心境障碍（双相/躁狂）动物实验研究用户指南

——围绕双相障碍躁狂发作、躁狂样高活动、睡眠-节律紊乱、多巴胺驱动躁狂样表型与病程修饰构建的动物实验研究平台

导读

一、这份指南帮助客户解决哪些问题
二、客户项目起始问题清单
三、疾病主线与选模总逻辑
四、模型总览
五、分模型深度解析
六、项目分阶段推荐路径
七、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配
八、性别、年龄与发育阶段的考虑
九、共病与排除性设计
十、给药周期与治疗时间窗口
十一、推荐检测指标分层
十二、不同证据强度对应的推荐终点组合
十三、不同模型的严重程度与病程分层
十四、失败风险与设计提醒
十五、临床适应症与项目类型映射
十六、模型选择决策树
十七、常见选模误区
十八、博恩平台优势

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

这份指南围绕双相障碍躁狂发作、躁狂样高活动、睡眠—节律紊乱、多巴胺驱动的躁狂样表型以及病程修饰等研究主线，帮助客户明确研发路径并完成模型选择。其核心价值在于协助客户判断：双相躁狂项目应如何界定研发主线；不同药物类型、剂型和给药方式更适合进入哪类躁狂模型；何时开始给药更贴近真实治疗场景；哪些模型更适合回答高活动、冒险和风险偏好、奖赏寻求、睡眠减少、节律紊乱、离子泵失衡、氧化应激或多巴胺驱动等关键问题；如何避免将镇静、活动抑制、睡眠增加、非特异性应激及精神病样表型误判为“抗躁有效”；以及项目推进到何种阶段需要升级模型、补充终点或进入更高层级验证。

二、客户项目起始问题清单

2.1 你的项目属于哪一条病理主线

项目启动前，首先应明确其对应的核心病理方向，包括：多巴胺驱动型躁狂样高活动；睡眠—节律紊乱相关躁狂；Na+/K+-ATPase 失衡、氧化应激或线粒体功能异常相关躁狂；急性抗躁药效验证；慢病病程修饰与维持治疗；以及躁狂与认知、冲动、奖赏异常交叉的复合主线。

2.2 你的研发目标更偏向哪一类

研发目标可能集中在降低高活动和躁动，降低风险偏好和冲动，抑制异常奖赏寻求，恢复睡眠和昼夜节律，改善认知异常，纠正 Na+/K+-ATPase 异常、氧化应激或线粒体功能异常，或验证慢病维持与病程修饰价值。不同目标会直接决定模型优先级和终点配置。

2.3 你的药物或技术属于哪一类

项目载体可分为口服慢病小分子、长效注射剂、快速起效抗躁候选物、抗炎或抗氧化或线粒体调节类药物、昼夜节律、orexin 或 DORA 类项目，以及神经调控或数字疗法项目。技术属性不同，对模型的匹配策略也不同。

2.4 你的关键终点是什么

关键终点通常包括开放场高活动、风险偏好或冒险行为、奖赏寻求、睡眠总量与睡眠结构、活动节律、DA 或 NE 变化、Na+/K+-ATPase 活性、氧化应激与线粒体功能，以及 ERK-GSK3β、Clock/Bmal1、orexin 和炎症相关指标。

2.5 你的项目需要哪一级临床贴近度

项目可能只需要完成机制起步和快速筛选，也可能需要稳定躁狂样表型模型、睡眠与情绪双主线、多巴胺驱动验证、慢病维持与病程修饰证据，甚至需要满足对外商务拓展或申报级证据要求。临床贴近度越高，模型组合与终点体系越需要完整。

三、疾病主线与选模总逻辑

双相障碍或躁狂项目的模型选择，不能只依据“活动是否升高”这一单一维度。真正决定选模方向的，是项目究竟要回答哪一种核心问题：是多巴胺驱动的高活动与奖赏寻求异常，还是睡眠剥夺后的节律—情绪耦合紊乱，还是离子泵失衡、氧化应激与线粒体功能异常相关的躁狂病理。

因此，选模前应明确几个关键判断：项目更偏向快速抑制躁狂样高活动，还是恢复睡眠节律；更关注多巴胺释放调控，还是氧化应激、Na+/K+-ATPase 与线粒体机制；更适合急性给药验证，还是持续治疗与病程修饰；以及是否需要重点区分抗躁作用与单纯镇静、促睡眠作用与真正节律修复、一般活动下降与风险偏好降低之间的差异。

躁狂项目中最常见的问题，是把多巴胺驱动高活动、睡眠节律异常和代谢或离子泵病理混合为同一种“躁狂模型”进行解释。这样容易导致研究目标与模型错位，例如本应验证快速抗躁，却直接进入慢病病程模型；本应研究节律主线，却只使用 AMPH；本应验证氧化应激与 Na+/K+-ATPase 路径，却停留在睡眠剥夺；本应控制镇静影响，却将活动下降直接解释为抗躁成立。更合理的做法，是先回到项目主线，再确定模型组合。

四、模型总览

目前常用的三类代表性躁狂模型各自对应不同研究场景。

Ouabain 躁狂模型主要反映 Na+/K+-ATPase 失衡、氧化应激和代谢异常，更贴近双相躁狂机制研究与慢病病程研究场景。它更适合口服慢病药、抗炎抗氧化药物及多靶点药物，优势在于机制深度强、适合病程研究，但模型重复性对给药途径与剂量窗口依赖较大。

安非他明（AMPH）躁狂模型主要体现多巴胺驱动的高活动、奖赏增强和冒险行为，更适合急性抗躁首筛、快速筛选以及 PK/PD 研究。它常用于小分子、长效注射剂和快速药效验证项目，优势是建模速度快、灵敏度高，但对双相障碍循环性及抑郁相的外推能力有限。

睡眠剥夺躁狂模型主要模拟睡眠减少、节律紊乱与躁狂样行为之间的耦合，更适合睡眠—躁狂交界课题和快起效验证。它适用于 DORA、orexin、昼夜节律项目、神经调控和数字疗法研究，优势是节律主线突出、起效较快，但非特异性应激成分较强，解释时需要格外谨慎。

五、分模型深度解析

5.1 Ouabain 躁狂模型

（1）模型定义

Ouabain 躁狂模型通过脑室内或全身给药诱导 Na+/K+-ATPase 功能失衡，并进一步引发氧化应激、线粒体功能异常、躁狂样高活动、睡眠减少以及情绪和认知异常。与单纯行为驱动型模型相比，这一模型更偏向机制型和病程型躁狂模型，能够同时覆盖离子泵失衡、代谢异常和行为学表型，因此特别适合机制研究和病程研究。

（2）更适合回答的问题

该模型更适合判断项目是否存在稳定的慢性抗躁药效，是否能够改善 Na+/K+-ATPase 失衡相关躁狂样表型，是否影响氧化应激、线粒体功能和炎症主线，以及是否适合用于双相躁狂慢病项目和病程修饰研究。对于多靶点、代谢型或抗炎抗氧化项目，这一模型通常也具有更强解释力。

（3）不适合回答的问题

这一模型不适合作为急性高通量首筛的唯一工具，也不适合用于最灵敏地捕捉单纯多巴胺释放抑制效应。若缺乏机制终点，仅凭活动降低也不足以支撑项目有效性结论；同时，它也无法单独支撑双相循环性或抑郁相叙事。

（4）阳性药与检测指标

常用阳性药包括锂盐和丙戊酸。若项目更关注氧化应激、线粒体或代谢机制，可加入 NAC 等机制对照。检测指标建议包括开放场高活动、睡眠减少和认知行为等核心行为学终点，以及 Na+/K+-ATPase 活性、氧化应激、线粒体功能、GSK3β 和炎症相关指标等机制终点。

（5）临床映射与设计提醒

该模型更贴近双相障碍躁狂发作中的代谢、离子泵和氧化应激主线，适合慢病维持治疗、口服慢病药、缓释制剂、多靶点药物以及抗炎抗氧化方向项目。与 AMPH 相比，它更有利于构建“病理机制驱动型躁狂”的研究叙事。需要注意的是，模型重复性较依赖给药途径和剂量窗口，大鼠体系通常更成熟稳定。如果项目的主要目标是快速抗躁首筛，通常不建议仅以 Ouabain 作为起始模型；若项目强调机制深度和病程修饰，则 Ouabain 的价值往往明显高于快速筛选模型。

5.2 安非他明（AMPH）躁狂模型

（1）模型定义

AMPH 躁狂模型通过急性或重复给药诱导多巴胺驱动的高活动、冒险行为、奖赏寻求增加和睡眠减少等躁狂样表型。该模型属于典型的快速建模、快速读数、快速筛选模型，是躁狂样高活动和多巴胺通路敏感性验证中最常用的起步模型之一。

（2）更适合回答的问题

AMPH 模型适合判断候选物是否能够快速抑制躁狂样高活动，是否影响多巴胺驱动的躁狂样行为，是否降低冒险行为、奖赏寻求和冲动相关表型，是否适合作为急性抗躁首筛模型，以及是否适用于 PK/PD 探索、长效注射剂和快速药效比较。

（3）不适合回答的问题

这一模型不足以代表双相障碍的循环性病程，也难以单独支撑抑郁相或长期病程修饰结论。它也不适合作为睡眠—节律主线的唯一证据。若缺少活动控制，仅凭活动下降就认定抗躁成立，解释风险较高。

（4）阳性药与检测指标

常用阳性药包括锂盐和丙戊酸；抗精神病参照药可设置喹硫平和奥氮平。若项目强调多巴胺释放调控，建议保留“锂盐 + 抗精神病药”的双阳性体系。检测指标建议包括开放场、风险偏好、奖赏寻求等核心行为学指标，睡眠和活动节律等节律终点，DA、NE 等递质终点，以及 ERK-GSK3β 与炎症相关指标。

（5）临床映射与设计提醒

AMPH 模型更贴近躁狂发作中的高活动、冲动、奖赏寻求增强和多巴胺驱动主线，适合快速抗躁药、小分子化合物、长效注射和 PK/PD 项目。相较于睡眠剥夺模型，它更偏向多巴胺驱动；相较于 Ouabain，它更适合高通量首筛。设计时必须重点区分“真正抗躁”与“单纯镇静或活动抑制”。若项目最终要支持病程修饰，应采用重复 AMPH 5—14 天后再进行持续治疗 1—3 周，而不应停留在单次急性给药。若项目主张睡眠—躁狂耦合异常，则建议补入睡眠剥夺模型进行互证。

5.3 睡眠剥夺躁狂模型

（1）模型定义

睡眠剥夺躁狂模型通过平台法、转轮法或温和持续觉醒等方式实施 24—72 小时睡眠剥夺，诱导高活动、冒险行为以及睡眠—节律紊乱等躁狂样行为。该模型并非单纯的高活动模型，更强调“睡眠—节律—情绪”耦合异常。

（2）更适合回答的问题

这一模型适合评估候选物是否改善睡眠减少和节律紊乱相关的躁狂样表型，是否同时影响睡眠和情绪双重终点，是否适用于昼夜节律、orexin、DORA 或神经调控项目，是否降低冲动和风险偏好，以及是否恢复 Clock/Bmal1 等节律通路异常。

（3）不适合回答的问题

该模型不足以单独代表双相躁狂的全部病理主线，也并非说明多巴胺释放抑制机制的最佳工具。若未控制非特异性应激，就直接用其结果支撑抗躁结论，存在较大偏差风险；同时，它也不宜单独作为慢病病程修饰的唯一核心证据。

（4）阳性药与检测指标

常用阳性药包括锂盐和丙戊酸。镇静型抗精神病药可以作为对照，但需要区分“单纯促睡眠”与“真正抗躁或节律修复”。检测指标可包括活动节律、睡眠结构 EEG/EMG、冲动和风险偏好等行为终点，以及 c-Fos、orexin、Clock/Bmal1 和炎症相关指标等分子终点。

（5）临床映射与设计提醒

该模型更贴近睡眠减少、昼夜节律紊乱与躁狂发作密切耦合的双相障碍亚型，适合睡眠—情绪双主线项目、orexin/DORA 项目、节律类项目、神经调控和数字疗法研究。与 AMPH 相比，它更强调节律恢复；与 Ouabain 相比，它更适合作为快起效睡眠—躁狂交界研究工具。设计时需注意，该模型的非特异性应激成分较强，通常建议与 AMPH 或 Clock/节律模型互证；同时必须区分“抗躁”与“单纯促睡眠或镇静”。若项目需要强调慢病维持或机制深度，则不宜停留在睡眠剥夺单模型。

六、项目分阶段推荐路径

若项目目标是快速判断候选物是否具备抗躁样活性，通常可先从 AMPH 躁狂模型起步；在获得初步阳性结果后，如需进一步证明项目对病程和机制主线也有效，可再补入 Ouabain 或睡眠剥夺模型。

若项目核心主张集中在离子泵失衡、氧化应激、线粒体异常或慢病病程修饰，则更适合直接从 Ouabain 躁狂模型起步，避免研究长期停留在 AMPH 快速筛选层面。

若项目重点在睡眠减少、节律紊乱和情绪耦合异常，通常应以睡眠剥夺躁狂模型作为起点；若后续需要证明该效应并非单纯促睡眠所致，则建议补入 AMPH 或机制模型进行交叉验证。

若项目处于 PK/PD 探索、快速比较或长效制剂优化阶段，AMPH 往往是更高效的首个模型；若后续要支撑更强的慢病叙事，再进入 Ouabain 模型更为合适。

若项目需要构建对外商务拓展或申报级证据，建议至少采用“两级验证”路径，即以 AMPH 或睡眠剥夺完成起步验证，再用 Ouabain 补强机制和病程；或以 AMPH 完成首筛，再以睡眠剥夺补强睡眠—节律主线。

七、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配

快速起效抗躁候选物、小分子首筛、PK/PD 探索和长效注射项目，通常更适合优先进入 AMPH 躁狂模型。口服慢病药、缓释制剂、抗炎抗氧化药物和多靶点药物，更适合优先进入 Ouabain 躁狂模型。DORA、orexin、昼夜节律、神经肽、神经调控和数字疗法项目，更适合进入睡眠剥夺躁狂模型。若项目同时主张快速抑制躁狂和恢复睡眠节律，则更合理的策略是联合 AMPH 与睡眠剥夺模型开展交叉验证，而不是只依赖单一模型。

八、性别、年龄与发育阶段的考虑

在心境障碍双相或躁狂项目中，性别、年龄和发育阶段会同时影响模型重复性、结果解释与临床映射边界。

从性别角度看，虽然原始资料未展开详细的雌雄差异，但躁狂相关的高活动、冲动和节律表型本身就可能受到性别和激素背景影响。因此，若项目拟面向女性高发人群、激素相关躁狂易感或性别差异机制，建议在二级验证阶段即纳入雌雄分层设计。

从年龄角度看，成年动物更适合标准抗躁药效评价，因为其活动、奖赏和睡眠节律读数通常更稳定成熟；青春期动物更适合研究冲动、奖赏敏感性和节律易感性增强相关问题；老龄动物则更适合研究代谢异常、睡眠破坏和多病共存背景下的躁狂样异常，但需要额外控制基础活动下降和睡眠结构变化。

从发育阶段看，若项目关注节律发育、青春期冲动或早期奖赏系统敏化，仅在成年期开展 AMPH 或睡眠剥夺研究往往不够；若项目仅进行一般抗躁药效验证，则成年期模型通常更加直接。对于青春期冲动型、女性相关、老龄节律异常或发育期节律易感项目，年龄与性别应成为方案核心组成部分，而非附加变量。

九、共病与排除性设计

躁狂项目中最常见的误判，是行为学结果看似有效，但实际受到镇静、促睡眠、活动抑制或非特异性应激影响。因此，排除性设计应视为结果解释的必要组成部分。

9.1 抗躁与镇静的区分

在 AMPH 和睡眠剥夺模型中，只要观察到高活动下降，就需要进一步判断其来源究竟是抗躁作用，还是单纯镇静或活动抑制。除开放场总活动外，最好增加风险偏好、奖赏寻求、冲动行为及必要时的运动协调控制指标。

9.2 抗躁与促睡眠的区分

在睡眠剥夺模型中，睡眠时间恢复并不能自动说明抗躁成立。若候选物仅表现为促睡眠，而不能同步改善冲动、冒险和节律紊乱，更适合解释为催眠或镇静效应。

9.3 多巴胺抑制与广义病程修饰的区分

在 AMPH 模型中，若项目只降低 DA 驱动的高活动，并不能直接推导其对慢性病程或代谢、氧化应激主线同样有效。因此，AMPH 阳性后若要支持病程修饰，应进一步进入 Ouabain 模型补强。

9.4 非特异性应激与躁狂样行为的区分

睡眠剥夺模型中存在明显的非特异性应激成分，需要谨慎区分应激导致的活动和节律异常，与真正可外推的躁狂样表型之间的差别。

9.5 什么时候必须开展排除性设计

当项目涉及快速起效、镇静风险、促睡眠机制、DA 调控、冲动或奖赏主线，以及神经调控项目时，排除性设计不应视为附加项，而应纳入核心方案。否则，即使行为学呈阳性，也难以支撑对外临床叙事。

十、给药周期与治疗时间窗口

给药时间本身也是躁狂项目疗效解释的重要组成部分。

预防性给药更适合机制研究，例如在睡眠剥夺前进行预防给药，用于回答“是否能够阻断节律失衡引起的躁狂样表型”；不过，这类设计通常不能直接等同于临床治疗场景。

治疗性给药方面，AMPH 模型中急性抗躁药可采用单次给药；若研究目标扩展至病程修饰和长效制剂，则建议采用重复 AMPH 5—14 天后持续治疗 1—3 周。Ouabain 模型中，通常建议在造模后连续给药 1—3 周，更适合慢病项目和缓释制剂。睡眠剥夺模型中，既可在剥夺前预防给药，也可在剥夺后治疗 1—7 天，更适合快起效药物和睡眠—情绪双终点设计。

十一、推荐检测指标分层

躁狂行为终点可包括开放场高活动、风险偏好、冒险行为、奖赏寻求和冲动行为。睡眠与节律终点可包括睡眠总量、睡眠结构 EEG/EMG 和活动节律。认知终点主要是认知异常相关行为学任务。递质与信号通路终点可包括 DA/NE、ERK-GSK3β 与 Na+/K+-ATPase 活性。代谢与机制终点可包括氧化应激、线粒体功能、orexin、Clock/Bmal1、c-Fos 及炎症指标。

十二、不同证据强度对应的推荐终点组合

基础药效证据适合早期筛选和方向判断，推荐组合为开放场高活动、风险偏好或奖赏寻求，再配合总活动控制。

机制增强证据适合内部立项和方案优化，推荐在基础行为学证据上进一步加入 DA/NE，或 Na+/K+-ATPase、氧化应激、节律分子等机制指标。

转化增强证据适合商务拓展展示和更高等级决策支持，推荐在机制增强证据基础上，再加入睡眠结构或节律终点、第二模型验证和持续治疗观察。例如，可先在 AMPH 中观察高活动、奖赏和 DA、ERK-GSK3β 变化，再进入 Ouabain 或睡眠剥夺模型完成二级验证。

十三、不同模型的严重程度与病程分层

AMPH 更适合模拟急性躁狂样高活动、多巴胺驱动和快速首筛场景。睡眠剥夺更适合反映睡眠—节律紊乱与躁狂样行为的交界状态。Ouabain 更适合慢病机制、氧化应激、离子泵失衡和病程修饰方向。

十四、失败风险与设计提醒

AMPH 项目最常见的风险，是将活动下降直接解释为抗躁成立，而未排除镇静和运动抑制影响。睡眠剥夺项目最常见的风险，是将促睡眠结果直接解释为抗躁成立，或忽略非特异性应激的干扰。Ouabain 项目最常见的风险，是给药窗口和给药途径控制不足，进而导致批间差异增大、重复性下降。所有躁狂项目的共性风险，则是只观察单一行为读数，而未补充节律、机制和排除性设计。

十五、临床适应症与项目类型映射

AMPH 更贴近双相躁狂发作中的高活动、冲动、奖赏寻求增强和多巴胺驱动主线。睡眠剥夺更贴近睡眠减少、昼夜节律破坏与躁狂发作耦合异常亚型。Ouabain 更贴近双相躁狂中的代谢异常、氧化应激、离子泵失衡和慢病病程修饰方向。

十六、模型选择决策树

若项目首先面对的是快速高活动抑制、冒险行为和多巴胺驱动主线，优先选择 AMPH 躁狂模型。若项目首先面对的是睡眠减少、节律紊乱和情绪耦合异常，优先选择睡眠剥夺躁狂模型。若项目核心问题集中在 Na+/K+-ATPase、氧化应激、线粒体异常及慢病病程修饰，优先选择 Ouabain 躁狂模型。若项目同时主张快速抗躁、节律修复或慢病机制，则建议至少采用两级验证，而不应止步于单模型。

十七、常见选模误区

常见误区包括：将所有躁狂模型都视为同一种高活动模型；只看开放场下降就宣称抗躁成立；将睡眠恢复直接等同于抗躁，而未区分促睡眠与真正节律修复；将 AMPH 阳性直接外推为慢病病程修饰；将 Ouabain 机制阳性直接作为急性首筛结果使用；以及忽视性别、年龄和排除性设计对结果解释的影响。

十八、博恩平台优势

高质量的双相或躁狂模型平台，价值不在于简单完成几个高活动实验，而在于能够先将客户项目拆解为多巴胺驱动、节律紊乱、离子泵或氧化应激以及病程修饰等真正具有决策意义的研究主线，再据此匹配合适的模型、时间窗口、阳性药和终点体系，从而降低“行为学结果看似阳性，但临床解释不充分”的风险。