特应性皮炎动物实验研究用户指南
——围绕慢性复发、皮肤屏障损伤、瘙痒行为与 Th2/上皮报警素轴构建的动物实验研究平台

本指南用于帮助客户快速判断特应性皮炎（AD）项目的研究路径，重点回答四个核心问题：应优先选择快速筛选型外源诱导模型，还是慢病型自发或环境依赖模型；不同药物类型更适合优先进入哪类模型；何时开始给药更贴近临床治疗场景；以及哪些终点指标能够分别支持“局部皮损改善”“止痒有效”与“Th2/上皮报警素轴命中”这三类结论。

一、疾病主线与选模总逻辑

特应性皮炎的模型选择，不能仅凭“是否出现皮疹”或“经皮水分丢失是否升高”来判断。真正决定模型选择的，是项目希望回答哪一类疾病问题。

1. 快速筛选型项目：关注局部皮损、止痒和屏障修复
这类项目更重视皮损表现、抓挠行为、经皮水分丢失、屏障蛋白变化以及短周期药效，更适合优先考虑 DNCB、DNFB 或氧唑酮模型。

2. 机制验证型项目：关注 Th2 和上皮报警素相关通路
如果项目重点在 IL-4、IL-13、TSLP、IL-31、OX40、OX40L、JAK 或 TYK2 等现代 AD 靶点，模型应更强调 Th2 免疫轴和上皮报警素通路，此时 MC903 或 HDM 模型通常更合适。

3. 慢病研究型项目：关注慢性复发、环境互作和长期维持
这类项目仅依赖短周期外源刺激模型通常不足以支撑结论，更适合纳入 NC/Nga 等慢性复发和环境依赖型模型，用于评估长期维持、微生物组变化、屏障异常和瘙痒机制。

因此，AD 模型并不存在单一意义上的“最优”，而是分别对应不同研究任务。DNCB、DNFB 和氧唑酮模型更适合局部皮损、瘙痒和屏障损伤研究；MC903 和 HDM 模型更适合 Th2 与上皮报警素轴验证；NC/Nga 模型则更适合慢性复发、环境依赖病程以及长期维持研究。

在正式选模前，建议客户先明确三点：
其一，项目重点是局部皮损、止痒和屏障修复，还是 Th2/上皮报警素轴及系统性机制验证；
其二，药物更偏向外用药、局部核酸和屏障修复剂，还是系统生物药、JAK 抑制剂、IL-31、OX40 或 TSLP 方向；
其三，项目需要的是快速判断是否继续推进，还是慢性复发与长期维持验证平台。
这三个判断基本决定了项目应先进入 DNCB 类模型，还是直接进入 MC903/HDM，或尽早规划 NC/Nga。

二、模型总体概览

1. NC/Nga 自发或环境依赖型 AD 模型
该模型以环境依赖的慢性复发、瘙痒、皮肤屏障异常以及菌群互作为主要特征，更贴近慢性复发型 AD、长期维持治疗以及微生物组和屏障相关研究场景。它更适用于系统生物药、JAK 抑制剂、微生物组项目和长期维持治疗研究。其最大优势在于更接近慢病发展和复发节奏，适合长周期给药；主要局限则是实验通量较低，并且较易受到设施环境因素影响。

2. DNCB、DNFB、氧唑酮 AD 样皮炎模型
该类模型通过反复半抗原致敏和激发，形成湿疹样皮炎、瘙痒及屏障损伤，较贴近外用药快速筛选、止痒和局部屏障修复等临床前应用场景。更适合外用小分子、局部核酸、屏障修复剂及止痒药研究。其优势是成模快、皮损明显、平台化程度高；局限在于部分方案更偏接触性皮炎，系统转化边界有限。

3. MC903 或 HDM AD 样皮炎模型
该类模型更突出 Th2 免疫反应、上皮报警素通路、慢性瘙痒和屏障损伤，较贴近现代 AD 靶点和生物药研发场景，更适用于 dupilumab 方向、TSLP、OX40、IL-31、JAK 或 TYK2 项目。其优势是与现代 AD 机制和生物药路径更契合；局限则是部分实验方案对操作条件依赖较高，对一致性管理要求更高。

从具体特点看，MC903 模型对 TSLP 驱动的 2 型皮肤炎症尤为敏感；HDM 模型更接近天然过敏原相关 AD；NC/Nga 模型在慢性环境依赖和长期病程方面更具研究价值。

三、AD 项目中的核心研发矛盾

1. 是优先快速筛选皮损和止痒，还是优先验证慢性复发与长期维持
如果项目主要目标是尽快观察皮损、抓挠、经皮水分丢失以及屏障蛋白改善，建议优先选择 DNCB、DNFB 或氧唑酮模型。
如果项目主要目标是评价长期维持、慢性复发、环境与宿主互作、菌群变化及屏障异常，则更适合优先选择 NC/Nga 模型。

2. 是以屏障修复为核心，还是以 Th2/上皮报警素轴命中为核心
如果项目主打外用屏障修复剂、局部核酸或止痒方向，DNCB 类模型更适合。
如果项目聚焦 IL-4、IL-13、TSLP、OX40、OX40L、IL-31、JAK、TYK2 或生物药路径，则更适合使用 MC903 或 HDM 模型。

3. 是进行短周期方向判断，还是进行现代 AD 靶点转化验证
DNCB 类模型更适合快速判断方向；MC903/HDM 更适合现代 AD 靶点验证；NC/Nga 更适合回答短周期模型无法解决的问题，例如慢性复发、长期维持和微生物组互作。

四、各模型深度分析

4.1 NC/Nga 自发或环境依赖型 AD 模型

1. 模型本质
NC/Nga 的价值并不仅在于“也会出现皮炎”，更重要的是其能够承载慢性复发、瘙痒、环境与宿主互作、菌群变化以及皮肤屏障异常等研究内容。该模型特别适合用于慢病研究、微生物组研究、屏障机制和瘙痒机制分析。

2. 更贴近的临床场景
该模型更贴近慢性复发型 AD、长期维持治疗及环境因素相关 AD。如果项目目标涉及长期治疗结论，仅依赖快速筛选型外源刺激模型通常并不足够。NC/Nga 在 HDM 或环境诱导背景下可形成较强的 AD 样表型，适合进行慢病和药理特征分析。

3. 更适合的药物方向
该模型更适合系统生物药、JAK 抑制剂、微生物组项目、长期维持治疗，以及屏障和瘙痒机制相关项目。

4. 推荐阳性药及选择逻辑
基础阳性药可选择地塞米松或他克莫司。若项目主打现代 AD 机制轴，建议增加 dupilumab 方向替代试剂或 JAK 抑制剂作为机制型或场景型对照，以区分“短期抗炎”与“现代 AD 主轴命中”两类效应。

5. 推荐检测指标
建议重点检测皮损评分、经皮水分丢失、抓挠行为、IgE、细胞因子、菌群变化及皮肤病理。

6. 模型严重程度定位
该模型通常更接近中高严重度、慢性复发型平台。它并非用于最快获得结果，而是用于回答短周期模型难以回答的问题。

7. 不适合回答的问题
该模型不适合作为高通量首筛平台，也不适合在资源有限情况下作为唯一首选模型。如果客户仅希望快速判断外用药或止痒药是否存在方向性信号，NC/Nga 往往不是最有效率的起点。

4.2 DNCB、DNFB、氧唑酮 AD 样皮炎模型

1. 模型本质
这类模型通过反复致敏和激发建立，其核心价值不在于“最完整模拟全部 AD”，而在于成模快、皮损明显，且抓挠和屏障指标读数清晰。它特别适合瘙痒、局部药效、外用药和屏障修复研究。

2. 更贴近的临床场景
该类模型更贴近活动性皮损窗口、局部湿疹样炎症、止痒和屏障损伤，而并不代表完整的慢性复发自然病程。氧唑酮和 DNCB 模型通常可形成表皮增厚、炎症细胞浸润、经皮水分丢失升高及 IgE 改变，因此适合用于屏障和局部炎症研究。

3. 更适合的药物方向
该模型更适合外用小分子、局部核酸、屏障修复剂、止痒药以及局部药代和药效研究。若研究对象为系统生物药，不建议仅停留在这类模型，通常应联合 NC/Nga 或 HDM/MC903 模型。

4. 推荐阳性药及选择逻辑
对于外用药、局部递送或屏障修复项目，建议优先采用地塞米松、他克莫司或吡美莫司作为阳性对照。对于系统药或机制型项目，除基础抗炎对照外，建议增加 dupilumab 方向替代试剂或 JAK 抑制剂。

5. 推荐检测指标
建议检测皮损评分、经皮水分丢失、抓挠次数、IgE、IL-4、IL-13、TSLP、IL-31、皮肤 HE 染色、甲苯胺蓝染色以及屏障蛋白 filaggrin 和 loricrin。

6. 模型严重程度定位
该类模型通常属于轻至中度、快速成模、对局部炎症和瘙痒较敏感的平台，更适合短周期方向判断。

7. 最适合回答的问题
该类模型适合回答以下问题：
（1）外用药能否快速改善皮损；
（2）止痒药是否存在方向性信号；
（3）屏障修复剂是否改善经皮水分丢失及屏障蛋白；
（4）局部核酸或局部递送是否具有初步药效。

8. 不适合单独承担的结论
该类模型不适合单独支撑以下结论：
（1）慢性复发型 AD 的长期维持结论；
（2）系统生物药或抗体药的完整转化价值；
（3）“候选药已命中现代 AD 主轴”的强机制结论；
（4）微生物组和环境与宿主互作的长期外推。
因此，这类模型更适合作为皮损、止痒和屏障研究的平台，而不是慢病和系统转化研究的通用替代。

4.3 MC903 或 HDM AD 样皮炎模型

1. 模型本质
MC903/HDM 的核心价值不在于皮损更重，而在于其更突出 Th2 和上皮报警素通路，与现代 AD 靶点更契合。对于 IL-4、IL-13、TSLP、OX40、JAK、TYK2 以及相关通路项目，该模型通常更具机制解释力。

2. 更贴近的临床场景
该类模型更贴近现代 AD 免疫轴、生物药路径和慢性瘙痒与屏障损伤研究，尤其适合系统性机制药。MC903 模型能够显著牵动 TSLP 及 2 型皮肤炎症，HDM 模型则与过敏原相关 AD 及 IL-4、IL-13、TSLP 路径密切相关。

3. 更适合的药物方向
该类模型更适合 dupilumab 方向项目、TSLP/OX40/IL-31 方向项目、JAK/TYK2 项目、生物药或抗体药，以及现代 AD 机制型小分子项目。

4. 推荐阳性药及选择逻辑
基础对照可采用 dupilumab 方向替代试剂、地塞米松、他克莫司或 JAK 抑制剂。关键并不只是放置糖皮质激素，而是应确保机制型阳性药能够代表现代 AD 临床主线。

5. 推荐检测指标
建议检测皮损评分、经皮水分丢失、瘙痒行为、IgE、TSLP、IL-33、IL-4、IL-13，以及皮肤和淋巴结流式分析。

6. 模型严重程度定位
该类模型通常属于中度、通路特异、对现代 AD 靶点较友好的平台，其核心价值在于通路解释能力，而非高通量筛选能力。

7. 不适合回答的问题
该模型不适合作为外用药广谱快速筛选的唯一首选，也不适合作为资源有限项目的一线高通量筛选平台，更不能单独替代慢性复发与环境依赖病程平台。它应被视为现代 Th2/上皮报警素轴验证平台，而不是 DNCB 模型的简单升级版。

五、临床适应症映射

1. NC/Nga 模型
更贴近慢性复发型 AD、长期维持及环境相关 AD，适合回答长期控制、微生物组与屏障、慢病机制等问题；但不适合作为高通量首筛或快速判断是否继续推进的平台。

2. DNCB、DNFB、氧唑酮模型
更贴近活动性皮损、止痒和局部屏障损伤，适合回答外用药、止痒药和屏障修复剂是否有效；但不适合直接外推慢性复发和系统生物药的长期转化结论。

3. MC903/HDM 模型
更贴近由 Th2/上皮报警素轴主导的 AD 及现代生物药路径，适合评估候选药是否命中 IL-4、IL-13、TSLP、OX40、IL-31 或 JAK 相关通路；但不适合作为广谱外用药快筛平台，也不适合单独完成完整慢病复发外推。

六、不同项目类型的推荐模型路径

1. 外用药、局部递送、局部核酸项目
推荐首选 DNCB、DNFB 或氧唑酮模型；必要时可补充 MC903/HDM 观察机制；一般不建议直接只做 NC/Nga。

2. 止痒药或屏障修复剂项目
推荐优先选择 DNCB 类模型；如需评估慢性维持，可补充 NC/Nga；一般不建议直接只做 MC903/HDM。

3. IL-4/13、TSLP、OX40、IL-31、JAK/TYK2 项目
推荐首选 MC903/HDM；如需评估长期维持，可补充 NC/Nga；不建议仅做 DNCB 类模型后直接得出机制结论。

4. 系统生物药或抗体药项目
推荐首选 MC903/HDM 或 NC/Nga；其中机制验证可用 MC903/HDM，慢病维持可补 NC/Nga；不建议只做快速筛选型半抗原模型。

5. 微生物组、长期维持或慢病项目
推荐首选 NC/Nga；如有必要，可先用 DNCB 观察方向性信号；不建议只做短周期模型。

七、不同药物类型的推荐模型路径

1. 外用小分子
推荐首选 DNCB 类模型，可选补充 NC/Nga，重点回答快速皮损改善、止痒和屏障修复问题。设计上建议先快速筛选，再决定是否补充慢病验证。

2. RNA 或局部核酸
推荐首选 DNCB 类模型，可补充 MC903/HDM，重点回答局部沉默效果与局部药效问题。设计时建议纳入组织暴露和沉默效率评价。

3. 生物药或抗体药
推荐首选 MC903/HDM，可补充 NC/Nga，重点回答现代 AD 主轴是否命中及长期维持效果。设计时不宜只依赖快速筛选型模型得出结论。

4. 口服小分子或 JAK 抑制剂
推荐首选 MC903/HDM 或 DNCB 类模型，并可补充 NC/Nga。具体应根据项目更偏快速药效，还是更偏现代 AD 机制轴来选择。

5. 微生物组或长期维持项目
推荐首选 NC/Nga，可补充 DNCB 类模型，重点回答慢性复发及环境互作问题，设计上建议尽量拉长周期。

6. 中药复方项目
推荐根据项目主张在 DNCB 类模型或 NC/Nga 模型中优先布局，必要时补充 MC903/HDM。此类项目可重点回答整体抗炎、止痒及长期维持问题，具体应根据项目更偏快速拉长周期。

6. 中药复方项目
推荐根据项目主张在 DNCB 类模型或 NC/Nga 模型中优先布局，必要时补充 MC903/HDM。此类项目可重点回答整体抗炎、止痒及长期维持问题，具体应根据项目更偏快速筛选还是慢病验证来决定。

八、给药时间、开始时点与治疗窗口

8.1 预防性给药
在 AD 项目中，预防性给药更适合回答是否能够阻断致敏过程、早期屏障损伤或上皮报警素放大效应。DNCB 类模型适合在激发前后短程给药用于快速筛选；MC903/HDM 可用于观察是否阻断 Th2/上皮报警素轴建立；NC/Nga 若只采用预防性设计，通常不足以支撑慢病治疗价值结论。

8.2 治疗性给药
治疗性给药通常更具决策价值。DNCB 类模型推荐在稳定皮损或抓挠行为出现后开始治疗，更贴近临床；MC903/HDM 建议在稳定皮损形成后启动治疗；NC/Nga 更适合在慢性复发表型形成后进入治疗或维持给药阶段。

8.3 维持期、恢复期或修复期给药
这一阶段对于 AD 尤其重要，特别适用于系统生物药、JAK 抑制剂、微生物组项目、中药复方，以及长期屏障修复和疾病修饰类项目。

8.4 研究目的对应的给药窗口和周期建议

1. 快速概念验证或局部药效排序
推荐在皮损诱导同步或早期开始给药，周期一般为 2 至 6 周，更适合外用药、止痒药和局部核酸。该设计更适合前期筛选，但不足以支持慢性复发结论。

2. 现代 AD 机制轴验证
推荐在稳定皮损形成后开始给药，周期一般为 2 至 6 周，更适合生物药、JAK/TYK2 及机制型小分子。该设计最适合区分预防性与治疗性效果。

3. 慢性维持或复发控制研究
推荐在慢性表型形成后开始给药，周期一般为 4 至 12 周，更适合系统生物药、微生物组项目及长期维持治疗。短周期设计通常不足以支持长期维持结论。

4. 屏障修复或止痒治疗性验证
推荐在皮损和抓挠形成后开始给药，周期一般为 2 至 6 周，更适合外用药、局部递送和止痒药，相比单纯预防性设计，更贴近临床治疗场景。

九、阳性药设计逻辑

AD 项目的阳性药设计，不建议仅放置一个通用糖皮质激素，而应先判断项目属于局部、屏障和止痒方向，还是系统药和机制方向。因为 AD 前临床结论在很大程度上取决于给药方式与模型场景是否匹配。

1. NC/Nga 模型
局部或外用项目更适合使用他克莫司；系统药项目更适合使用地塞米松或 JAK 抑制剂；机制型或场景型对照可采用 dupilumab 方向替代试剂。该模型更适合解释慢性复发、长期维持及现代 AD 机制轴问题。

2. DNCB、DNFB、氧唑酮模型
局部或外用项目更适合使用他克莫司、吡美莫司或地塞米松；系统药项目可采用 JAK 抑制剂；机制型或场景型对照可采用 dupilumab 方向替代试剂。该模型更适合解释外用药效、止痒、屏障修复及初步通路敏感性。

3. MC903/HDM 模型
局部或外用项目可采用他克莫司；系统药项目可采用地塞米松或 JAK 抑制剂；机制型或场景型对照可采用 dupilumab 方向替代试剂。该模型更适合解释 IL-4/13、TSLP、OX40、IL-31 等现代 AD 主轴命中情况。

十、检测指标设计

AD 项目不建议一开始就将所有炎症因子、屏障蛋白、瘙痒终点和微生物组指标全部堆叠上去，而应围绕项目目标区分主要终点和辅助终点。

1. 快速筛选皮损、止痒和屏障型项目
主要终点建议优先设置为皮损评分、经皮水分丢失和抓挠次数；辅助终点可设置为 IgE、HE 染色、甲苯胺蓝染色，以及 filaggrin 和 loricrin 等屏障蛋白。

2. 机制命中型项目
主要终点建议优先设置为 IL-4、IL-13、TSLP、IL-31 以及皮肤和淋巴结流式分析；皮损和经皮水分丢失更适合作为支持性证据。

3. 慢性复发或微生物组型项目
建议尽早将长期病理变化、复发节奏、菌群结构及屏障读出纳入整体设计。

结合不同模型，检测指标可进一步细化如下：

（1）NC/Nga 模型
必做指标包括皮损评分、经皮水分丢失、抓挠和 IgE；推荐增加细胞因子和皮肤病理；升级指标可包括菌群分析、长期复发节奏和深度免疫读出。最常见应用为慢病研究、微生物组研究和长期维持评价。

（2）DNCB、DNFB、氧唑酮模型
必做指标包括皮损评分、经皮水分丢失和抓挠次数；推荐增加 IgE、IL-4、IL-13、TSLP、IL-31、HE 染色和甲苯胺蓝染色；升级指标可包括 filaggrin、loricrin 及局部机制终点。最常见应用为外用药、止痒药、屏障修复剂和局部核酸项目。

（3）MC903/HDM 模型
必做指标包括皮损评分、经皮水分丢失、瘙痒行为和 IgE；推荐增加 TSLP、IL-33、IL-4 和 IL-13；升级指标可包括皮肤和淋巴结流式以及深度机制终点。最常见应用为现代 AD 靶点、生物药及 Th2/上皮报警素轴项目。

十一、模型选择的快速判断逻辑

如果项目核心目标是外用药、止痒药、局部递送或屏障修复的快速筛选，建议优先选择 DNCB、DNFB 或氧唑酮模型。
如果项目核心目标是验证 IL-4/13、TSLP、OX40、IL-31、JAK/TYK2 等现代 AD 机制轴是否命中，建议优先选择 MC903/HDM。
如果项目核心目标是慢性复发、长期维持、菌群变化及环境互作，建议优先选择 NC/Nga。
如果项目同时需要说明“快速筛选皮损和止痒”以及“现代 AD 机制轴命中”，更适合先使用 DNCB 类模型完成快速筛选，再补充 MC903/HDM 进行机制验证。
如果项目希望支持长期复发控制或疾病修饰结论，则不建议仅停留在短周期外源刺激模型。

十二、常见选模误区

1. 将所有 AD 项目都先放入 DNCB/DNFB 模型
DNCB 类模型确实很强，但其本质更偏向快速筛选皮损、止痒和屏障平台，并不能替代所有系统机制研究。

2. 将 MC903/HDM 视为“更高级的 DNCB”
MC903/HDM 不是 DNCB 的升级版，而是更偏向 Th2 和上皮报警素轴验证的另一条研发路径。

3. 只看经皮水分丢失或 IgE 就下机制结论
在 AD 研究中，必须区分“局部皮损、止痒和屏障改善”与“现代 AD 机制轴命中”两类不同结论，二者不能混为一谈。

4. 用短周期模型直接主张慢性复发控制
无论是 DNCB 类模型还是 MC903/HDM 模型，都不能机械外推长期复发和环境与宿主互作结论。

十三、博恩平台优势

特应性皮炎项目最容易出现的问题，不是不会建立皮损模型，而是将快速筛选皮损和止痒、现代 Th2/上皮报警素轴验证，以及慢性复发与长期维持这三类任务混为一体。

有些项目本质上只是希望快速观察外用药或止痒药是否存在有效信号，却过早进入慢病平台；也有一些项目本身属于 IL-4/13、TSLP、OX40、IL-31 或 JAK 等现代机制药，却仅在 DNCB 中观察到皮损改善，就急于外推为“主轴命中”甚至“长期转化成立”。这些偏差，正是 AD 项目常见的前期决策错误。

真正有价值的研究平台，不只是能够完成 NC/Nga、DNCB 或 MC903/HDM 模型本身，而是能够先帮助客户把项目拆解为三类不同任务：
一类是外用药、局部递送和止痒的快速筛选任务；
一类是 Th2 和上皮报警素轴的机制验证任务；
另一类是无法由短周期模型替代的慢性复发与长期维持任务。

只有先把这三类问题拆清楚，后续的模型选择、阳性药设置、给药设计和终点体系才不会错位。对于客户而言，这种能力的价值不仅在于更快完成一个模型，更在于更早判断是否值得推进、应优先做哪一个模型，以及做到什么程度可以支持下一步决策。

十四、建议

1. 预算有限，只能做一个模型时
如果项目聚焦外用药、止痒或屏障修复，建议优先选择 DNCB、DNFB 或氧唑酮模型；
如果项目聚焦现代 AD 机制轴或生物药，建议优先选择 MC903/HDM；
如果项目聚焦慢性复发、微生物组或长期维持，建议优先选择 NC/Nga。

2. 系统性生物药或强机制免疫药项目，不建议只做 DNCB 类模型
DNCB 可作为皮损和瘙痒支持模型，但更推荐补充 MC903/2. 系统性生物药或强机制免疫药项目，不建议只做 DNCB 类模型。
DNCB 可作为皮损和瘙痒支持模型，但更推荐补充 MC903/HDM，必要时再补充 NC/Nga 评估长期维持。

3. 若项目需要主张长期复发控制，不应只观察短周期皮损和经皮水分丢失
应尽量将 NC/Nga 或更长周期设计纳入整体方案。

4. 多数 AD 项目更推荐治疗性设计，而不是单纯预防性设计
预防性设计更适合进行机制判断，治疗性设计更贴近临床真实场景。

5. 不应将短周期模型结果直接表述为“慢性 AD 疾病修饰”结论
快速筛选模型更适合用于早期药效判断和机制方向筛选，而不能单独承担长期转化论证。