肺高压与右心疾病动物实验研究用户指南

——围绕肺血管重塑型肺高压、右心压力负荷、右心重构与右心衰进展构建的综合研究平台

导读

一、这份指南帮助客户解决哪些问题
二、肺高压与右心疾病项目的两条主线
三、客户项目起始问题清单
四、疾病主线与选模总逻辑
五、不同模型在肺血管重塑、肺高压、右心适应与右心衰中的位置及典型周期
六、模型总览与适用场景
七、分模型深度解析
八、肺血管与右心：两个层级需分别解读
九、项目分阶段推荐路径
十、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配
十一、给药周期与治疗时间窗口
十二、推荐检测指标分层
十三、不同证据强度对应的推荐终点组合
十四、失败风险与设计提醒
十五、临床适应症与项目类型映射
十六、模型选择决策树
十七、常见选模误区
十八、博恩平台优势

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

本指南主要用于帮助客户在肺高压与右心疾病研究中建立清晰的项目路径和选模逻辑，重点解决以下问题：如何围绕肺血管疾病主线与右心本体主线进行项目分流，并选择更契合研究目的的动物模型；如何区分肺动脉高压、肺血管重塑、右室适应、右室失代偿和右心衰之间的不同研究路径；不同药物类型、剂型与给药方式更适合优先进入哪类模型；何时开始给药更具转化价值，是用于早期阻断、成模后的逆转治疗，还是用于右心衰阶段的病程修饰；不同模型分别更适合回答哪些关键终点问题，包括右室收缩压、平均肺动脉压、肺血管阻力、Fulton 指数、三尖瓣环收缩期位移、右室面积缩短分数、右室纤维化、毛细血管密度、线粒体功能、肺小动脉中膜厚度、Ki67/α-SMA、炎症因子及运动耐量等；同时，也帮助客户避免将肺血管改善直接等同于右心一定改善，或将右心改善直接外推为肺血管重塑已同步逆转。

二、肺高压与右心疾病项目的两条主线

肺高压与右心疾病项目的起点应围绕研究问题本身展开，再进一步匹配动物模型。整体上可分为两条主线。

2.1 肺血管疾病—肺高压—右心重构主线

这一主线更适合采用野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型。其研究重点集中在肺血管端病理改变、肺动脉压升高、肺血管重塑以及继发性右心重构。资料显示，野百合碱模型操作简便，通常约 4 周即可形成较稳定的肺高压和右室肥厚表型，是肺动脉高压药物筛选中的经典模型。

2.2 右心压力负荷—右心重构—右心衰主线

这一主线更适合采用肺动脉环缩窄模型。该模型的核心特点在于持续增加右室后负荷，适用于观察右室代偿、右室纤维化、毛细血管稀疏以及线粒体功能异常等变化。已有资料表明，肺动脉环缩窄可建立较为纯粹的右室后负荷状态，有利于区分右室靶向药物的真实作用。

因此，项目设计的关键在于先判断研究重点究竟落在肺血管端，还是落在右心本体。

三、客户项目起始问题清单

在进入具体模型之前，客户首先需要明确项目拟回答的核心问题。

3.1 项目属于哪一条病理主线

项目需要先判断自身更偏向肺血管重塑主线，还是更偏向右心本体主线。前者通常聚焦肺动脉压、肺血管阻力、中膜增厚和细胞增殖等指标；后者则更强调右室压力负荷、右室纤维化、毛细血管密度及线粒体功能。与此同时，还应明确项目更接近经典肺动脉高压药物筛选，还是右室代谢、收缩蛋白调节或抗纤维化研究；更偏向早期药效阻断，还是更关注成模后的逆转治疗。

3.2 项目的研发目标偏向何种类型

需要明确项目是否旨在降低右室收缩压、平均肺动脉压及肺血管阻力，是否计划减轻肺小动脉中膜厚度、Ki67/α-SMA 表达和炎症因子水平，是否希望改善 Fulton 指数、三尖瓣环收缩期位移、右室面积缩短分数及运动耐量，是否着重改善右室纤维化、毛细血管密度和线粒体功能，或者是否需要验证吸入粉雾、雾化、口服小分子、脂质体、基因递送及右心局部给药等策略的适用性。

3.3 药物或技术属于哪一类

项目还应结合候选药物或技术路径进行分类，包括一氧化氮或 PDE5 通路药物、内皮素受体拮抗剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂或刺激剂、前列环素通路药物、右室代谢调节药物、抗纤维化药物、β 受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂，以及吸入制剂、雾化制剂、口服小分子、脂质体和基因递送等。

3.4 关键终点是什么

项目关键终点可包括右室收缩压、平均肺动脉压、肺血管阻力、Fulton 指数、右室超声指标、三尖瓣环收缩期位移、右室面积缩短分数、右室纤维化、毛细血管密度、线粒体功能、肺小动脉中膜厚度、Ki67/α-SMA、炎症因子及运动耐量等。

3.5 需要达到何种临床贴近度

项目还需明确临床转化要求，是停留在经典肺动脉高压早期药筛层面即可，还是希望更加聚焦肺血管重塑逆转，或更强调右心本体保护和右心衰干预，抑或需要更强的右室代谢、纤维化及长期病程修饰证据以支持对外合作或申报。

四、疾病主线与选模总逻辑

肺高压与右心疾病项目的模型选择不能仅依据右室压力是否升高来判断。真正影响选模的关键，在于项目究竟拟回答哪一层面的科学问题：究竟更聚焦肺血管端病理，还是右心本体应答；更需要标准化的肺动脉高压药筛平台，还是更需要右室靶向机制验证；更强调一氧化氮、内皮素、可溶性鸟苷酸环化酶和前列环素等肺血管通路，还是更强调右室代谢、收缩蛋白、毛细血管稀疏及线粒体功能；更适合吸入、雾化、口服小分子及基因递送，还是更适合右心定向或右室保护策略。

因此，选模前必须先明确项目希望证明的是肺血管重塑逆转，还是右室适应及失代偿过程得到真正改善；是用于主流肺动脉高压通路验证，还是右室新机制开发；是观察肺循环端，还是观察右心端。若这一层级判断不清，极易出现研究结论外推过度的问题。

五、不同模型在肺血管重塑、肺高压、右心适应与右心衰中的位置及典型周期

野百合碱诱导大鼠肺动脉高压模型位于“肺血管重塑—肺高压—右心重构”这一连续病理层面。单次皮下或腹腔注射野百合碱后，通常在 3 至 4 周可出现肺动脉压升高和右室重构。预防性给药通常在造模后即刻开始并持续 2 至 4 周；治疗性给药多建议在造模后 10 至 14 天、确认已形成模型后再进行 2 至 4 周治疗。若研究重点为肺血管重塑逆转，治疗周期一般不宜短于 3 周。因此，该模型更适合用于肺血管与肺高压一体化研究。

肺动脉环缩窄模型位于“纯右室压力负荷—右室适应—右心衰”这一层面。该模型通过缩窄主肺动脉或分支肺动脉建立持续性右室后负荷，急性代偿期多出现在 2 至 4 周，右室衰竭及纤维化常在 4 至 8 周逐步显现。若需获得更重表型或更高临床转化价值，可进一步延长随访周期。该模型更适合右心本体研究。

总体而言，若项目目标集中在肺血管重塑和肺动脉高压药筛，宜优先选择野百合碱模型；若项目重点在右心本体保护、右室代谢及右心衰研究，则宜优先选择肺动脉环缩窄模型。

六、模型总览与适用场景

野百合碱诱导大鼠肺动脉高压模型的核心机制是肺血管炎症与重塑，并进一步继发肺高压和右室重构。该模型更贴近经典肺动脉高压药筛、肺血管端药效评价以及肺血管重塑逆转研究，适合用于西地那非、波生坦、马昔腾坦、利奥西呱、曲前列尼尔等药物，以及吸入粉雾、雾化、口服小分子、脂质体和基因递送等技术路线验证。其主要优势在于操作相对简便，通常约 4 周可形成稳定肺高压和右室肥厚；局限在于炎症和毒性成分较强，尚不能完整复现人类复杂肺血管病理。

肺动脉环缩窄模型可用于小鼠、大鼠及猪等物种，其核心机制是建立纯右室后负荷并推动右室从适应走向失代偿。该模型更适合右心本体、右室代谢、右室抗纤维化及局部心肌递药等研发场景，适合 β 受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、右室代谢药物和抗纤维化药物等研究。其最大优势在于能够较清晰地区分右室靶向药效；局限在于无法提供肺血管重塑方面的信息。

七、分模型深度解析

7.1 野百合碱诱导大鼠肺动脉高压模型

（1）模型定义

该模型通过单次皮下或腹腔注射野百合碱建立，通常在 3 至 4 周形成肺动脉压升高、肺血管重塑和右室重构。其核心价值在于为肺血管端病理研究、经典肺动脉高压药物通路验证及继发性右心重构研究提供成熟平台，是肺动脉高压药筛中的经典模型。

（2）更适合回答的问题

该模型适合评估是否能够降低右室收缩压、平均肺动脉压和肺血管阻力，是否能够减轻肺小动脉中膜厚度、Ki67/α-SMA 水平和炎症因子表达，是否适合验证一氧化氮、内皮素、可溶性鸟苷酸环化酶及前列环素等通路药物，以及是否适合吸入粉雾、雾化、口服小分子、脂质体和基因递送等给药方案。

（3）不适合回答的问题

该模型不宜作为区分右室直接药效的首选平台，也不适合作为纯右室压力负荷或右室代谢研究的唯一依据。当缺乏肺血管形态学和肺循环终点时，若仅凭右室改善来支持“肺血管重塑逆转”，证据强度往往不足。

（4）阳性药建议

推荐将西地那非、波生坦或马昔腾坦、利奥西呱以及曲前列尼尔作为阳性对照药物。若研究重点为逆转重塑，也可纳入 sotatercept 类机制进行探索性参照。这些药物基本覆盖了一氧化氮、内皮素、可溶性鸟苷酸环化酶和前列环素四条主流临床通路。

（5）推荐检测指标

建议检测右室收缩压、平均肺动脉压、肺血管阻力、Fulton 指数、右室超声、肺小动脉中膜厚度、Ki67/α-SMA、炎症因子以及 6 分钟步行试验替代性运动指标。

（6）临床映射

该模型更贴近经典肺动脉高压药筛、肺血管重塑逆转研究，以及吸入、雾化、口服小分子和基因递送项目。

（7）设计提醒

若研究聚焦更重度的血管重塑或更复杂的病理过程，野百合碱模型往往还需联合 SuHx 或其他更高层级模型进行补充验证；但若项目目标在于经典肺动脉高压药筛和肺血管通路验证，该模型仍是十分实用的早期平台。

7.2 肺动脉环缩窄模型

（1）模型定义

该模型通过手术缩窄主肺动脉或分支肺动脉，造成持续性右室压力负荷。其核心价值在于建立纯右室后负荷，从而便于研究右室本体以及右室从适应走向失代偿的连续病程。若新药主张聚焦右室保护或右室代谢，该模型通常应优先考虑。

（2）更适合回答的问题

该模型适合评估是否改善右室压力、Fulton 指数、三尖瓣环收缩期位移和右室面积缩短分数，是否改善右室纤维化、毛细血管密度和线粒体功能，是否适用于右室代谢、收缩蛋白调节、抗纤维化及局部心肌递药研究，以及是否能够将右室药效与肺血管效应区分开来。

（3）不适合回答的问题

该模型不适合作为肺血管端药筛平台，也不适合作为主流肺动脉高压三靶点药物进行肺血管重塑评价的核心模型。若缺少右室压力、功能和代谢终点，仅凭一般组织学变化支持“右心保护”结论，证据仍显不足。

（4）阳性药建议

目前该模型缺乏公认的临床标准阳性药。若研究重点在于缓解右室负荷，可将利奥西呱或西地那非作为肺循环对照参考，但应注意该模型本身并不属于肺血管模型。对于右室代谢或抗纤维化研究，常以 β 受体阻滞剂或盐皮质激素受体拮抗剂作为辅助对照。

（5）推荐检测指标

建议检测右室压力、Fulton 指数、三尖瓣环收缩期位移、右室面积缩短分数、右室纤维化、毛细血管密度和线粒体功能。

（6）临床映射

该模型更贴近右室代谢、右室适应与失代偿、右室抗纤维化以及局部心肌递药项目。

（7）设计提醒

该模型应根据研究目标设置时间分层。2 至 4 周更适合观察急性代偿阶段，4 至 8 周更适合观察右室衰竭和纤维化阶段。因此，项目设计宜围绕“右室适应”或“右心衰”这一明确主张来设置观察时点。

八、肺血管与右心：两个层级需分别解读

肺血管端与右心端彼此相关，但在研究解释上应严格区分层级。野百合碱模型同时覆盖肺血管重塑、肺高压与右室重构，因此更适合作为肺血管端主张的支撑平台；肺动脉环缩窄模型专门建立纯右室后负荷，因此更适合作为右室本体主张的验证平台。

因此，肺血管改善不能直接推定右心一定同步改善；右心改善也不能直接解释为肺血管病理已经同步逆转。研究结论需要依据不同层级分别建立证据链。

九、项目分阶段推荐路径

若项目目标在于验证经典肺动脉高压药物通路、肺血管重塑及肺循环端药效，通常可先从野百合碱模型起步，因为其肺血管端表型更完整，成模速度也较快。若项目目标在于验证右室代谢、右室纤维化、右室功能及右心衰，则应优先进入肺动脉环缩窄模型。若项目希望形成从肺血管药效到右心本体验证的完整研发路径，可先使用野百合碱模型验证肺血管端和经典肺动脉高压主线，再以肺动脉环缩窄模型强化右室本体和右心衰方向证据。若项目本身直接主打右室定向，则宜直接进入肺动脉环缩窄模型。

十、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配

一氧化氮、内皮素、可溶性鸟苷酸环化酶和前列环素通路药物，更适合优先进入野百合碱模型。吸入粉雾、雾化、口服小分子、脂质体及基因递送等方案，也更适合先在野百合碱模型中建立肺血管端药效证据。

右室代谢药物、收缩蛋白调节药物、抗纤维化药物、β 受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂，则更适合优先进入肺动脉环缩窄模型。若项目真正主张为肺血管重塑逆转，不宜仅停留于肺动脉环缩窄模型；若项目真正主张为右室本体保护，也不宜仅在野百合碱模型中进行泛化解释。

十一、给药周期与治疗时间窗口

在野百合碱模型中，预防性给药通常于造模后即刻开始并持续 2 至 4 周；治疗性给药通常在造模后 10 至 14 天、确认成模后开始，并继续治疗 2 至 4 周；若研究目标为逆转肺血管重塑，疗程一般不宜短于 3 周。

在肺动脉环缩窄模型中，2 至 4 周更适合急性代偿期研究，4 至 8 周更适合右室衰竭和纤维化研究；若研究目标为更晚期右心衰或更重表型，则宜进一步延长随访周期。

十二、推荐检测指标分层

肺血管端终点主要包括右室收缩压、平均肺动脉压、肺血管阻力、肺小动脉中膜厚度、Ki67/α-SMA 及炎症因子。右心结构与功能终点主要包括 Fulton 指数、右室超声、三尖瓣环收缩期位移和右室面积缩短分数。右心本体与代谢终点主要包括右室纤维化、毛细血管密度及线粒体功能。运动与整体表型终点则包括 6 分钟步行试验替代性运动指标及整体耐量。

十三、不同证据强度对应的推荐终点组合

基础药效证据方面，肺血管主线项目建议至少包含右室收缩压或平均肺动脉压联合肺小动脉中膜厚度，右心主线项目建议至少包含 Fulton 指数联合三尖瓣环收缩期位移或右室面积缩短分数。

机制增强证据方面，野百合碱模型可进一步增加 Ki67/α-SMA、炎症因子及肺血管阻力；肺动脉环缩窄模型可进一步增加右室纤维化、毛细血管密度和线粒体功能。

转化增强证据方面，若在野百合碱模型中获得明确结果，可进一步进入肺动脉环缩窄模型强化右室本体证据；若候选药物本身为右室靶向药物，则宜优先在肺动脉环缩窄模型中明确其右室直接药效。

十四、失败风险与设计提醒

野百合碱模型中最常见的风险，是由于成模快、肺高压和右室表型明显，研究者容易将右室改善直接解释为右室直接药效成立，却未充分区分其是否源于肺血管端效应。肺动脉环缩窄模型中最常见的风险，是终点体系设置过薄，仅观察 Fulton 指数而未补充三尖瓣环收缩期位移、右室面积缩短分数、纤维化、毛细血管密度和线粒体功能，从而削弱右心研究价值。

这一适应症的共性风险在于，将肺血管改善、右心改善和右心衰逆转混合为同一层结论，缺乏层级化解释。

十五、临床适应症与项目类型映射

野百合碱模型更贴近经典肺动脉高压药筛、肺血管重塑逆转以及吸入、雾化、口服小分子和基因递送项目。肺动脉环缩窄模型更贴近右室代谢、右室适应与失代偿、右室抗纤维化和局部心肌递药项目。

十六、模型选择决策树

若项目核心问题在于肺血管重塑、经典肺动脉高压三靶点或肺循环端药效，优先选择野百合碱模型。若项目核心问题在于右室代谢、右室抗纤维化、右室适应与失代偿及右心衰，优先选择肺动脉环缩窄模型。若项目同时强调肺血管改善并希望形成完整的右室本体保护叙事，则可先在野百合碱模型中获得肺血管端结果，再进入肺动脉环缩窄模型强化右心证据。若项目一开始即主打右室直接药效，则宜直接进入肺动脉环缩窄模型。

十七、常见选模误区

常见误区包括：将所有肺高压与右心疾病项目都纳入同一模型，而未区分肺血管主线与右心主线；将肺循环指标改善直接等同于右室直接药效成立；开展右心项目时未补充三尖瓣环收缩期位移、右室面积缩短分数、右室纤维化、毛细血管密度和线粒体功能；开展肺血管重塑项目时未补充肺小动脉中膜厚度、Ki67/α-SMA 和肺血管阻力；以及将野百合碱模型与肺动脉环缩窄模型的阳性结果简单互相替代解释。

十八、博恩平台优势

高质量的肺高压与右心疾病临床前研究平台，应具备将客户项目拆解为“肺血管重塑型肺高压主线”和“右心本体疾病主线”的能力，并进一步匹配适当的模型、给药周期、阳性对照药物和终点体系，以减少“某一指标呈阳性但研究层级、作用部位和临床外推不足”的风险。对于肺高压与右心疾病项目而言，真正决定项目质量的关键，在于模型是否能够与研究对象、病程阶段和药物类型实现准确匹配。