糖尿病并发症动物实验研究用户指南
——围绕肾脏、创面、神经、视网膜、心肌及多器官并发症谱系构建的动物实验研究平台

本指南旨在帮助客户快速判断项目方向，并据此选择更合适的糖尿病并发症动物模型。实际项目中，最常见的问题并不是“有没有糖尿病模型”，而是没有先区分清楚：项目究竟要验证哪一类并发症、要回答早期损伤还是中晚期重构问题、要体现局部治疗还是全身代谢与器官双重获益，以及是否允许在一个主体模型中附带观察其他并发症。

因此，在进入具体模型之前，建议先回答以下四个核心问题。
1. 项目真正要证明的是哪一类器官保护作用。 是肾保护、创面修复、神经保护、视网膜保护，还是心肌保护。
2. 关注的是哪个疾病阶段。 是早期损伤信号，还是中晚期纤维化、器官重构与功能衰竭。
3. 药物或技术路线属于哪一类。 是局部器官递送、系统代谢联合器官获益，还是抗纤维化、抗炎、细胞治疗或器械治疗。
4. 是否需要将某一并发症作为主终点。 某些模型可以伴发多种并发症，但“可以发生”并不等于“适合作为该并发症的首选主模型”。

需要特别强调的是，糖尿病并发症的模型选择，不能仅按高血糖是否建立成功来判断。真正影响选模结果的，是项目对应的器官损伤主线。

肾脏并发症重点关注蛋白尿、估算肾小球滤过率变化趋势、系膜扩张、肾小球基底膜厚度、间质纤维化以及肾—心—代谢联动。

慢性创面和糖尿病足重点关注创面闭合、肉芽组织、血管新生、感染负荷、神经和缺血叠加，以及材料或器械的转化价值。

神经病、视网膜病、心肌病、大血管病变、骨修复障碍、脑损伤与认知损害、肝脏代谢损伤等其他并发症，虽然很多也能借用常见糖尿病模型，但若它们本身是项目主要研究点，就不应仅作为附带观察终点处理。

STZ、Akita、db/db、ZDF/ZSF1、HFD+STZ 等高糖或 2 型糖尿病平台，往往都可出现多器官并发症，但不同器官的发病时间、严重程度和稳定性并不相同。因此，模型选择必须围绕器官目标重新排序，而不能简单按“糖尿病程度强弱”排序。

导读

一、疾病主线与选模总逻辑
二、主体模型总体概览
三、糖尿病并发症项目中的核心研发矛盾
四、各主体模型深度分析
五、糖尿病其他并发症及适用模型
六、并发症谱系与模型适配关系
七、不同项目类型的推荐模型路径
八、不同药物类型的推荐模型路径
九、剂型与给药方式的模型匹配
十、给药时间、开始时点与治疗窗口
十一、阳性药设置逻辑
十二、检测指标设计原则
十三、模型选择的快速判断逻辑
十四、常见选模误区
十五、博恩平台优势
十六、建议

一、疾病主线与选模总逻辑

1.1 肾脏并发症主线

这类项目主要围绕糖尿病肾病展开。若研究重点为早期蛋白尿、系膜扩张以及代谢—肾双重获益，可优先考虑早期平台；若关注中晚期纤维化、肾小球硬化和肾功能下降，则更适合采用重表型或进展型平台。

1.2 慢性创面或糖尿病足主线

这类项目不仅关注创口闭合速度，还应重视肉芽组织形成、血管新生、感染控制、组织重塑，以及对材料、敷料、喷雾、贴片、皮肤替代物和器械转化的支持能力。

1.3 其他并发症主线

包括糖尿病神经病、视网膜病、心肌病、大血管病变、骨修复障碍、脑损伤与认知损害、肝脏代谢损伤等。若研究目的仅为附带观察，可借助主体糖尿病模型开展；若研究目标属于专项验证，则应以前移器官终点为前提，建立相应的专项模型路径。

并发症研究中最常见的偏差，是将降糖平台与器官并发症平台混同，或将“模型可伴发某并发症”直接理解为“模型适合做该并发症的首选主模型”。

二、主体模型总体概览

2.1 db/db：早期糖尿病肾病平台

db/db 模型适用于早期蛋白尿、系膜扩张及 2 型糖尿病背景下的肾脏并发症研究，尤其适合早期肾保护、口服药物及代谢—肾双靶点项目。该模型成熟度高、通量较大，也可兼顾创面、神经等并发症观察，但对晚期纤维化和重度肾衰竭的支撑能力有限。

2.2 BTBR ob/ob：重表型糖尿病肾病平台

BTBR ob/ob 具有更重的肾脏表型，更接近肥胖相关糖尿病肾病，适合抗纤维化、核酸药物、长效药物以及晚期器官保护研究。其优势在于肾病表现更重，但对转化条件和饲养管理要求也更高。

2.3 Akita：1 型糖尿病肾病及多并发症平台

Akita 模型具有清晰的 1 型糖尿病背景，长期高糖状态较为稳定，适用于 1 型糖尿病肾病、视网膜病、神经病和创面等长期研究。其优点是病因明确、并发症谱系较丰富，但不属于免疫型 1 型糖尿病模型。

2.4 OVE26：进展型 1 型糖尿病肾病平台

OVE26 属于重度进展型 1 型糖尿病肾病模型，适合晚期肾损伤、抗纤维化和长周期器官保护研究。该模型肾病表型更重，但通量和品系背景限制更多。

2.5 ZSF1 肥胖大鼠：肾—心—代谢联动平台

ZSF1 肥胖大鼠兼具肥胖、高血压和糖尿病特征，肾脏与心脏联动明显，适用于肾—心—代谢联合保护和慢性器官获益研究。该模型适合设置多器官联动终点，但周期较长、成本较高。

2.6 HFD+STZ 及加重方案：进展型糖尿病肾病平台

高脂饮食联合 STZ，以及进一步叠加单侧肾切除或 eNOS 缺失等方案，更有利于形成纤维化、肾小球硬化和中晚期器官保护研究所需的病理背景。该类模型适合抗纤维化、核酸药、缓释药及中晚期器官保护项目，但建模差异相对较大，对过程控制要求更高。

2.7 STZ+切创、HFD+STZ+切创、db/db 切创：慢性创面与糖尿病足平台

这些模型主要表现为伤口闭合延迟、肉芽组织异常和血管新生不足，适合局部药物、喷雾、水凝胶、外泌体和细胞片等项目。其优势在于通量较高，对材料和机制研究友好，但与完整的人类慢性糖尿病足溃疡之间仍有差距。

2.8 糖尿病猪创面：转化创面与器械平台

糖尿病猪创面在皮肤结构和愈合方式方面更接近人体，适用于敷料、喷雾、贴片、皮肤替代物和器械的转化验证。该模型的优势集中于材料、器械和影像学转化价值，但成本和周期均较高。

总体而言，BTBR ob/ob 与 ZSF1 更适合重肾表型或肾—心—代谢联动研究；db/db 和 STZ 类平台更常用于创面、神经和心肌并发症；糖尿病猪创面在材料、器械和皮肤替代物转化方面具有更高价值。

三、糖尿病并发症项目中的核心研发矛盾

3.1 先验证降糖，还是直接验证器官保护

若项目仍处于早期，希望在高糖背景下快速观察方向性信号，db/db、STZ、HFD+STZ 等平台效率较高；若项目核心在于肾纤维化、创面重塑、神经传导、视网膜血管或心肌重构，则应直接围绕器官终点设计研究，避免以血糖下降替代器官保护结论。

3.2 关注早期损伤，还是中晚期重构与纤维化

db/db 更适合早期糖尿病肾病；BTBR ob/ob、OVE26、ZSF1、HFD+STZ+单侧肾切除或 eNOS 缺失更适合中晚期纤维化和器官保护。创面项目也遵循相似逻辑：10 至 21 天更适合评估局部药物、喷雾和水凝胶；4 至 8 周更适合观察慢性化、组织重塑和猪平台转化。

3.3 单器官并发症，还是多器官联动

糖尿病并发症研究很适合保留多器官联动视角。例如，ZSF1 适合肾—心—代谢联动；Akita 和 db/db 常可带出视网膜病、神经病和创面愈合异常；HFD+STZ 除糖尿病肾病外，也常用于心肌病、神经病和创面平台。即便如此，能伴随出现某些并发症，并不意味着该模型适合作为首选主平台。

四、各主体模型深度分析

4.1 db/db：早期糖尿病肾病平台

（1）模型定位

db/db 在本指南中不仅是 2 型糖尿病模型，也是以早期肾病为核心的并发症平台。其常用于早期和中期糖尿病肾病研究，同时也可伴发创面延迟、周围神经病及早期视网膜和心脏异常，但这些附带并发症的严重程度和稳定性受品系及年龄影响较大。

（2）更适合的项目类型

1.   早期糖尿病肾病

2.   口服肾保护药

3.   代谢—肾双获益项目

4.   兼顾创面、神经或早期心肌终点观察的项目

（3）推荐阳性药及选择逻辑

基础肾保护可优先考虑氯沙坦、厄贝沙坦、达格列净、恩格列净和非奈利酮。若项目主打早期口服肾保护，db/db 适合作为第一阶段平台；若项目核心指向重纤维化或长效核酸药，后续可升级至 BTBR ob/ob 或 ZSF1 进行验证。

（4）模型边界

db/db 更适合回答早期肾保护和代谢—肾双获益是否成立，对晚期纤维化、重度肾衰竭、重度视网膜病和严重大血管病变的支撑相对有限。其更适合作为早期多并发症入口平台。

4.2 BTBR ob/ob、OVE26、ZSF1：重表型糖尿病肾病平台

（1）模型定位

这一组模型的核心价值在于更能承载中晚期器官病理和多器官联动。BTBR ob/ob 更接近人类肥胖相关糖尿病肾病；OVE26 属于重度进展型 1 型糖尿病肾病；ZSF1 肥胖大鼠同时具有肥胖、高血压和糖尿病背景，适合肾—心—代谢联动研究。

（2）更适合的项目类型

1.   晚期糖尿病肾病

2.   抗纤维化项目

3.   长效核酸药

4.   肾—心联动保护

5.   1 型糖尿病肾病进展型器官保护

（3）推荐阳性药及选择逻辑

基础阳性药可选择 RAAS 类药物、SGLT2 抑制剂和非奈利酮。若项目聚焦抗纤维化，建议在基础肾保护背景上增加抗纤维化场景对照，以增强结果解释力。

（4）模型边界

该组模型更适合晚期器官保护研究，但成本、周期和操作复杂度更高。尤其是 ZSF1 虽可兼顾心肌病和代谢联动，却不宜直接外推到所有神经病、视网膜病或糖尿病足项目。

4.3 HFD+STZ 及加重方案：进展型糖尿病肾病平台

（1）模型定位

这类模型更有利于形成纤维化、肾小球硬化和肾功能下降。与 db/db 代表的早期平台相比，联合加重模型更适合抗纤维化、核酸药、缓释制剂和器官保护研究。

（2）更适合的项目类型

1.   抗纤维化项目

2.   中晚期糖尿病肾病

3.   核酸药

4.   缓释制剂

5.   器官保护项目

（3）推荐阳性药及选择逻辑

可考虑氯沙坦、达格列净、非奈利酮等基础阳性药；若专注纤维化，可进一步增加抗纤维化对照方案。

（4）模型边界

该类模型首先仍应定位于糖尿病肾病主平台，也可附带观察心肌和神经改变，但不宜将其视为全能型多并发症平台。

4.4 STZ/HFD+STZ/db/db 切创及糖尿病猪创面：糖尿病足与慢性创面平台

（1）模型定位

这一组模型用于在糖尿病背景下评估创面闭合延迟、血管新生不足、炎症极化异常、感染风险，以及材料和器械的转化能力。db/db 切创适合快速筛选；HFD+STZ+切创更接近 2 型糖尿病病因；猪创面更适合材料、喷雾、贴片、皮肤替代物、负压和器械验证。

（2）更适合的项目类型

1.   水凝胶、喷雾、局部小分子

2.   敷料、细胞治疗、外泌体

3.   皮肤替代物

4.   负压装置及器械

5.   抗菌和慢性化创面研究

（3）推荐阳性药及选择逻辑

基础对照可选择标准护理或生理盐水；药物阳性可选用贝卡普勒明和重组人表皮生长因子；若涉及系统代谢控制，可增加胰岛素或胰高糖素样肽-1 受体激动剂辅助对照；若项目聚焦抗炎抗菌，可配合银敷料或标准抗菌疗法。

（4）模型边界

db/db 切创适合高通量快筛，但与完整的人类糖尿病足溃疡仍有差距。糖尿病猪创面更接近临床，但不适用于高通量前期筛选。若项目需模拟感染型、缺血型或压力型糖尿病足，还需进一步叠加局部缺血、感染、压力或神经损伤因素。

五、糖尿病其他并发症及适用模型

5.1 糖尿病神经病

该类项目主要关注感觉减退、机械痛阈和热痛阈变化、神经传导速度下降，以及轴突和髓鞘损伤。STZ 是经典的 1 型糖尿病神经病平台之一，发病较稳定，适合行为学和神经传导检测；db/db 是常用的 2 型糖尿病神经病平台；Akita 适合长期高糖相关神经病；ZSF1 和 HFD+STZ 更适合代谢综合征背景神经病研究。

5.2 糖尿病视网膜病

主要观察视网膜血管渗漏、周细胞丢失、毛细血管无灌注、神经视网膜损伤及血管内皮生长因子上调。STZ 是经典平台之一，但通常需要更长观察周期；Akita 常用于早期视网膜病；db/db 也可见早期视网膜样改变，但受品系和时间影响较大；HFD+STZ 可作为 2 型糖尿病视网膜病补充平台。啮齿类模型对严重增殖期视网膜病的完全复现仍有一定难度。

5.3 糖尿病心肌病

常见终点包括舒张功能障碍、心肌肥厚、纤维化、脂毒性和线粒体异常。ZSF1 在肾—心—代谢联动和糖尿病心肌病研究中价值较高；db/db 常用于早中期心肌病；HFD+STZ 更贴近临床 2 型糖尿病心肌病；STZ 适合 1 型糖尿病背景心肌病。多数啮齿类模型更稳定表现为舒张功能障碍、左室肥厚和纤维化，对于终末期射血分数下降型心力衰竭的复现相对有限。

5.4 大血管并发症、动脉粥样硬化与外周血管病

db/db、ZSF1 和 HFD+STZ 可作为代谢基础平台，兼顾血管炎症、内皮功能和外周灌注观察。若项目核心为重度动脉粥样硬化，通常仍需叠加更专门的高脂血症或动脉粥样硬化背景。

5.5 骨修复障碍、骨再生不良及骨整合差

糖尿病可导致骨愈合减慢、骨量与骨质量下降及植入整合能力减弱。STZ 和 db/db 常用于骨缺损、骨折和种植体整合模型；猪在器械与骨材料转化方面更具优势，也可将 db/db 切创进一步延伸到骨—皮肤复合修复研究。

5.6 肝脏代谢损伤与脂肪肝伴发

该类问题虽不总被归入经典糖尿病并发症，但在 2 型糖尿病项目中常与肾脏和心脏问题同时讨论。db/db、ob/ob、ZSF1、HFD+STZ 常伴发脂肪肝和肝脏炎症；若项目聚焦肝—肾—心联动，ZSF1 和 HFD+STZ 更有意义。若研究重点为代谢相关脂肪性肝炎或重度肝纤维化，仍建议采用专门肝病模型。

5.7 认知障碍、脑小血管损伤和卒中易感

STZ、db/db、HFD+STZ 可兼顾脑血管、认知和神经炎症观察。若脑并发症是项目主方向，通常需要配套更专门的行为学和影像学设计。

5.8 感染易感与慢性感染

该方向与糖尿病慢性创面关系最为密切。若项目希望更贴近真实糖尿病足，可在创面模型基础上进一步叠加局部感染、缺血、压力或神经损伤。

六、并发症谱系与模型适配关系

6.1 db/db：典型的多并发症入口平台

该模型在糖尿病肾病方面表现突出，是早期糖尿病肾病的重要选择之一；在慢性创面方面也较常用，尤其适合切创平台；神经病较常见，视网膜病多偏早期，心肌病多偏早中期，大血管和外周血管问题可附带观察，骨修复和肝脏代谢损伤也可涉及。但其对重度晚期病理的支撑相对有限。

6.2 BTBR ob/ob：重度肾病优先平台

该模型在重度糖尿病肾病方面优势明显，慢性创面通常不作为首选；神经、视网膜、心肌可附带观察，大血管和骨修复方面相对有限，肝脏代谢损伤也可涉及。整体研究重心仍应放在重肾表型。

6.3 Akita：长期 1 型糖尿病并发症平台

适合 1 型糖尿病肾病，也可兼顾慢性创面；神经病和早期视网膜病尤其常见，心肌病亦可观察；大血管方面相对有限，骨修复可涉及，肝脏代谢损伤表现一般。其优势在于长期高糖背景下并发症谱系较丰富。

6.4 OVE26：重度 1 型糖尿病肾病平台

该模型在重度 1 型糖尿病肾病方面表现突出，其他并发症多可附带观察，但整体定位仍以重肾病和重高糖背景为核心。

6.5 ZSF1 肥胖大鼠：肾—心—代谢联动价值高

该模型在肾脏并发症和心肌病方面均表现突出，大血管、肝脏和部分骨修复问题也可附带观察，是多器官联动价值较高的平台之一。

6.6 HFD+STZ：贴近临床 2 型糖尿病并发症的通用平台

该模型可用于进展型糖尿病肾病，也适用于 2 型糖尿病切创、神经病和心肌病，同时可兼顾肝脏代谢损伤，是较接近临床 2 型糖尿病并发症的通用平台之一。

6.7 HFD+STZ+单侧肾切除或 eNOS 缺失：重度糖尿病肾病平台

该模型适合在纤维化和硬化背景下研究重度糖尿病肾病，其他并发症可附带观察，但应始终围绕其重肾病主定位开展设计。

6.8 STZ+切创：1 型糖尿病背景下的创面研究平台

该模型在慢性创面方向较强，同时还能附带观察其他并发症，适合“1 型糖尿病背景创面+多并发症”研究。

6.9 db/db 切创：快筛能力较强的平台

该模型在慢性创面方向应用广泛，适合快速筛选；若需模拟真正慢性化创面，通常仍需进一步改造。

6.10 糖尿病猪创面：转化首选平台

在慢性创面、血供评价、器械、骨整合和皮肤替代物方面具有明显优势，是器械、皮肤替代物、影像和血管评价的重要转化平台。

七、不同项目类型的推荐模型路径

7.1 早期糖尿病肾病或口服肾保护项目

首选 db/db。若需进一步验证重表型，可升级至 BTBR ob/ob 或 ZSF1。项目初期通常无需直接进入猪平台或超重平台。

7.2 重度糖尿病肾病、抗纤维化或核酸药项目

首选 BTBR ob/ob、OVE26、ZSF1、HFD+STZ+单侧肾切除或 eNOS 缺失。也可先用 db/db 起步，再转入重平台验证。若仅停留于早期 db/db，往往难以充分支撑重病理结论。

7.3 慢性创面快筛项目

首选 db/db 切创或 STZ+切创，补充路径可考虑 HFD+STZ+切创。项目初期一般不建议仅采用猪平台。

7.4 材料、喷雾、贴片或器械转化项目

首选糖尿病猪创面。可先用小鼠进行前期筛选，再转入猪平台开展转化验证。

7.5 神经病、视网膜病或心肌病作为主终点的项目

应根据器官选择 Akita、db/db、HFD+STZ 或 ZSF1。可先在主体模型中确认方向，再补充专项终点设计。仅凭糖尿病肾病或创面指标，通常不足以直接外推其他器官保护结论。

7.6 肾—心联动项目

首选 ZSF1，也可用 HFD+STZ 或重度糖尿病肾病模型作为补充。若仅采用单一早期糖尿病肾病模型，往往难以支撑完整的联动结论。

7.7 感染型或缺血型糖尿病足项目

首选 db/db、STZ 或 HFD+STZ 切创，并叠加感染或缺血因素；后续可升级到猪平台。标准切创结果通常不足以直接外推为感染型糖尿病足。

八、不同药物类型的推荐模型路径

8.1 口服肾保护药

推荐首选 db/db 或 HFD+STZ，必要时补充 ZSF1 或 BTBR ob/ob。此类项目应重点区分早期肾保护与重病理保护，在设计中通常建议先看尿白蛋白肌酐比，再评估纤维化。

8.2 核酸药或抗纤维化药物

推荐首选 BTBR ob/ob、OVE26、HFD+STZ+单侧肾切除或 eNOS 缺失，必要时补充 ZSF1。该类项目更适合回答中晚期器官重构问题，单纯停留在早期蛋白尿层面往往不足。

8.3 外用药、喷雾和水凝胶

推荐首选 db/db 切创、STZ 切创或 HFD+STZ 切创，后续可补充猪创面。该类项目主要用于评估局部修复、抗炎和血管新生，快筛完成后宜尽早进入大动物平台。

8.4 敷料、皮肤替代物和器械

推荐首选糖尿病猪创面，鼠模型可用于前期筛选。此类研究更适合回答转化和工艺问题，临床材料结论通常需要大动物平台支撑。

8.5 神经、视网膜和心肌保护药

推荐首选 Akita、db/db、HFD+STZ 或 ZSF1，并按具体器官增加专项方案。设计重点应放在多器官保护还是单器官主终点，而非仅看降糖幅度。

8.6 系统代谢与器官双重获益药物

推荐首选 db/db、ZSF1 或 HFD+STZ，必要时可进一步进入重度糖尿病肾病平台或猪平台。该类设计尤其适合胰高糖素样肽-1 受体激动剂和 SGLT2 抑制剂等方向。

九、剂型与给药方式的模型匹配

9.1 口服肾保护药

更适合 db/db、HFD+STZ 和 ZSF1。这些模型有利于观察代谢—肾双获益和慢性肾保护。对照可选择 RAAS 类药物、SGLT2 抑制剂和非奈利酮。

9.2 局部创面喷雾、水凝胶和敷料

更适合 STZ、HFD+STZ 或 db/db 切创模型。这类模型便于观察创面闭合、肉芽组织、血管新生和感染。对照可采用标准护理、贝卡普勒明和重组人表皮生长因子。

9.3 皮肤替代物、器械与负压装置

更适合糖尿病猪创面，主要原因在于其组织结构和转化价值更接近临床。对照可采用标准护理加材料或器械阳性对照。

9.4 系统代谢控制辅助给药

可适用于各类主体模型，其主要作用在于区分器官直接作用与血糖改善带来的间接作用。辅助对照可使用胰岛素或胰高糖素样肽-1 受体激动剂。

9.5 抗菌局部项目

更适合感染叠加型切创或猪创面，因为此类设计更贴近真实感染型糖尿病足。对照可采用银敷料或标准抗菌疗法。

十、给药时间、开始时点与治疗窗口

10.1 预防性给药

预防性给药适合回答能否阻断器官损伤启动，以及能否减缓从糖尿病到并发症的转折。若项目需证明逆转已形成的纤维化、促进慢性创面重塑或改善神经传导、心肌舒张功能，则通常需要采用治疗性设计。

10.2 治疗性给药

这是并发症项目中决策价值较高的设计方式。早期糖尿病肾病一般建议 8 至 12 周；中重度或纤维化阶段建议 12 至 24 周；创面局部药物、喷雾和水凝胶通常为 10 至 21 天；敷料和细胞治疗一般为 2 至 6 周；猪慢性创面通常为 4 至 8 周。

10.3 维持期或重塑期给药

若糖尿病肾病项目关注估算肾小球滤过率下降和纤维化，应延长周期；若创面项目关注真正的慢性化与组织重塑，同样需要延长观察；神经病、视网膜病和心肌病也通常不适合用短周期得出完整结论。

10.4 治疗窗口建议

（1）早期肾损伤或蛋白尿项目

建议在蛋白尿或尿白蛋白肌酐比初现后开始给药，周期为 8 至 12 周。更适合 RAAS 类药物、SGLT2 抑制剂、非奈利酮和口服肾保护药，适用于早期器官保护评估。

（2）中晚期糖尿病肾病或纤维化项目

建议在结构损伤明确后开始给药，周期 12 至 24 周或更长。更适合抗纤维化药、核酸药和缓释药，设计中不宜仅观察尿白蛋白肌酐比。

（3）创面快筛项目

建议在建立糖尿病后进行切创，治疗周期 10 至 21 天。适合喷雾、水凝胶和局部药物，主要用于方向判断。

（4）慢性创面、材料或细胞治疗项目

建议在创面形成后开始治疗，周期 2 至 6 周，猪平台为 4 至 8 周。适合细胞、外泌体、皮肤替代物和器械，并应同时观察组织重塑和转化终点。

（5）神经、视网膜和心肌保护项目

建议在器官前驱损伤或早期损伤形成后开始给药，通常需 8 至 16 周或更长。适合神经、眼、心保护药及代谢联合器官获益药，设计时应避免只看降糖结果。

十一、阳性药设置逻辑

11.1 糖尿病肾病模型的阳性药逻辑

适用于 db/db、BTBR ob/ob、OVE26、ZSF1、HFD+STZ+单侧肾切除或 eNOS 缺失等平台。基础阳性药可选氯沙坦、厄贝沙坦、达格列净、恩格列净和非奈利酮；若项目强调机制，可增加抗纤维化对照。此类设置有助于解释肾保护、抗纤维化及代谢—肾双重获益。

11.2 慢性创面模型的阳性药逻辑

适用于 STZ、HFD+STZ 或 db/db 切创。基础阳性药和对照可采用标准护理、生理盐水、贝卡普勒明和重组人表皮生长因子；也可增加银敷料、标准抗菌疗法，以及胰岛素或胰高糖素样肽-1 受体激动剂辅助对照。此类设置更有利于解释局部修复、血管新生、感染控制和代谢辅助作用。

11.3 糖尿病猪创面的阳性药逻辑

基础对照可采用标准护理和阳性敷料或皮肤替代物；场景型对照可增加负压装置、器械或材料标准品。适合解释材料、喷雾、贴片、器械和转化价值。

11.4 其他并发症附带终点的阳性药逻辑

对于神经病、视网膜病和心肌病等附带终点，通常应以系统代谢控制为基础，再根据器官增加场景型对照，其目的是解释多器官保护，而非单纯降糖。

十二、检测指标设计原则

糖尿病并发症项目不宜在起始阶段堆砌所有血糖、炎症、组织学和功能学指标，而应首先明确主终点与辅终点。若项目属于糖尿病肾病型，主终点应优先放在尿白蛋白肌酐比、24 小时蛋白尿、血清肌酐、尿素氮、估算肾小球滤过率趋势，以及肾小球和肾间质病理。若项目属于慢性创面型，主终点应优先放在创面闭合率、上皮化、肉芽组织、血管新生和胶原重塑。若项目属于其他并发症附带观察型，则主体并发症仍应保留主终点地位，神经、视网膜、心肌、骨和血管等更适合作为辅助终点，除非这些问题本身就是项目核心。

12.1 db/db 早期糖尿病肾病

必做指标包括尿白蛋白肌酐比、24 小时蛋白尿、血清肌酐、尿素氮、肾小球面积和系膜扩张；推荐指标包括估算肾小球滤过率趋势和肾小球基底膜厚度；升级指标可增加纤维化标记、血压及附带神经、创面和心肌终点。其常见应用为早期肾保护和代谢—肾双重获益研究。

12.2 BTBR ob/ob、OVE26、ZSF1、HFD+STZ+单侧肾切除或 eNOS 缺失

必做指标包括尿白蛋白肌酐比、血清肌酐、尿素氮、肾血流、肾小球硬化和间质纤维化；推荐指标包括血压和心功能；升级指标可扩展到多器官联动终点。其常见应用为中晚期糖尿病肾病、抗纤维化和肾—心—代谢联动研究。

12.3 STZ/HFD+STZ/db/db 切创

必做指标包括创面闭合率、上皮化时间和肉芽组织；推荐指标包括 CD31、胶原沉积和 M1/M2 极化；升级指标可增加菌负荷、机械强度及神经或缺血叠加终点。其常见应用为局部药物、外泌体和细胞治疗研究。

12.4 糖尿病猪创面

必做指标包括创面闭合、组织重塑、血供和感染控制；推荐指标可增加影像学和机械强度；升级指标可设置材料和器械综合终点。其常见应用为皮肤替代物、喷雾、器械和转化研究。

十三、模型选择的快速判断逻辑

13.1 若项目核心目标为早期糖尿病肾病或口服肾保护

优先选择 db/db。

13.2 若项目核心目标为中晚期糖尿病肾病、抗纤维化或长效药

优先选择 BTBR ob/ob、OVE26、ZSF1 或 HFD+STZ+单侧肾切除或 eNOS 缺失。

13.3 若项目核心目标为慢性创面快筛

优先选择 db/db 切创或 STZ/HFD+STZ 切创。

13.4 若项目核心目标为材料、贴片、喷雾、器械或皮肤替代物转化

优先选择糖尿病猪创面。

十四、常见选模误区

14.1 误区一：将所有糖尿病并发症项目都放入同一个高血糖模型

高血糖背景是必要条件，但仅有高血糖并不代表已经拥有目标器官稳定的并发症平台。

14.2 误区二：将“能发生某并发症”理解为“适合做该并发症首选主模型”

例如 db/db 可带出创面、神经、心肌和视网膜异常，但不同终点的稳定性和严重程度并不一致。

14.3 误区三：仅凭降糖结果得出器官保护结论

糖尿病肾病需看蛋白尿、纤维化和肾功能；创面需看闭合、重塑和感染；神经病、视网膜病和心肌病需看器官功能。血糖改善仅是背景指标之一。

14.4 误区四：将糖尿病猪仅视为成本更高的大鼠模型

糖尿病猪创面的核心价值在于材料、器械、影像、皮肤结构和血供转化，而非重复进行啮齿类快筛。

14.5 误区五：用短周期支持慢性重塑或长期并发症逆转结论

无论是糖尿病肾病、慢性创面，还是神经、视网膜和心肌并发症，许多关键终点都需要更长的观察窗口。

十五、博恩平台优势

糖尿病并发症项目最容易出现的问题，通常集中在降糖平台、单器官并发症平台和多器官联动平台之间的混用。有些项目的真实目标是观察早期肾保护或局部创面修复的方向性信号，却在起始阶段就采用过重的平台；也有些项目实际主打重纤维化、材料转化、器械、神经保护、视网膜保护或心肌保护，却仅在常规高血糖模型中观察到一定趋势后，便试图外推为并发症已得到充分验证。此类偏差正是糖尿病并发症项目中最常见的前期决策问题。

平台真正的价值，在于不仅能够完成 db/db、BTBR ob/ob、ZSF1、STZ 切创或糖尿病猪创面等模型操作，还能够帮助客户先将项目拆解为三类不同研发任务：一类是以糖尿病肾病或慢性创面为核心的主体并发症验证任务；一类是在主体模型上附带观察其他并发症谱系的扩展任务；还有一类是需要将神经病、视网膜病、心肌病、大血管病变等直接作为主终点的专项任务。

只有先将这三类任务区分清楚，后续模型选择、阳性药设置、给药时间窗口和终点体系才更容易与项目目标匹配。对于客户而言，这种能力的价值不仅在于更快完成一个模型，更在于更早判断项目是否值得开展、优先选择哪一个主体模型、哪些并发症可以顺带观察，以及哪些必须升级为专项平台。

十六、建议

16.1 当预算有限、只能开展一个主体并发症模型时

应优先围绕项目主问题进行选择。早期糖尿病肾病优先 db/db；中晚期糖尿病肾病或抗纤维化优先 BTBR ob/ob、OVE26、ZSF1 或 HFD+STZ+加重方案；慢性创面快筛优先 db/db、STZ 或 HFD+STZ 切创；材料、器械和皮肤替代物转化优先糖尿病猪创面。

16.2 若项目主打其他并发症

不宜仅将其写作主体模型的附带观察。若神经病、视网膜病、心肌病或大血管病变是项目核心卖点，应将相应器官终点前移为主终点。

16.3 若项目主打抗纤维化、长效核酸药或重度器官重塑

不宜仅停留在 db/db 早期平台，应尽早升级到 BTBR ob/ob、OVE26、ZSF1 或 HFD+STZ+加重方案。

16.4 若项目主打器械、喷雾、敷料或皮肤替代物

不宜长期停留在鼠模型阶段。啮齿类更适合前期筛选，真正的转化验证应尽早考虑糖尿病猪创面。