高血压动物实验研究用户指南

——围绕原发性高血压、盐敏感/容量负荷型高血压、RAAS 驱动高血压、心肾血管重构与脑卒中/AAA/AF 等并发症构建的动物模型研究平台

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

这份指南主要帮助客户解决以下问题：

高血压项目应如何按原发性慢病管理、盐敏感/容量负荷、RAAS 驱动与并发症延伸进行分流，并选择更合适的动物模型；

单纯降压、器官保护、纤维化逆转、脑卒中风险、AAA/夹层和 AF 易感之间，应该如何区分研究路径；

不同药物类型、剂型和给药方式，更适合优先进入哪类高血压模型；

什么时候开始给药更有转化价值，是做预防性阻断、已形成高血压后的治疗，还是做并发症保护与长期病程修饰；

哪些模型更适合回答尾套/遥测血压、昼夜动态血压、心率变异、左室壁厚、E/e'、肾功能、尿蛋白、血管顺应性、主动脉重构、肾素/醛固酮、尿钠钾、AAA 直径、AF 易感性和炎症/MMP 活性等关键问题；

如何避免把血压下降误读成器官保护成立，或者把短周期 Ang II 结果直接外推成原发性慢病高血压长期管理获益。

二、高血压项目的三条主线

高血压项目不适合先按模型名称分，而应先按客户真正要回答的问题分成三条主线。

第一条是原发性/慢病管理型高血压主线。
这类项目更适合 SHR/SHR-SP，重点是长期升压、慢病降压、器官保护、昼夜血压节律、停药反跳以及脑卒中等并发症研究。

第二条是盐敏感/容量负荷/盐皮质激素型高血压主线。
这类项目更适合 DOCA-salt，重点是 MR 通路、低肾素高容量高血压、心肾纤维化、尿电解质和肾脏靶向药效。

第三条是 RAAS 驱动与并发症型高血压主线。
这类项目更适合 Ang II 渗透泵持续输注模型，重点是短周期升压、血管炎症、心肌纤维化、AAA/夹层和 AF 易感等并发症延伸。

三、客户项目起始问题清单

在进入具体模型之前，客户最应该先回答的，不是“哪个高血压模型最经典”，而是“我的项目到底要回答高血压中的哪一类问题”。

3.1 你的项目属于哪一条病理主线

是更偏原发性高血压长期管理主线，强调慢病降压、口服长期治疗和器官保护；

还是更偏盐敏感/容量负荷/MR 通路主线，强调低肾素高容量、尿钠钾、心肾纤维化和肾脏靶向；

是更偏RAAS 驱动短周期机制主线，强调炎症、血管壁病变、心肌纤维化和 AAA/AF 易感；

是更偏单纯降压，还是更偏器官保护与并发症控制。

3.2 你的主张更偏哪类研发目标

是否显著降低收缩压 / 舒张压；

是否改善昼夜动态血压和停药反跳；

是否减少左室肥厚、改善 E/e' 和心脏舒张功能；

是否降低尿蛋白、改善肾功能、肾间质纤维化和血管顺应性；

是否抑制 AAA 扩张、降低破裂率、改善 AF 易感和电生理异常；

是否适合慢病长期口服、长效制剂、肾靶向递药、核酸药或局部血管递药。

3.3 你的药物或技术属于哪一类

钙拮抗剂；

RAS 抑制剂；

MR 拮抗剂；

利尿剂；

交感神经抑制药；

核酸长效制剂；

AAV / siRNA 类药物；

肾靶向递药；

局部血管递药；

抗炎 / 抗纤维化药。

3.4 你的关键终点是什么

尾套/遥测血压、昼夜动态血压、心率变异；

左室壁厚、E/e'、左室肥厚；

肾功能、尿蛋白、尿钠钾、肾间质纤维化；

血管顺应性、主动脉重构；

肾素/醛固酮；

AAA 直径与破裂率、AF 易感性、电生理、炎症和 MMP 活性。

3.5 你的项目需要哪一级临床贴近度

是做标准化短中期降压药效验证即可；

还是需要更贴近原发性高血压长期管理和器官保护；

还是需要更聚焦盐皮质激素/容量负荷型高血压和心肾纤维化；

还是需要更强的RAAS 驱动并发症、AAA/AF 或脑卒中终点用于对外 BD 或申报支持。

四、疾病主线与选模总逻辑

高血压项目不能只按“血压有没有升高”来选模型。真正决定模型选择的，不是模型是否经典，而是项目要回答的是：

是更偏原发性慢病高血压，还是更偏盐敏感/容量负荷型高血压；
是更需要短周期机制验证，还是更需要长期口服管理和器官保护证据；
是更强调单纯降压，还是更强调心肾血管重构、纤维化和并发症保护；
是更适合口服小分子和长效制剂，还是更适合肾靶向递药、核酸药、AAV 和局部血管递药。

因此，选模前必须先明确：你的项目是想证明“血压被快速拉低”，还是想支持“长期器官保护和并发症风险控制”；是想强调“MR 通路或盐皮质激素轴”，还是“RAAS/炎症/血管壁病变通路”；是做常规降压药效，还是做高机制密度的并发症验证。否则，最常见的风险就是把血压下降直接等同于器官保护成立，或者把Ang II 渗透泵模型中的短周期阳性直接外推成原发性高血压慢病管理成立。

五、不同模型在高血压 → 器官损伤 → 并发症中的位置与典型周期

SHR/SHR-SP 位于原发性高血压 → 长期心肾脑并发症层。
SHR 自 6 周龄起血压升高，12–20 周进入稳定高血压；若只看降压，4–8 周即可；若看器官保护，建议 8–16 周；若看 HFpEF 或肾损伤等长期终点，建议 16–24 周。口服长效制剂尤其建议增加昼夜动态血压和停药反跳。

DOCA-salt 位于盐敏感/容量负荷高血压 → 心肾纤维化层。DOCA 配合高盐饮水/饲料，常 3–6 周成模；若看单纯降压，2–4 周即可；若看器官保护，推荐 4–8 周；若研究逆转纤维化，则需先造模后再治疗至少 4 周。

Ang II 渗透泵持续输注小鼠 位于RAAS 驱动高血压 → AAA/AF/心肌纤维化等并发症层。常通过微量渗透泵持续输注 2–4 周；预防研究多为泵植入同期给药 2–4 周；治疗研究可先输注 1 周确认血压/表型后，再干预 2–4 周；若做 AAA，则需更密集的超声随访。

因此，如果项目目标是原发性高血压长期管理与口服慢病给药，优先 SHR/SHR-SP；
如果目标是盐皮质激素轴、低肾素高容量高血压与心肾纤维化，优先 DOCA-salt；
如果目标是RAAS/炎症/血管壁病变机制、AAA 或 AF 易感，优先 Ang II。

六、模型总览表

七、分模型深度解析

7.1 SHR/SHR-SP 自发性高血压大鼠

模型定义

该模型以 SHR 为首选，脑血管终点可选 SHR-SP。它的核心价值不只是“血压持续升高”，而是为原发性高血压长期管理、器官保护和高血压并发症研究提供最成熟的平台。资料明确指出，SHR 血压随年龄持续上升，重复性高，适合慢病长期口服给药、释药制剂以及 RAS/交感/盐敏感机制研究。

更适合回答的问题

是否适合长期口服降压药和缓释 / 透皮 / 长效制剂；

是否适合观察长期心肾脑并发症；

是否适合昼夜动态血压和停药反跳；

是否适合 HFpEF、肾损伤和脑卒中终点。

不适合回答的问题

是否最适合低肾素高容量高血压；

是否最适合短周期炎症/AAA 机制验证；

是否能在缺少器官保护终点时，仅凭血压下降支撑“高血压并发症风险被真正控制”。

该模型的优势在于最适合原发性慢病高血压长期管理，而不在于所有病因分型都能完全覆盖。

阳性药建议

氨氯地平、厄贝沙坦/缬沙坦、培哚普利、螺内酯；若看交感机制可加比索洛尔。资料已经明确指出，这一组阳性药覆盖了钙拮抗、RAS、盐皮质激素与交感轴四条临床主线，适合作为新机制药的参照框架。

推荐检测指标

尾套/遥测血压、心率变异、左室壁厚、E/e'、肾功能、尿蛋白、血管顺应性、主动脉重构、脑卒中发生率（SHR-SP）。

临床映射

更贴近原发性高血压长期管理、口服慢病给药、器官保护和并发症评价项目。

设计提醒

资料已明确提示：如果是口服长效制剂，不仅要看平均血压，还建议做昼夜动态血压和停药反跳，这一点非常适合作为官网里的差异化卖点。

7.2 DOCA-salt 大鼠高血压

模型定义

该模型通常选用 SD 或 Wistar 大鼠，常联合单侧肾切除以缩短建模。其核心价值不在于“升压更快”，而在于为盐皮质激素轴、容量负荷和低肾素高容量高血压提供更有针对性的验证平台。资料明确指出，该模型成模快、血压升高显著，尤其适合血管重构、MR 通路和抗纤维化药。

更适合回答的问题

是否适合 MR 通路和盐皮质激素轴新药；

是否适合利尿剂、肾脏靶向和抗纤维化药；

是否适合观察低肾素高容量高血压；

是否适合心肾纤维化和尿电解质终点。

不适合回答的问题

是否最适合一般原发性高血压长期管理；

是否最适合 AAA/夹层或 AF 易感；

是否能在缺少肾素/醛固酮、尿钠钾和纤维化终点时，仅凭血压下降支撑“MR 通路被真正命中”。

该模型的优势在于成模快、盐皮质激素轴特异性强，而不在于对一般人群原发性高血压的外推最广。

阳性药建议

螺内酯 / 依普利酮为机制首选；氢氯噻嗪、氨氯地平、厄贝沙坦可作临床对照。资料明确指出，MRA 对该模型最具针对性。

推荐检测指标

血压、肾素/醛固酮、尿钠钾、心肾重量、左室肥厚、肾间质纤维化、血管反应性、氧化应激。

临床映射

更贴近盐敏感/容量负荷型高血压、MR 通路、肾脏靶向和心肾纤维化项目。

设计提醒

资料已经明确写到：若研究逆转纤维化，则需先造模后再治疗至少 4 周，因此不能把该模型只当作“2 周快筛模型”来使用。

7.3 Ang II 渗透泵持续输注小鼠

模型定义

该模型通常选用 C57BL/6J 或 ApoE-/- 小鼠，皮下植入微量渗透泵持续输注 Ang II。它的核心价值不是“简单升压”，而是为RAAS、炎症、纤维化和血管壁病变提供短周期、高机制密度的平台。资料明确指出，该模型可同时触发高血压、心肌纤维化、AF 易感和 AAA/夹层。

更适合回答的问题

是否适合 RAAS 驱动短周期机制研究；

是否适合 AAA、夹层、AF 易感和心肌纤维化；

是否适合小分子、核酸、AAV 和局部血管递药；

是否适合炎症和 MMP 活性等血管壁病变终点。

不适合回答的问题

是否最适合原发性高血压长期口服慢病管理；

是否最适合停药反跳和长期日夜节律研究；

是否能在缺少 AAA 直径/破裂率、AF 易感性、电生理和炎症/MMP 终点时，仅凭血压下降支撑“并发症保护成立”。

该模型的优势在于短周期机制密度高、并发症延展丰富，而不在于适合所有慢病管理场景。

阳性药建议

氯沙坦 / 缬沙坦、培哚普利、螺内酯；若研究 AAA 可加多西环素或洛沙坦作机制阳性。资料明确指出，这些阳性药直接对应 RAAS 或 MMP/炎症通路。

推荐检测指标

遥测/尾套血压、主动脉超声、AAA 直径与破裂率、心肌纤维化、AF 易感性、电生理、炎症和 MMP 活性。

临床映射

更贴近RAAS 通路、血管炎症、AAA/夹层、AF 易感和短周期并发症机制验证项目。

设计提醒

资料已明确指出：AAA 研究需要更密集的超声随访，因此若项目主张是血管并发症，就不能只做末端取材，而必须在方案里前置影像监测。

八、降压与器官保护：两层核心问题必须分开解读

高血压项目里最容易发生的误判，不是“血压没降下来”，而是“血压降下来了，就被直接当作器官保护和并发症控制都成立了”。

SHR 中，4–8 周足以看降压，但器官保护需要 8–16 周，HFpEF / 肾损伤甚至需要 16–24 周。
DOCA-salt 中，2–4 周可看降压，但器官保护更适合 4–8 周，逆转纤维化则要“先造模后治疗”。
Ang II 中，血压和表型很快出现，但 AAA、AF 和心肌纤维化这些并发症终点并不能被“单纯血压下降”替代。

降压成立 ≠ 器官保护成立
器官保护成立 ≠ 病因通路被真正命中
并发症控制成立 ≠ 所有原发性高血压场景都能直接外推

九、高血压并发症延伸路径

SHR/SHR-SP： 更适合长期心肾脑并发症，尤其是 SHR-SP 的脑卒中发生率。

DOCA-salt： 更适合心肾纤维化、左室肥厚和肾间质损伤。

Ang II： 更适合 AAA/夹层、AF 易感、心肌纤维化和血管炎症/MMP 活性。

这意味着高血压项目不应只按“降压药效”来设计，而要根据最终主张决定终点路径：
做 HFpEF/肾损伤，优先 SHR；
做 MR 纤维化，优先 DOCA-salt；
做 AAA 或 AF，优先 Ang II。

十、项目分阶段推荐路径

如果项目目标是验证原发性高血压长期降压、长效口服管理和器官保护，通常可先从 SHR/SHR-SP 起步，因为其慢病病程最清楚。

如果项目目标是验证MR 通路、盐皮质激素轴、容量负荷和心肾纤维化，则应优先进入 DOCA-salt，而不应只停留在 SHR。

如果项目目标是验证RAAS 驱动短周期机制、炎症、血管壁病变和 AAA/AF 易感，则应优先进入 Ang II 渗透泵模型。

如果项目希望形成从单纯降压到器官保护再到并发症控制的完整路径，可采用：
SHR 做长期降压与器官保护基础验证 → DOCA-salt 强化心肾纤维化或 MR 通路 → Ang II 强化 RAAS/AAA/AF 并发症机制。

十一、药物类型 / 剂型 / 给药方式 → 模型匹配

氨氯地平、RAS 抑制剂、螺内酯、比索洛尔及其他口服慢病小分子，更适合优先进入 SHR/SHR-SP；
缓释片、透皮和核酸长效制剂，也更适合在 SHR 中评估昼夜动态血压和停药反跳。

MR 通路药、利尿剂、肾脏靶向递药和抗纤维化药，更适合优先进入 DOCA-salt。

小分子、核酸、AAV 和局部血管递药，更适合优先进入 Ang II 渗透泵模型，尤其当主张聚焦 RAAS、炎症、纤维化或血管壁病变时。

如果项目真正主张是原发性高血压长期管理，不应只在 Ang II 短周期模型停留；
如果项目真正主张是MR 通路/肾靶向纤维化，也不应只在 SHR 中做泛化解读。

十二、给药时间周期与治疗时间窗口

SHR/SHR-SP 中，
降压药效：4–8 周足以看血压；
器官保护：8–16 周更佳；
HFpEF / 肾损伤：建议 16–24 周。
若是口服长效制剂，建议增加昼夜动态血压和停药反跳设计。

DOCA-salt 中，
成模常 3–6 周；
降压观察 2–4 周即可；
器官保护推荐 4–8 周；
若研究逆转纤维化，则需先造模后再治疗至少 4 周。

Ang II 渗透泵中，
预防研究多为泵植入同期给药 2–4 周；
治疗研究可先输注 1 周确认表型后，再干预 2–4 周；
AAA 项目需要更密集超声随访。

十三、推荐检测指标分层

血流动力学终点

尾套/遥测血压、昼夜动态血压、心率变异。

心脏与血管重构终点

左室壁厚、E/e'、左室肥厚、血管顺应性、主动脉重构。

肾损伤与纤维化终点

肾功能、尿蛋白、尿钠钾、肾间质纤维化、心肾重量。

机制与通路终点

肾素/醛固酮、氧化应激、炎症和 MMP 活性。

并发症增强终点

脑卒中发生率（SHR-SP）、AAA 直径与破裂率、AF 易感性、电生理、心肌纤维化。

十四、不同证据强度对应的推荐终点组合

基础药效证据

对于单纯降压项目，建议遥测/尾套血压 + 心率。

机制增强证据

SHR 中增加昼夜动态血压、E/e'、肾功能、尿蛋白和血管顺应性；
DOCA-salt 中增加肾素/醛固酮、尿钠钾、左室肥厚和肾间质纤维化；
Ang II 中增加炎症/MMP、AAA 直径、AF 易感性和心肌纤维化。

转化增强证据

SHR 命中后，再进入 DOCA-salt 强化容量负荷/MR 通路外推；
若主张 AAA/AF 或血管壁炎症，应进一步进入 Ang II；
若是长效口服制剂，则建议补充停药反跳和昼夜动态血压设计。

十五、病因学外推边界

不同高血压模型的病因学并不相同，不能把一个模型中的阳性结果直接外推到所有高血压场景。

SHR/SHR-SP 更贴近原发性慢病高血压，其病因单一，代谢谱与现代肥胖高血压患者不完全一致。

DOCA-salt 更贴近盐皮质激素和容量负荷型高血压，它与大部分原发性高血压患者并不完全一致。

Ang II 渗透泵更贴近 RAAS、炎症和血管壁病变短周期机制，不能直接代表一般慢病口服降压场景。

因此：

DOCA-salt 中有效 ≠ 原发性高血压长期管理一定有效
Ang II 中有效 ≠ 所有慢病降压场景都成立
SHR 中降压成立 ≠ 盐皮质激素负荷型或短周期血管炎症型一定成立

十六、失败风险与设计提醒

SHR/SHR-SP 最常见的风险，是因为模型成熟，就只看血压而不补器官保护、昼夜动态血压和停药反跳，导致慢病外推不完整。

DOCA-salt 最常见的风险，是因成模快而只做短周期降压，忽视其对心肾纤维化和 MR 通路验证的真正价值。

Ang II 渗透泵最常见的风险，是把短周期高机制密度模型的阳性结果，直接外推成原发性高血压长期管理成立。

这一适应症的共性风险，是把单纯降压、器官保护、病因机制命中和并发症控制混为同一层结论，而不做分层解释。

十七、临床适应症与项目类型映射

SHR/SHR-SP，更贴近原发性高血压、长期慢病管理、器官保护和脑卒中风险项目；

DOCA-salt，更贴近盐敏感/容量负荷型高血压、MR 通路、心肾纤维化和肾脏靶向项目；

Ang II 渗透泵，更贴近RAAS 驱动高血压、AAA/夹层、AF 易感和血管炎症/心肌纤维化项目。

十八、模型选择决策树

如果你的项目核心问题是原发性高血压长期管理、长效口服给药和器官保护，优先 SHR/SHR-SP。

如果你的项目核心问题是盐皮质激素轴、低肾素高容量高血压和心肾纤维化，优先 DOCA-salt。

如果你的项目核心问题是RAAS、炎症、血管壁病变、AAA 或 AF 易感，优先 Ang II 渗透泵。

如果你的项目既强调降压，又希望形成器官保护和并发症延伸叙事，则可先用 SHR 命中，再按主张进入 DOCA-salt 或 Ang II 强化。

十九、常见选模误区

把所有高血压项目都放进一个模型里，而不区分原发性慢病、盐敏感/容量负荷和 RAAS 驱动主线；

把血压下降直接等同于器官保护成立；

做器官保护项目却不补 E/e'、尿蛋白、肾间质纤维化和血管顺应性；

做 AAA / AF 项目却不用 Ang II 模型；

做原发性高血压长期管理项目却只用 Ang II 短周期模型；

把某一病因模型中的阳性结果直接外推到全部高血压人群。

二十、博恩平台优势

真正高质量的高血压临床前平台，不是“会做几个升压模型”，而是能先把客户项目拆成原发性慢病管理、盐敏感/容量负荷、RAAS 驱动、器官保护、纤维化、脑卒中、AAA 和 AF 易感等真正有决策意义的主线，再去匹配模型、给药周期、阳性药和终点体系，减少“某个指标看起来阳性，但病因层级、器官层级和临床外推不足”的风险。对于高血压项目，真正决定项目质量的，往往不是模型数量，而是模型是否与病因分型、给药策略和并发症主张准确匹配。