，应采取预防性干预、成模后治疗，还是以并发症保护与长期病程修饰为目标；在检测层面，应优先布局尾套或遥测血压、昼夜动态血压、心率变异、左室壁厚、E/e、肾功能、尿蛋白、血管顺应性、主动脉重构、肾素/醛固酮、尿钠钾、AAA 直径、AF 易感性以及炎症和 MMP 活性等关键指标。

本指南的核心价值，在于帮助客户避免将血压下降直接等同于器官保护成立，或将短周期 Ang II 模型所得结果直接外推至原发性高血压长期管理场景，从而提高模型选择与研究设计的准确性。

二、高血压项目的三条研究主线

高血压项目的划分，不宜先按模型名称进行，而应先按客户需要回答的科学问题和临床主张进行分类。整体上，高血压研究可归纳为三条主线。

2.1 原发性高血压与慢病管理主线

这一主线更适合采用 SHR 或 SHR-SP 模型，重点关注长期升压过程、慢病降压管理、器官保护、昼夜血压节律、停药反跳以及脑卒中等并发症风险。该类模型更贴近原发性高血压长期管理场景，适合评价口服长期给药、长效制剂及并发症延伸终点。

2.2 盐敏感、容量负荷及盐皮质激素主线

这一主线更适合采用 DOCA-salt 模型，重点围绕 MR 通路、低肾素高容量型高血压、心肾纤维化、尿电解质变化以及肾脏靶向药效展开研究。此类模型对于盐皮质激素轴和容量负荷相关问题具有较强针对性。

2.3 RAAS 驱动与并发症主线

这一主线更适合采用 Ang II 渗透泵持续输注模型，重点研究短周期升压、血管炎症、心肌纤维化以及 AAA、夹层、AF 易感等并发症。该模型机制密度高，适合用于并发症强化验证和通路机制研究。

三、客户项目起始问题清单

在进入具体模型选择之前，客户首先需要明确项目真正要回答的问题，而不是简单追问“哪个模型最经典”。

3.1 项目属于哪一条病理主线

客户应先判断项目更偏向原发性高血压长期管理，还是盐敏感/容量负荷型高血压，抑或 RAAS 驱动的短周期机制研究；同时还要明确，研究目标究竟更偏向单纯降压，还是更关注器官保护与并发症控制。

3.2 项目主张更偏向哪类研发目标

需要进一步明确项目希望证明的是收缩压和舒张压的下降，还是昼夜动态血压和停药反跳的改善；是减少左室肥厚、改善 E/e 和舒张功能，还是降低尿蛋白、改善肾功能、减轻肾间质纤维化和血管顺应性异常；对于并发症研究，则需明确是否聚焦 AAA 扩张、破裂率、AF 易感、电生理异常等终点。

3.3 药物或技术属于哪一类型

项目应区分药物或技术类别，例如钙拮抗剂、RAS 抑制剂、MR 拮抗剂、利尿剂、交感神经抑制药、核酸长效制剂、AAV、siRNA、肾靶向递药、局部血管递药以及抗炎、抗纤维化药物。不同类型对应不同模型更具解释力。

3.4 项目的关键终点是什么

关键终点可分为血流动力学指标、心脏结构和功能指标、肾损伤与纤维化指标、血管重构指标以及并发症相关指标。模型选择必须与终点设计保持一致。

3.5 项目需要达到哪一级临床贴近度

若仅需标准化短中期降压药效验证，可选择周期较短、读出明确的模型；若强调原发性高血压长期管理和器官保护，则应优先考虑更贴近慢病过程的模型；若聚焦盐皮质激素或容量负荷型病理，则需选择更具病因指向性的模型；若用于对外商务拓展或申报支持，并发症终点的证据强度则尤为重要。

四、疾病主线与选模总逻辑

高血压项目的模型选择不能只依据“血压是否升高”这一单一标准，而应依据项目所要回答的问题进行匹配。模型选择的关键，在于判断项目更偏向原发性慢病高血压，还是盐敏感/容量负荷型高血压；更需要短周期机制验证，还是长期口服管理和器官保护证据；更强调单纯降压，还是更关注心、肾、血管重构、纤维化和并发症保护；更适合口服小分子和长效制剂，还是更适合肾靶向递药、核酸药物、AAV 和局部血管递药。

因此，在正式选模前，应先明确项目的核心主张究竟是快速降低血压，还是支持长期器官保护和并发症风险控制；是强调 MR 通路或盐皮质激素轴，还是 RAAS、炎症和血管壁病变通路；是进行常规降压药效评价，还是开展机制密度更高的并发症验证。只有先厘清这些层级，模型选择才具有真正的决策意义。

五、不同模型在“高血压—器官损伤—并发症”链条中的位置与典型周期

SHR/SHR-SP 位于原发性高血压向长期心、肾、脑并发症延伸的研究层级。一般情况下，SHR 自 6 周龄开始出现血压升高，12 至 20 周进入稳定高血压阶段。若仅观察降压，4 至 8 周通常即可；若关注器官保护，建议观察 8 至 16 周；若评估 HFpEF、肾损伤等长期终点，则更适合延长至 16 至 24 周。对于口服长效制剂，还应增加昼夜动态血压和停药反跳观察。

DOCA-salt 位于盐敏感/容量负荷型高血压向心肾纤维化延伸的研究层级。该模型通常需要 3 至 6 周成模，若仅观察降压，2 至 4 周可获得结果；若关注器官保护，则更推荐 4 至 8 周；若研究纤维化逆转，则应先造模，再治疗至少 4 周。

Ang II 渗透泵持续输注小鼠位于 RAAS 驱动高血压向 AAA、AF、心肌纤维化等并发症延伸的研究层级。该模型通常通过微量渗透泵持续输注 2 至 4 周形成表型。预防性研究多在泵植入同期给药；治疗性研究则可先输注 1 周确认表型，再继续干预 2 至 4 周。对于 AAA 项目，应加入更密集的超声随访。

总体而言，若项目目标是原发性高血压长期管理和口服慢病给药，应优先考虑 SHR/SHR-SP；若聚焦盐皮质激素轴、低肾素高容量高血压与心肾纤维化，应优先考虑 DOCA-salt；若聚焦 RAAS、炎症、血管壁病变及 AAA 或 AF 易感，应优先考虑 Ang II 模型。

六、模型总体特征概述

三类核心模型在机制基础、研发场景、适用药物方向、优势与局限上各有不同。

SHR/SHR-SP 属于自发性高血压大鼠模型，其核心机制更贴近原发性慢病高血压及长期器官损害过程，适合用于长期降压、器官保护和高血压并发症研究，也适合评价口服小分子、缓释制剂、透皮制剂和核酸长效制剂。这类模型的主要优势是血压随年龄持续上升、重复性较高，适合长期管理研究；局限在于其病因相对单一，与现代肥胖相关高血压谱系并不完全一致。

DOCA-salt 大鼠高血压模型主要反映盐皮质激素轴和低肾素高容量型高血压，适合用于 MR 通路、利尿剂、肾脏靶向以及抗纤维化研究，尤其适合口服小分子、长效注射和肾靶向递药方向。其优势在于成模快、升压明显、心肾纤维化表型清晰；局限在于与多数原发性高血压患者的真实病因并不完全一致。

Ang II 渗透泵持续输注小鼠模型主要体现 RAAS 驱动、炎症、纤维化和血管壁病变，适合短周期机制研究，也适合 AAA、夹层、AF 易感和心肌纤维化等并发症研究。它特别适合小分子、核酸药物、AAV 以及局部血管递药。其优势在于建模简洁、可同时诱导多种并发症表型；局限在于剂量窗口较窄，死亡率和破裂率受动物背景影响较大。

七、分模型深度解析

7.1 SHR/SHR-SP 自发性高血压大鼠

（1）模型定义与核心价值

SHR 为首选模型，若研究重点涉及脑血管终点，可选用 SHR-SP。该模型的意义不仅在于持续升高的血压，更在于其能够较好模拟原发性高血压长期管理、器官保护与并发症延伸过程。由于其血压随年龄持续升高、重复性较高，因此尤其适合慢病长期口服给药、释药制剂以及 RAS、交感、盐敏感等机制研究。

（2）更适合回答的问题

该模型适合评价长期口服降压药、缓释制剂、透皮制剂和长效制剂，也适合观察长期心、肾、脑并发症，适合布局昼夜动态血压、停药反跳、HFpEF、肾损伤及脑卒中等终点。

（3）相对不适合回答的问题

若研究重点为低肾素高容量型高血压、短周期炎症驱动机制或 AAA 机制验证，则 SHR 并非首选。若缺乏器官保护终点，仅凭血压下降，难以充分支撑“并发症风险已被有效控制”的结论。

（4）阳性药建议

可优先考虑氨氯地平、厄贝沙坦、缬沙坦、培哚普利和螺内酯；若关注交感机制，也可加入比索洛尔作为参照。

（5）推荐检测指标

推荐纳入尾套或遥测血压、心率变异、左室壁厚、E/e、肾功能、尿蛋白、血管顺应性、主动脉重构，以及 SHR-SP 中的脑卒中发生率等指标。

（6）临床映射与设计提醒

该模型更贴近原发性高血压长期管理、口服慢病给药、器官保护与并发症评估。对于口服长效制剂，除平均血压外，还应加入昼夜动态血压与停药反跳设计，以增强转化价值。

7.2 DOCA-salt 大鼠高血压

（1）模型定义与核心价值

该模型通常选用 SD 或 Wistar 大鼠，并常联合单侧肾切除以加快建模。其研究价值主要体现在盐皮质激素轴、容量负荷和低肾素高容量高血压方面，尤其适合开展血管重构、MR 通路和抗纤维化研究。

（2）更适合回答的问题

该模型适合验证 MR 通路和盐皮质激素轴新药，适合研究利尿剂、肾脏靶向递药和抗纤维化药物，也适合观察低肾素高容量高血压、心肾纤维化以及尿电解质变化。

（3）相对不适合回答的问题

若项目聚焦一般原发性高血压长期管理，或关注 AAA、夹层与 AF 易感，则 DOCA-salt 并非最优选择。若缺乏肾素、醛固酮、尿钠钾和纤维化终点，仅凭血压下降，也不足以证明 MR 通路已被有效命中。

（4）阳性药建议

螺内酯和依普利酮可作为机制首选，氢氯噻嗪、氨氯地平和厄贝沙坦可作为临床对照。

（5）推荐检测指标

建议纳入血压、肾素、醛固酮、尿钠钾、心肾重量、左室肥厚、肾间质纤维化、血管反应性和氧化应激等指标。

（6）临床映射与设计提醒

该模型更贴近盐敏感/容量负荷型高血压、MR 通路、肾脏靶向和心肾纤维化项目。若研究目标为逆转纤维化，应采用先造模、后治疗的方案，且治疗期至少保持 4 周，不宜将其简单视为短周期快筛模型。

7.3 Ang II 渗透泵持续输注小鼠

（1）模型定义与核心价值

该模型通常选用 C57BL/6J 或 ApoE-/- 小鼠，通过皮下植入微量渗透泵持续输注 Ang II。其研究价值主要体现在 RAAS、炎症、纤维化和血管壁病变的短周期机制研究，同时可延伸至高血压、心肌纤维化、AF 易感、AAA 和夹层等并发症。

（2）更适合回答的问题

该模型适合 RAAS 驱动的短周期机制研究，适合 AAA、夹层、AF 易感和心肌纤维化研究，也适合小分子、核酸药物、AAV 和局部血管递药的评价，并适合布局炎症和 MMP 活性等血管壁病变终点。

（3）相对不适合回答的问题

若项目聚焦原发性高血压长期口服慢病管理、停药反跳或长期昼夜节律研究，该模型并不理想。若缺乏 AAA 直径、破裂率、AF 易感性、电生理以及炎症、MMP 等终点，仅凭血压下降，仍不足以支撑并发症保护结论。

（4）阳性药建议

可采用氯沙坦、缬沙坦、培哚普利和螺内酯；若聚焦 AAA，可增加多西环素或洛沙坦作为机制阳性对照。

（5）推荐检测指标

建议包括遥测或尾套血压、主动脉超声、AAA 直径与破裂率、心肌纤维化、AF 易感性、电生理、炎症及 MMP 活性。

（6）临床映射与设计提醒

该模型更贴近 RAAS 通路、血管炎症、AAA、夹层、AF 易感及短周期并发症机制验证场景。对于 AAA 项目，应在方案中前置影像监测，而不能只依赖终点取材。

八、降压与器官保护的分层解读

高血压项目中最常见的误判，并不只是“血压没有降下来”，更常见的是“血压降下来了，于是默认器官保护和并发症控制也成立”。事实上，降压、器官保护、通路命中和并发症控制属于不同层级的问题，应分别解读。

在 SHR 中，4 至 8 周通常足以观察降压，而器官保护更适合在 8 至 16 周评价，HFpEF 和肾损伤等长期终点则需要 16 至 24 周。DOCA-salt 中，2 至 4 周可观察降压，但器官保护更适合 4 至 8 周，纤维化逆转则要求先造模再治疗。Ang II 模型中，血压和部分表型虽可快速出现，但 AAA、AF 和心肌纤维化等并发症终点不能被“单纯血压下降”替代。

因此，应始终坚持以下分层原则：降压成立不等于器官保护成立；器官保护成立不等于病因通路已经充分命中；并发症控制成立，也不意味着所有原发性高血压场景都可以直接外推。

九、高血压并发症的延伸路径

不同模型在并发症延伸方向上各有侧重。SHR/SHR-SP 更适合长期心、肾、脑并发症研究，尤其适合观察脑卒中发生率；DOCA-salt 更适合心肾纤维化、左室肥厚和肾间质损伤；Ang II 更适合 AAA、夹层、AF 易感、心肌纤维化以及血管炎症和 MMP 活性研究。

这意味着高血压项目不应只围绕降压药效设计，而应根据最终主张确定终点路径。若研究重点为 HFpEF 或肾损伤，可优先采用 SHR；若聚焦 MR 相关纤维化，则优先 DOCA-salt；若关注 AAA 或 AF，则应优先 Ang II 模型。

十、项目分阶段推荐路径

若项目目标是验证原发性高血压长期降压、长效口服管理和器官保护，通常可从 SHR/SHR-SP 起步，因为其慢病病程清晰、长期外推价值较高。若项目目标是验证 MR 通路、盐皮质激素轴、容量负荷和心肾纤维化，则应优先进入 DOCA-salt。若项目目标是验证 RAAS 驱动的短周期机制、炎症、血管壁病变以及 AAA 或 AF 易感，则应优先进入 Ang II 渗透泵模型。

若希望形成从单纯降压到器官保护再到并发症控制的完整研究路径，可采用“SHR 进行长期降压与器官保护基础验证，DOCA-salt 强化心肾纤维化或 MR 通路证据，Ang II 强化 RAAS、AAA 或 AF 并发症机制”的分阶段组合策略。

十一、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配

氨氯地平、RAS 抑制剂、螺内酯、比索洛尔及其他口服慢病小分子，更适合优先进入 SHR/SHR-SP；缓释片、透皮制剂和核酸长效制剂，也更适合在 SHR 中评估昼夜动态血压和停药反跳。

MR 通路药物、利尿剂、肾脏靶向递药和抗纤维化药，更适合优先进入 DOCA-salt，以强化对盐皮质激素轴、容量负荷及纤维化读出的解释力。

小分子、核酸药物、AAV 和局部血管递药，更适合优先进入 Ang II 渗透泵模型，尤其当项目主张聚焦 RAAS、炎症、纤维化或血管壁病变时。

若项目真正主张是原发性高血压长期管理，则不宜长期停留在 Ang II 短周期模型；若项目真正聚焦 MR 通路和肾靶向纤维化，则也不宜仅在 SHR 中进行泛化解读。

十二、给药周期与治疗时间窗口

12.1 SHR/SHR-SP

在该模型中，降压药效通常可于 4 至 8 周观察；器官保护更适合在 8 至 16 周评估；HFpEF 或肾损伤等长期终点则建议延长至 16 至 24 周。对于口服长效制剂，建议增加昼夜动态血压与停药反跳设计。

12.2 DOCA-salt

该模型通常 3 至 6 周成模，降压观察 2 至 4 周即可；若以器官保护为目标，建议延长至 4 至 8 周；若研究逆转纤维化，则应先完成造模，再持续治疗至少 4 周。

12.3 Ang II 渗透泵

预防性研究多在泵植入同期给药，持续 2 至 4 周；治疗性研究则可先输注 1 周确认表型，再继续干预 2 至 4 周；AAA 项目需增加更密集的超声随访。

十三、推荐检测指标分层

检测指标可按研究层级进行分层设置。血流动力学终点包括尾套或遥测血压、昼夜动态血压和心率变异；心脏与血管重构终点包括左室壁厚、E/e、左室肥厚、血管顺应性和主动脉重构；肾损伤与纤维化终点包括肾功能、尿蛋白、尿钠钾、肾间质纤维化以及心肾重量；机制与通路终点包括肾素、醛固酮、氧化应激、炎症和 MMP 活性；并发症增强终点包括 SHR-SP 中的脑卒中发生率、AAA 直径与破裂率、AF 易感性、电生理以及心肌纤维化。

十四、不同证据强度对应的推荐终点组合

对于基础药效证据，若项目聚焦单纯降压，建议至少包括遥测或尾套血压与心率。对于机制增强证据，SHR 中可增加昼夜动态血压、E/e、肾功能、尿蛋白和血管顺应性；DOCA-salt 中可增加肾素、醛固酮、尿钠钾、左室肥厚和肾间质纤维化；Ang II 中可增加炎症、MMP、AAA 直径、AF 易感性和心肌纤维化。

对于转化增强证据，若 SHR 中已获得阳性结果，可进一步进入 DOCA-salt 强化容量负荷和 MR 通路外推；若项目主张涉及 AAA、AF 或血管壁炎症，则应进一步进入 Ang II 模型；若研究对象为长效口服制剂，则建议补充停药反跳与昼夜动态血压设计。

十五、病因学外推边界

不同高血压模型的病因基础并不相同，因此不能将某一模型中的阳性结果直接外推至所有高血压场景。SHR/SHR-SP 更贴近原发性慢病高血压，但其病因相对单一，与现代肥胖相关高血压患者并不完全一致。DOCA-salt 更贴近盐皮质激素和容量负荷型高血压，与多数原发性高血压患者的病因基础仍存在差异。Ang II 渗透泵模型更贴近 RAAS、炎症和血管壁病变的短周期机制，不能直接代表一般慢病口服降压管理情境。

因此，DOCA-salt 中有效，不能直接推论原发性高血压长期管理一定有效；Ang II 中有效，也不能直接推论所有慢病降压场景都成立；SHR 中降压成立，同样不能直接覆盖盐皮质激素负荷型或短周期血管炎症型高血压。

十六、失败风险与设计提醒

SHR/SHR-SP 最常见的风险，是因模型成熟而只观察血压，忽视器官保护、昼夜动态血压和停药反跳，从而导致慢病外推证据不足。DOCA-salt 最常见的风险，是因成模较快而仅进行短周期降压评价，忽略其在心肾纤维化和 MR 通路验证方面的真正价值。Ang II 渗透泵模型最常见的风险，是将短周期、高机制密度模型中的阳性结果，直接上升为原发性高血压长期管理成立的证据。

这一适应症的共性风险，在于将单纯降压、器官保护、病因机制命中和并发症控制混为同一层级结论，而缺少必要的分层解释。

十七、临床适应症与项目类型映射

从临床映射角度看，SHR/SHR-SP 更贴近原发性高血压、长期慢病管理、器官保护和脑卒中风险项目；DOCA-salt 更贴近盐敏感/容量负荷型高血压、MR 通路、心肾纤维化和肾脏靶向项目；Ang II 渗透泵更贴近 RAAS 驱动高血压、AAA、夹层、AF 易感以及血管炎症和心肌纤维化项目。

十八、模型选择决策路径

若项目核心问题为原发性高血压长期管理、长效口服给药和器官保护，应优先 SHR/SHR-SP。若核心问题为盐皮质激素轴、低肾素高容量高血压和心肾纤维化，应优先 DOCA-salt。若核心问题为 RAAS、炎症、血管壁病变、AAA 或 AF 易感，应优先 Ang II 渗透泵模型。若项目同时强调降压、器官保护和并发症延伸，可先在 SHR 中建立基础证据，再根据主张进入 DOCA-salt 或 Ang II 进行强化验证。

十九、常见选模误区

高血压项目中常见的选模误区包括：将所有高血压项目都放入同一模型，而不区分原发性慢病、盐敏感/容量负荷和 RAAS 驱动三条主线；将血压下降直接视为器官保护成立；开展器官保护项目时未补充 E/e、尿蛋白、肾间质纤维化和血管顺应性；开展 AAA 或 AF 项目却未使用 Ang II 模型；进行原发性高血压长期管理研究却仅停留于 Ang II 短周期模型；将某一病因模型中的阳性结果直接推广至全部高血压人群。

二十、博恩平台优势

真正高质量的高血压研究平台，重点不在于能够执行多少种升压模型，而在于能否先将客户项目拆解为原发性慢病管理、盐敏感/容量负荷、RAAS 驱动、器官保护、纤维化、脑卒中、AAA 和 AF 易感等真正具有决策价值的研究主线，再据此匹配模型、给药周期、阳性药和终点体系。这样能够有效降低“某个指标看似阳性，但病因层级、器官层级和临床外推不足”的风险。对于高血压项目而言，真正决定项目质量的，往往不是模型数量，而是模型与病因分型、给药策略和并发症主张之间的匹配精度。