心境障碍（双相/躁狂）动物实验研究用户指南

——围绕双相障碍躁狂发作、躁狂样高活动、睡眠-节律紊乱、多巴胺驱动躁狂样表型与病程修饰构建的动物模型研究平台

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

这份指南主要帮助客户解决以下问题：

心境障碍，尤其是双相障碍躁狂发作项目，应如何定义研发主线并选择更合适的动物模型；

不同药物类型、剂型和给药方式，更适合优先进入哪一类躁狂模型；

什么时候开始给药，更接近真实治疗场景；

哪些模型更适合回答高活动、冒险/风险偏好、奖赏寻求、睡眠减少、节律紊乱、离子泵失衡、氧化应激或多巴胺驱动等问题；

镇静、活动抑制、睡眠增加、非特异应激和精神病样表型，如何避免被误读成“抗躁有效”；

项目做到哪一步，需要升级模型、补足终点或进入更高层级验证。

二、客户项目起始问题清单

在进入具体模型之前，客户最应该先回答的，不是“哪个躁狂模型最常用”，而是“我的项目到底属于哪一类躁狂问题”。

2.1 你的项目属于哪一条病理主线

多巴胺驱动型躁狂样高活动；

睡眠-节律紊乱相关躁狂；

离子泵失衡 / 氧化应激 / 线粒体功能异常相关躁狂；

急性抗躁药效验证；

慢病病程修饰与维持治疗；

躁狂与认知/冲动/奖赏异常交叉主线。

2.2 你的主张更偏哪类研发目标

降低高活动和躁动；

降低风险偏好和冲动；

抑制奖赏寻求异常；

恢复睡眠和昼夜节律；

改善认知异常；

纠正 Na+/K+-ATPase 异常、氧化应激或线粒体功能异常；

验证慢病维持和病程修饰价值。

2.3 你的药物或技术属于哪一类

口服慢病小分子；

长效注射剂；

快速起效抗躁候选物；

抗炎 / 抗氧化 / 线粒体调节类药物；

昼夜节律 / orexin / DORA 类项目；

神经调控 / 数字疗法项目。

2.4 你的关键终点是什么

开放场高活动；

风险偏好 / 冒险行为；

奖赏寻求；

睡眠总量和睡眠结构；

活动节律；

DA / NE 变化；

Na+/K+-ATPase 活性；

氧化应激 / 线粒体功能；

ERK-GSK3β、Clock/Bmal1、orexin、炎症相关指标。

2.5 你的项目需要哪一级临床贴近度

机制起步和快筛即可；

需要稳定躁狂样表型模型；

需要睡眠-情绪双重主线；

需要多巴胺驱动验证；

需要慢病维持和病程修饰证据；

需要对外 BD 或申报级证据。

三、疾病主线与选模总逻辑

双相障碍/躁狂项目不能只按“活动高不高”来选模型。真正决定模型选择的，不是笼统的“躁狂模型”，而是项目要回答的到底是多巴胺驱动的高活动和奖赏寻求、睡眠剥夺后的节律-情绪耦合异常，还是离子泵失衡、氧化应激和线粒体功能异常相关的躁狂病理。

因此，选模前必须先明确：

你的项目更偏快速抑制躁狂样高活动，还是更偏恢复睡眠节律；

更偏多巴胺释放调控，还是更偏氧化应激 / Na+/K+-ATPase / 线粒体机制；

更适合急性给药验证，还是更适合持续治疗和病程修饰；

是否需要特别区分抗躁与单纯镇静、促睡眠与真正节律修复、一般活动下降与风险偏好降低。

躁狂项目最容易出现的错误，不是模型不会做，而是把多巴胺驱动高活动、睡眠节律异常和代谢/离子泵病理混成同一种“躁狂模型”来解释：本应回答快速抗躁，却直接进入慢病病程模型；本应研究节律主线，却只做 AMPH；本应验证氧化应激和 Na+/K+-ATPase 路径，却停留在睡眠剥夺；本应控制镇静影响，却把活动下降直接解释成抗躁成立。真正的选模逻辑，必须先回到项目主线。

四、模型总览表

五、分模型深度解析

5.1 Ouabain 躁狂模型

模型定义
Ouabain 躁狂模型的核心，是通过脑室内或系统给药 ouabain，诱导 Na+/K+-ATPase 失衡、氧化应激、线粒体功能异常以及躁狂样高活动、睡眠减少和情绪/认知异常。与单纯行为驱动模型相比，它更偏向机制型和病程型躁狂模型。该模型可兼顾氧化应激、离子泵失衡和躁狂行为，尤其适合机制与病程研究。

更适合回答的问题
是否存在稳定的慢性抗躁药效；
是否改善 Na+/K+-ATPase 失衡相关躁狂样表型；
是否影响氧化应激、线粒体功能和炎症主线；
是否适合双相躁狂慢病项目和病程修饰研究；
是否对多靶点、代谢型或抗炎抗氧化项目更有解释力。

不适合回答的问题
是否最适合做急性高通量首筛；
是否最灵敏地捕捉单纯多巴胺释放抑制效应；
是否单独支撑双相循环性或抑郁相叙事；
是否在缺少机制终点时仅靠活动降低就能证明项目有效。

阳性药建议
首选阳性药为锂盐、丙戊酸；
若项目重点在氧化应激、线粒体或代谢机制，可加入 NAC 等机制对照。

推荐检测指标
核心行为学：开放场高活动、睡眠减少、认知行为；
机制终点：Na+/K+-ATPase 活性、氧化应激、线粒体功能；
信号通路：GSK3β；
炎症终点：炎症相关指标。

临床映射
更贴近双相障碍躁狂发作中的代谢/离子泵/氧化应激主线；
适合慢病维持治疗、口服慢病药、缓释制剂、多靶点药物以及抗炎抗氧化方向项目；
比 AMPH 更适合构建“病理机制驱动型躁狂”叙事。

设计提醒
重复性较依赖给药途径和剂量窗口，大鼠体系通常更成熟稳定；
若项目主要目的是快速抗躁首筛，通常不应把 Ouabain 作为唯一首个起步模型；
若项目要强调机制深度和病程修饰，Ouabain 价值明显高于单纯快筛模型。

5.2 安非他明（AMPH）躁狂模型

模型定义
AMPH 躁狂模型的核心，是通过急性或重复给予安非他明，诱导多巴胺驱动的高活动、冒险行为、奖赏寻求增加和睡眠减少等躁狂样表型。它属于典型的“快建模、快读数、快筛选”模型，是躁狂样高活动和多巴胺通路敏感性验证中最常用的起步模型之一。该模型建立快、对多巴胺和风险寻求表型敏感，适合躁狂样高活动首筛。

更适合回答的问题
候选物是否能快速抑制躁狂样高活动；
是否影响多巴胺驱动的躁狂样行为；
是否降低冒险行为、奖赏寻求和冲动相关表型；
是否适合作为急性抗躁首筛模型；
是否适合 PK/PD 探索、长效注射剂和快速药效比较。

不适合回答的问题
是否代表双相障碍的循环性病程；
是否支撑抑郁相或长期病程修饰结论；
是否单独代表睡眠-节律主线；
是否在缺少活动控制时就能把活动下降解释为抗躁成立。

阳性药建议
首选阳性药为锂盐、丙戊酸；
抗精神病参照可设置喹硫平、奥氮平；
若项目偏多巴胺释放调控，建议保留“锂盐 + 抗精神病药”双阳性体系。

推荐检测指标
核心行为学：开放场、风险偏好、奖赏寻求；
节律终点：睡眠/活动节律；
递质终点：DA、NE；
信号通路：ERK-GSK3β；
炎症终点：炎症相关指标。

临床映射
更贴近躁狂发作中的高活动、冲动、奖赏寻求增强和多巴胺驱动主线；
适合快速抗躁药、小分子化合物、长效注射和 PK/PD 项目；
比睡眠剥夺更偏多巴胺驱动，比 Ouabain 更适合做高通量首筛。

设计提醒
必须注意区分“真正抗躁”与“单纯镇静/活动抑制”；
若项目最终要讲病程修饰，应采用重复 AMPH 5–14 天后再进行持续治疗 1–3 周，而不应只停留在急性单次给药；
若项目主张睡眠-躁狂耦合异常，应考虑补入睡眠剥夺模型互证。

5.3 睡眠剥夺躁狂模型

模型定义
睡眠剥夺躁狂模型的核心，是通过平台法、转轮或温和持续觉醒等方式进行 24–72 小时睡眠剥夺，诱导高活动、冒险、睡眠-节律紊乱等躁狂样行为。它不是单纯高活动模型，而是更强调“睡眠—节律—情绪”耦合异常的躁狂模型。

更适合回答的问题
是否改善睡眠减少和节律紊乱相关躁狂样表型；
是否同时影响睡眠和情绪双重终点；
是否适合昼夜节律、orexin、DORA 或神经调控项目；
是否降低冲动和风险偏好；
是否恢复 Clock/Bmal1 等节律通路异常。

不适合回答的问题
是否单独代表双相躁狂所有病理主线；
是否最适合说明多巴胺释放抑制机制；
是否在不控制非特异应激的情况下直接支撑抗躁结论；
是否单独作为慢病病程修饰的唯一核心证据。

阳性药建议
首选阳性药为锂盐、丙戊酸；
镇静型抗精神病可作对照，但必须区分“单纯促睡眠”与“真正抗躁/节律修复”。

推荐检测指标
核心节律终点：活动节律、睡眠结构 EEG/EMG；
行为终点：冲动/风险偏好；
分子终点：c-Fos、orexin、Clock/Bmal1；
炎症终点：炎症相关指标。

临床映射
更贴近睡眠减少、昼夜节律紊乱与躁狂发作密切耦合的双相障碍亚型；
适合睡眠-情绪双主线项目、orexin/DORA 类项目、节律类项目、神经调控或数字疗法项目；
比 AMPH 更强调节律恢复，比 Ouabain 更适合做快起效睡眠-躁狂交界研究。

设计提醒
该模型非特异应激成分较强，建议与 AMPH 或 Clock/节律模型互证；
必须区分“抗躁”与“单纯促睡眠/镇静”；
如果项目要讲慢病维持或机制深度，通常不应只停留在睡眠剥夺单模型。

六、项目分阶段推荐路径

如果项目目标是快速判断候选物是否具备抗躁样活性，通常可先从 AMPH 躁狂模型起步；若命中后仍需证明项目不仅抑制高活动，而且对病程和机制主线也有效，可再补入 Ouabain 或睡眠剥夺模型。

如果项目核心主张是离子泵失衡、氧化应激、线粒体异常或慢病病程修饰，应直接从 Ouabain 躁狂模型起步，而不应只停留在 AMPH 快筛。

如果项目重点在睡眠减少、节律紊乱和情绪耦合异常，通常应从 睡眠剥夺躁狂模型起步；若后续需要证明该效应不是单纯促睡眠，还应补入 AMPH 或机制模型互证。

如果项目处于PK/PD 探索、快速比较或长效制剂优化阶段，AMPH 通常是更高效的首个模型；如果后续要支撑更强的慢病叙事，再进入 Ouabain。

如果项目要构建对外 BD 或申报级证据，建议至少采用“两级验证”路径：
AMPH 或睡眠剥夺做起步，Ouabain 做机制/病程补强；
或 AMPH 做首筛，睡眠剥夺做睡眠-节律主线补强。

七、药物类型 / 剂型 / 给药方式 → 模型匹配

快速起效抗躁候选物、小分子首筛、PK/PD 探索和长效注射项目，更适合优先进入 AMPH 躁狂模型；

口服慢病药、缓释制剂、抗炎抗氧化和多靶点药物，更适合优先进入 Ouabain 躁狂模型；

DORA/orexin、昼夜节律、神经肽、神经调控和数字疗法项目，更适合进入 睡眠剥夺躁狂模型；

如果项目主张既包括快速抑制躁狂，又包括恢复睡眠节律，则通常不应只做单一模型，而应联合 AMPH 和睡眠剥夺进行交叉验证。

八、性别、年龄、发育阶段

心境障碍（双相/躁狂）项目中，性别、年龄和发育阶段不仅影响模型可重复性，也影响结果解释和临床映射边界。

在性别方面，材料中未展开详细雌雄差异，但躁狂相关高活动、冲动和节律表型本身就可能受性别和激素背景影响。因此若项目拟面向女性高发人群、激素相关躁狂易感或性别差异机制，建议在二级验证阶段做雌雄分层，而不要在结果阶段被动补充解释。

在年龄方面，成年动物通常更适合标准抗躁药效评价，因为活动、奖赏和睡眠节律读数更成熟；青春期更适合研究冲动、奖赏敏感性和节律易感性增强的项目；老龄动物则更适合研究代谢异常、睡眠破坏和多病共存背景下的躁狂样异常，但需要额外控制基础活动下降和睡眠结构变化。

在发育阶段方面，如果项目关注的是节律发育、青春期冲动、早期奖赏系统敏化，则仅在成年期做 AMPH 或睡眠剥夺可能不够；如果项目只是做一般抗躁药效验证，成年期模型通常更直接。

当项目面向青春期冲动型、女性相关、老龄节律异常或发育期节律易感问题时，年龄和性别就不再是附加变量，而应成为方案核心的一部分。

九、共病与排除性设计

躁狂项目中最常见的误判，不是“药物无效”，而是“看起来有效，但其实被镇静、促睡眠、活动抑制或非特异应激误导”。

9.1 抗躁与镇静的区分

这是躁狂模型最关键的排除性设计。
无论是 AMPH 还是睡眠剥夺模型，只要高活动下降，就必须判断这是“真正抗躁”还是“单纯镇静/活动抑制”。因此开放场总活动之外，最好加入风险偏好、奖赏寻求、冲动行为和必要时的运动协调控制。

9.2 抗躁与促睡眠的区分

在睡眠剥夺模型中，睡眠时间恢复并不自动等同于抗躁成立。若候选物只是促睡眠，而不能同步改善冲动、冒险和节律紊乱，则更适合解释为“催眠/镇静效应”，而非真正抗躁。

9.3 多巴胺抑制与广义病程修饰的区分

在 AMPH 模型中，如果项目只降低 DA 驱动的高活动，并不代表其一定能改善慢性病程或代谢/氧化应激主线。因此 AMPH 阳性后，若要讲病程修饰，应进入 Ouabain 补强。

9.4 非特异应激与躁狂样行为的区分

睡眠剥夺模型中存在明显非特异应激成分，因此必须谨慎区分“应激导致的活动和节律异常”与“真正可外推的躁狂样表型”。

9.5 什么时候必须做排除性设计

当项目涉及快速起效、镇静风险、促睡眠机制、DA 调控、冲动/奖赏主线或神经调控项目时，排除性设计就不是附加项，而是结果解释的必要组成部分。否则，即使行为学为阳性，也很难支撑对外的临床叙事。

十、给药时间周期与治疗时间窗口

躁狂项目中，给药时间本身也是疗效解释的一部分。

预防性给药更适合机制研究，例如在睡眠剥夺前预防给药，回答“是否阻断节律失衡引起的躁狂样表型”；但这不应直接等同于临床治疗场景。

治疗性给药方面：

AMPH 模型中，急性抗躁药可单次给药；若做病程修饰和长效制剂，建议采用重复 AMPH 5–14 天后持续治疗 1–3 周。
Ouabain 模型中，建议造模后连续 1–3 周给药，更适合慢病项目和缓释制剂。
睡眠剥夺模型中，可在剥夺前预防给药，也可在剥夺后治疗 1–7 天，更适合快起效药和睡眠-情绪双终点设计。

十一、推荐检测指标分层

核心躁狂行为终点包括：开放场高活动、风险偏好、冒险行为、奖赏寻求、冲动行为；

睡眠与节律终点包括：睡眠总量、睡眠结构 EEG/EMG、活动节律；

认知终点包括：认知异常相关行为学任务；

递质与信号通路终点包括：DA/NE、ERK-GSK3β、Na+/K+-ATPase 活性；

代谢与机制终点包括：氧化应激、线粒体功能、orexin、Clock/Bmal1、c-Fos、炎症指标。

十二、不同证据强度对应的推荐终点组合

基础药效证据
适合早期筛选和方向判断。
推荐组合：开放场高活动 + 风险偏好/奖赏寻求 + 总活动控制。

机制增强证据
适合内部立项和方案优化。
推荐组合：基础行为学证据 + DA/NE 或 Na+/K+-ATPase / 氧化应激 / 节律分子指标。

转化增强证据
适合 BD 展示和更高等级决策支持。
推荐组合：机制增强证据 + 睡眠结构/节律终点 + 第二模型验证 + 持续治疗观察。
例如：AMPH 中的高活动/奖赏 + DA/ERK-GSK3β，再进入 Ouabain 或睡眠剥夺做二级验证。

十三、不同模型的严重程度与病程分层

AMPH 更适合急性躁狂样高活动、多巴胺驱动和快速首筛；

睡眠剥夺更适合睡眠-节律紊乱与躁狂样行为交界；

Ouabain 更适合慢病机制、氧化应激、离子泵失衡和病程修饰。

十四、失败风险与设计提醒

AMPH 项目最常见的风险，是把活动下降直接解释为抗躁成立，而未排除镇静和运动抑制；

睡眠剥夺项目最常见的风险，是把促睡眠结果直接解释为抗躁成立，或忽略非特异应激影响；

Ouabain 项目最常见的风险，是给药窗口和途径控制不足，导致批间差异和重复性下降；

所有躁狂项目的共性风险，是只看单一行为读数，而不补充节律、机制和排除性设计。

十五、临床适应症与项目类型映射

AMPH 更贴近双相躁狂发作中的高活动、冲动、奖赏寻求增强和多巴胺驱动主线；

睡眠剥夺更贴近睡眠减少、昼夜节律破坏与躁狂发作耦合异常的亚型；

Ouabain 更贴近双相躁狂中的代谢异常、氧化应激、离子泵失衡和慢病病程修饰方向。

十六、模型选择决策树

如果你的项目首先面对的是快速高活动抑制、冒险行为和多巴胺驱动主线，优先选择 AMPH 躁狂模型；

如果你的项目首先面对的是睡眠减少、节律紊乱和情绪耦合异常，优先选择 睡眠剥夺躁狂模型；

如果你的项目本质是Na+/K+-ATPase、氧化应激、线粒体和慢病病程修饰，优先选择 Ouabain 躁狂模型；

如果项目主张既包含快速抗躁，又包含节律修复或慢病机制，则不应止步于单模型，而应至少进行两级验证。

十七、常见选模误区

把所有躁狂模型都当成同一种“高活动模型”；

只看开放场下降，就宣称抗躁成立；

把睡眠恢复直接等同于抗躁，而不区分促睡眠与真正节律修复；

把 AMPH 阳性直接外推成慢病病程修饰；

把 Ouabain 机制阳性直接当成急性首筛结果使用；

忽视性别、年龄和排除性设计对结果解释的影响。

十八、博恩平台优势

真正有价值的双相/躁狂模型平台，不是“会做几个高活动实验”，而是能先把客户项目拆成多巴胺驱动、节律紊乱、离子泵/氧化应激和病程修饰等真正有决策意义的主线，再匹配合适的模型、时间窗、阳性药和终点体系，减少“行为学看起来阳性，但临床解释站不住”的风险。