糖尿病并发症动物实验研究用户指南
——围绕肾脏、创面、神经、视网膜、心肌及多器官并发症谱系构建的动物模型研究平台

本指南旨在帮助客户快速判断项目方向，并据此选择更合适的糖尿病并发症动物模型。实际项目中，最常见的问题并不是“有没有糖尿病模型”，而是没有先区分清楚：项目究竟要验证哪一类并发症、要回答早期损伤还是中晚期重构问题、要体现局部治疗还是全身代谢与器官双重获益，以及是否允许在一个主体模型中附带观察其他并发症。

因此，在进入具体模型之前，建议先回答以下四个核心问题。
1. 项目真正要证明的是哪一类器官保护作用。 是肾保护、创面修复、神经保护、视网膜保护，还是心肌保护。
2. 关注的是哪个疾病阶段。 是早期损伤信号，还是中晚期纤维化、器官重构与功能衰竭。
3. 药物或技术路线属于哪一类。 是局部器官递送、系统代谢联合器官获益，还是抗纤维化、抗炎、细胞治疗或器械治疗。
4. 是否需要将某一并发症作为主终点。 某些模型可以伴发多种并发症，但“可以发生”并不等于“适合作为该并发症的首选主模型”。

需要特别强调的是，糖尿病并发症的模型选择，不能仅按高血糖是否建立成功来判断。真正影响选模结果的，是项目对应的器官损伤主线。肾脏并发症重点关注蛋白尿、估算肾小球滤过率变化趋势、系膜扩张、肾小球基底膜厚度、间质纤维化以及肾—心—代谢联动；慢性创面和糖尿病足重点关注创面闭合、肉芽组织、血管新生、感染负荷、神经和缺血叠加，以及材料或器械的转化价值；神经病、视网膜病、心肌病、大血管病变、骨修复障碍、脑损伤与认知损害、肝脏代谢损伤等其他并发症，虽然很多也能借用常见糖尿病模型，但若它们本身是项目主卖点，就不应仅作为附带观察终点处理。

STZ、Akita、db/db、ZDF/ZSF1、HFD+STZ 等高糖或 2 型糖尿病平台，往往都可出现多器官并发症，但不同器官的发病时间、严重程度和稳定性并不相同。因此，模型选择必须围绕器官目标重新排序，而不能简单按“糖尿病程度强弱”排序。

一、疾病主线与选模总逻辑

糖尿病并发症项目的核心，不在于模型数量多，而在于项目问题定义是否准确。对于客户而言，首先应明确项目属于以下哪条主线。

1. 肾脏并发症主线
这类项目主要围绕糖尿病肾病展开。若项目重点是早期蛋白尿、系膜扩张及代谢—肾双重获益，则可优先考虑早期平台；若重点是中晚期纤维化、肾小球硬化和肾功能下降，则需要更重表型或进展型平台。

2. 慢性创面或糖尿病足主线
这类项目关注的不仅是伤口是否闭合，更要考察肉芽组织、血管新生、感染控制、组织重塑，以及是否适合材料、敷料、喷雾、贴片、皮肤替代物或器械的转化验证。

3. 其他并发症主线
包括糖尿病神经病、视网膜病、心肌病、大血管病变、骨修复障碍、脑损伤及认知损害、肝脏代谢损伤等。对于这些项目，如果目标是“附带观察”，可借用主体模型；但如果目标是“专项验证”，就必须把对应器官终点前移为主终点。

并发症项目最常见的错误，并不是模型做错，而是把“降糖平台”和“器官并发症平台”混为一谈，或者把“可伴随发生某并发症”误判为“适合做该并发症首选模型”。

二、主体模型总体概览

为便于快速判断，以下将不同模型的定位、适用项目、优势与边界整合说明如下。

1. 早期糖尿病肾病平台：db/db
db/db 模型适合用于早期蛋白尿、系膜扩张和 2 型糖尿病背景明确的肾脏并发症研究，尤其适合早期肾保护、口服药物、代谢—肾双靶点项目。其优势在于模型成熟、通量高，同时还可以附带观察创面、神经等其他并发症；但局限在于，对晚期纤维化和重度肾衰竭的支撑能力有限。

2. 重表型糖尿病肾病平台：BTBR ob/ob
BTBR ob/ob 具有更重的肾脏表型，更接近肥胖相关糖尿病肾病，适合抗纤维化、核酸药物、长效药和晚期器官保护研究。该模型的最大优势是肾病更重，但转化和饲养要求更高。

3. 1 型糖尿病肾病及多并发症平台：Akita
Akita 模型的 1 型糖尿病背景清晰，长期高糖较为稳定，适合 1 型糖尿病肾病、视网膜病、神经病和创面等长期研究。其优势在于病因明确、并发症谱系丰富，但并不属于免疫型 1 型糖尿病模型。

4. 进展型 1 型糖尿病肾病平台：OVE26
OVE26 属于重度进展型 1 型糖尿病肾病模型，适合晚期肾损伤、抗纤维化和长程器官保护研究。优势是肾病表型更重，但通量和品系背景限制更多。

5. 肾—心—代谢联动平台：ZSF1 肥胖大鼠
ZSF1 肥胖大鼠同时具备肥胖、高血压和糖尿病特征，肾脏与心脏联动突出，适合肾—心—代谢联合保护和慢性器官获益研究。优势在于适合多器官联动终点，但周期更长、成本更高。

6. 进展型糖尿病肾病平台：HFD+STZ 及加重方案
高脂饮食联合 STZ，以及进一步叠加单侧肾切除或 eNOS 缺失等加重方案，更利于形成纤维化、肾小球硬化和器官保护研究所需的病理背景，适合抗纤维化、核酸药、缓释药及中晚期器官保护项目。优势在于可人为加重，更利于获得中晚期病理；但建模变异较大，对控制要求更高。

7. 慢性创面与糖尿病足平台：STZ+切创、HFD+STZ+切创、db/db 切创
这类模型主要表现为伤口闭合延迟、肉芽组织异常、血管新生不足，适合局部药物、喷雾、水凝胶、外泌体和细胞片等项目。其优势在于通量高，对材料和分子机制研究友好；但并不自动等同于完整的人类慢性糖尿病足溃疡。

8. 转化创面与器械平台：糖尿病猪创面
糖尿病猪创面模型在皮肤结构和愈合方式上更接近人体，最适合敷料、喷雾、贴片、皮肤替代物和器械的转化验证。其最大优势是材料、器械和影像转化价值高，但成本高、周期长。

总体来看，BTBR ob/ob 与 ZSF1 更适合重肾表型或肾—心—代谢联动；db/db 和 STZ 类平台更常用于创面、神经和心肌并发症；而猪创面模型在材料、器械和皮肤替代物方面的转化价值明显高于啮齿类。

三、糖尿病并发症项目中的核心研发矛盾

1. 是先验证降糖，还是直接验证器官保护
如果项目仍处于早期，希望在高糖背景下快速观察方向性信号，db/db、STZ、HFD+STZ 等平台更高效；但如果项目真正主打肾纤维化、创面重塑、神经传导、视网膜血管或心肌重构，就不能用“血糖下降”替代“器官保护成立”。

2. 是关注早期损伤，还是中晚期重构与纤维化
db/db 更适合早期糖尿病肾病；BTBR ob/ob、OVE26、ZSF1、HFD+STZ+单侧肾切除或 eNOS 缺失等更适合中晚期纤维化与器官保护。创面项目也是类似逻辑：10 至 21 天更适合评估局部药物、喷雾和水凝胶，4 至 8 周更适合看慢性化、组织重塑和猪平台转化。

3. 是单器官并发症，还是多器官联动
糖尿病并发症项目很适合保留多器官联动视角。比如 ZSF1 适合肾—心—代谢联动；Akita 和 db/db 常可带出视网膜病、神经病和创面愈合异常；HFD+STZ 除糖尿病肾病外，也常用于心肌病、神经病和创面平台。
但仍需强调，顺带能发生，并不等于适合作为首选主平台。

四、各主体模型深度分析

4.1 早期糖尿病肾病平台：db/db

（1）模型定位
db/db 在本指南中，不只是一个 2 型糖尿病模型，更是以早期肾病为核心的并发症平台。它常用于早期和中期糖尿病肾病研究，同时还能伴发创面延迟、周围神经病及早期视网膜和心脏异常，但这些附带并发症的严重程度与稳定性受品系和年龄影响较大。

（2）更适合的项目类型

1.   早期糖尿病肾病

2.   口服肾保护药

3.   代谢—肾双获益项目

4.   可顺带开展创面、神经或早期心肌终点观察的项目

（3）推荐阳性药及选择逻辑
基础肾保护可优先考虑氯沙坦、厄贝沙坦、达格列净、恩格列净和非奈利酮。
如果项目主打早期口服肾保护，db/db 适合作为第一阶段平台；但若项目核心是重纤维化或长效核酸药，则建议后续升级至 BTBR ob/ob 或 ZSF1 进行验证。

（4）模型边界
db/db 最适合回答“早期肾保护和代谢—肾双获益是否成立”，但并不适合单独承担晚期纤维化、重度肾衰竭、重视网膜病或严重大血管病变的主验证结论。它更像是早期多并发症入口平台，而不是糖尿病并发症研究的终局平台。

4.2 重表型糖尿病肾病平台：BTBR ob/ob、OVE26、ZSF1

（1）模型定位
这组模型的核心价值，不在于“也有蛋白尿”，而在于更能承载中晚期器官病理和多器官联动。
BTBR ob/ob 具有更重的肾表型，更接近人类肥胖相关糖尿病肾病；OVE26 属于重度进展型 1 型糖尿病肾病；ZSF1 肥胖大鼠则同时具备肥胖、高血压和糖尿病背景，适合肾—心—代谢联动研究。

（2）更适合的项目类型

1.   晚期糖尿病肾病

2.   抗纤维化项目

3.   长效核酸药

4.   肾—心联动保护

5.   1 型糖尿病肾病进展型器官保护

（3）推荐阳性药及选择逻辑
基础阳性药仍可选择 RAAS 类药物、SGLT2 抑制剂及非奈利酮。
如果项目专注于抗纤维化，建议在基础肾保护背景上，再叠加抗纤维化场景对照，以增强结果解释力。

（4）模型边界
这组模型适合晚期器官保护，但成本、周期和操作复杂度都更高。尤其是 ZSF1 虽可顺带承载心肌病和代谢联动，却不能简单外推至所有神经病、视网膜病或糖尿病足项目。

4.3 进展型糖尿病肾病平台：HFD+STZ 及加重方案

（1）模型定位
这类模型的价值不在于更复杂，而在于更利于形成纤维化、肾小球硬化和肾功能下降。与 db/db 代表的早期平台相比，这类联合加重模型更适合抗纤维化、核酸药、缓释制剂和器官保护研究。

（2）更适合的项目类型

1.   抗纤维化项目

2.   中晚期糖尿病肾病

3.   核酸药

4.   缓释制剂

5.   器官保护项目

（3）推荐阳性药及选择逻辑
可考虑氯沙坦、达格列净、非奈利酮等基础阳性药；如专注纤维化，可进一步增加抗纤维化对照方案。

（4）模型边界
这类模型首先仍是糖尿病肾病主平台，也可附带观察心肌和神经改变，但不应被视为全能型多并发症平台。

4.4 糖尿病足与慢性创面平台：STZ/HFD+STZ/db/db 切创及糖尿病猪创面

（1）模型定位
这组模型的价值不只是“切开创口看闭合”，而是要在糖尿病背景下评估创面闭合延迟、血管新生不足、炎症极化异常、感染风险，以及材料和器械的转化能力。
其中，db/db 切创更适合快速筛选；HFD+STZ+切创更接近 2 型糖尿病病因；猪创面最适合材料、喷雾、贴片、皮肤替代物、负压和器械验证。

（2）更适合的项目类型

1.   水凝胶、喷雾、局部小分子

2.   敷料、细胞治疗、外泌体

3.   皮肤替代物

4.   负压装置及器械

5.   抗菌和慢性化创面研究

（3）推荐阳性药及选择逻辑
基础对照可选择标准护理或生理盐水；药物阳性可选用贝卡普勒明和重组人表皮生长因子；若涉及系统代谢控制，可增加胰岛素或胰高糖素样肽-1 受体激动剂辅助对照；抗炎抗菌项目则可配合银敷料或标准抗菌疗法。

（4）模型边界
db/db 切创适合高通量快筛，但并不等同于完整的人类糖尿病足溃疡。猪创面最接近临床，但不适合高通量前期筛选。若项目需要模拟感染型、缺血型或压力型糖尿病足，还应进一步叠加局部缺血、感染、压力或神经损伤。

五、糖尿病其他并发症及适用模型

1. 糖尿病神经病
这类项目主要关注感觉减退、机械痛阈和热痛阈变化、神经传导速度下降，以及轴突和髓鞘损伤。
STZ 是最经典的 1 型糖尿病神经病平台之一，发病相对稳定，适合行为学和神经传导检测；db/db 是 2 型糖尿病神经病最常用平台之一；Akita 适合长期高糖相关神经病；ZSF1 和 HFD+STZ 更适合代谢综合征背景神经病。
在模型理解上，不同平台分别更偏向纯高糖神经毒性，或肥胖、胰岛素抵抗与炎症共同驱动的神经损伤。

2. 糖尿病视网膜病
该方向主要观察视网膜血管渗漏、周细胞丢失、毛细血管无灌注、神经视网膜损伤及血管内皮生长因子上调。
STZ 是最经典的平台之一，但通常需要更长观察周期；Akita 常用于早期视网膜病；db/db 也可见早期视网膜样改变，但受品系和时间影响较大；HFD+STZ 可作为 2 型糖尿病视网膜病补充平台。
需要注意的是，严重增殖期视网膜病在啮齿类中总体仍较难完全复现。

3. 糖尿病心肌病
常见主线包括舒张功能障碍、心肌肥厚、纤维化、脂毒性和线粒体异常。
ZSF1 是肾—心—代谢联动和糖尿病心肌病研究中非常有价值的平台；db/db 常用于早中期心肌病；HFD+STZ 更贴近临床 2 型糖尿病心肌病；STZ 则适合 1 型糖尿病背景心肌病。
多数啮齿类模型更稳定地表现为舒张功能障碍、左室肥厚和纤维化，但较难完整进展至人类终末期射血分数下降型心力衰竭。

4. 大血管并发症、动脉粥样硬化与外周血管病
db/db、ZSF1 和 HFD+STZ 可作为代谢基础平台，附带观察血管炎症、内皮功能和外周灌注。
但如果项目重点是重度动脉粥样硬化，通常仍需叠加更专门的高脂血症或动脉粥样硬化背景。

5. 骨修复障碍、骨再生不良及骨整合差
糖尿病会导致骨愈合减慢、骨量与骨质量下降，以及植入整合变差。
STZ 和 db/db 常用于骨缺损、骨折和种植体整合模型；猪在器械与骨材料转化方面更具优势；并可将 db/db 切创进一步升级为骨—皮肤复合修复研究路径。

6. 肝脏代谢损伤与脂肪肝伴发
这类问题虽然不总被归入经典糖尿病并发症，但在 2 型糖尿病项目中经常与肾脏和心脏问题一起讨论。
db/db、ob/ob、ZSF1、HFD+STZ 常可伴发脂肪肝和肝脏炎症；若项目主打肝—肾—心联动，ZSF1 和 HFD+STZ 更有意义。
但若项目真正聚焦代谢相关脂肪性肝炎或重度肝纤维化，仍应使用专门肝病模型，而不能强行套用糖尿病平台。

7. 认知障碍、脑小血管损伤和卒中易感
STZ、db/db、HFD+STZ 可附带观察脑血管、认知和神经炎症。
但若脑并发症是项目主方向，通常需要更专门的行为学和影像学设计。

8. 感染易感与慢性感染
这与糖尿病慢性创面关系最为密切。若项目要更接近真实糖尿病足，可在创面模型上进一步叠加局部感染、缺血、压力或神经损伤。

六、并发症谱系与模型适配关系

为了便于客户快速理解不同模型在多并发症中的位置，可将其整理为以下判断逻辑。

1. db/db：典型的多并发症入口平台
在糖尿病肾病方面表现强，是早期糖尿病肾病首选之一；在慢性创面方面也很常用，特别适合切创平台；神经病较常见，视网膜病偏早期，心肌病偏早中期，大血管和外周血管问题可附带观察，骨修复和肝脏代谢损伤也可涉及。
但该模型对重度晚期病理的支撑仍有限。

2. BTBR ob/ob：重度肾病优先平台
该模型在重度糖尿病肾病方面很强，但慢性创面通常不作首选；神经、视网膜、心肌等可附带观察，大血管和骨修复方面较有限，肝脏代谢损伤可涉及。
整体上，研究重心仍应放在重肾表型。

3. Akita：长期 1 型糖尿病并发症平台
适合 1 型糖尿病肾病，也可观察慢性创面；神经病和早期视网膜病尤其常见，心肌病也可观察；大血管方面有限，骨修复可涉及，肝脏代谢损伤一般。
其优势在于长期高糖背景下多并发症谱系较丰富。

4. OVE26：重度 1 型糖尿病肾病平台
在重度 1 型糖尿病肾病方面表现很强，其他并发症多可附带观察，但整体仍以重肾病和重高糖背景为核心。

5. ZSF1 肥胖大鼠：肾—心—代谢联动价值高
在肾脏并发症和心肌病方面均表现突出，大血管、肝脏和部分骨修复问题也可附带观察，是多器官联动价值很高的平台之一。

6. HFD+STZ：贴近临床 2 型糖尿病并发症的通用平台
可用于进展型糖尿病肾病，也适合 2 型糖尿病切创、神经病和心肌病，并可兼顾肝脏代谢损伤，是较接近临床 2 型糖尿病并发症的通用平台之一。

7. HFD+STZ+单侧肾切除或 eNOS 缺失：重度糖尿病肾病平台
最适合纤维化和硬化背景下的重度糖尿病肾病，其他并发症可附带，但不应偏离其重肾病主定位。

8. STZ+切创：适合 1 型糖尿病背景下的创面研究
该模型在慢性创面方面较强，同时还能附带观察其他并发症，适合“1 型糖尿病背景创面+多并发症”研究。

9. db/db 切创：快筛能力最强
在慢性创面方向表现很强，适合快速筛选，但若要模拟真正慢性化创面，通常仍需进一步改造。

10. 糖尿病猪创面：转化首选平台
在慢性创面、血供评价、器械、骨整合和皮肤替代物方面都具有明显优势，是器械、皮肤替代物、影像及血管评价的重要转化平台。

七、不同项目类型的推荐模型路径

1. 早期糖尿病肾病或口服肾保护项目
首选 db/db。
若需进一步做重表型验证，可升级至 BTBR ob/ob 或 ZSF1。
不建议一开始直接使用猪平台或超重平台。

2. 重度糖尿病肾病、抗纤维化或核酸药项目
首选 BTBR ob/ob、OVE26、ZSF1、HFD+STZ+单侧肾切除或 eNOS 缺失。
也可先用 db/db 起步，再转入重平台验证。
不建议仅停留在早期 db/db。

3. 慢性创面快筛项目
首选 db/db 切创或 STZ+切创。
补充路径可选择 HFD+STZ+切创。
不建议直接只做猪平台。

4. 材料、喷雾、贴片或器械转化项目
首选糖尿病猪创面。
可先用小鼠做前筛，再转入猪平台。
不建议长期停留在鼠模型阶段。

5. 神经病、视网膜病或心肌病作为主终点的项目
应根据器官选择 Akita、db/db、HFD+STZ 或 ZSF1。
可先在主体模型中确认方向，再补充专项终点设计。
不建议只做糖尿病肾病或创面指标后再强行外推到其他器官。

6. 肾—心联动项目
首选 ZSF1。
也可用 HFD+STZ 或重度糖尿病肾病模型作为补充。
不建议只做单一早期糖尿病肾病模型。

7. 感染型或缺血型糖尿病足项目
首选 db/db、STZ 或 HFD+STZ 切创，并叠加感染或缺血因素。
最终可升级到猪平台。
不建议只做标准切创后直接外推为感染型糖尿病足。

八、不同药物类型的推荐模型路径

1. 口服肾保护药
推荐首选 db/db 或 HFD+STZ，必要时补充 ZSF1 或 BTBR ob/ob。
这类项目更适合回答“是早期肾保护，还是重病理保护”这一问题。设计时建议先看尿白蛋白肌酐比，再看纤维化。

2. 核酸药或抗纤维化药物
推荐首选 BTBR ob/ob、OVE26、HFD+STZ+单侧肾切除或 eNOS 缺失，必要时补充 ZSF1。
更适合回答中晚期器官重构问题，不宜只停留在早期蛋白尿阶段。

3. 外用药、喷雾和水凝胶
推荐首选 db/db 切创、STZ 切创或 HFD+STZ 切创，后续可补充猪创面。
主要用于评估局部修复、抗炎和血管新生。
这类项目在快筛后，应尽早考虑转入大动物平台。

4. 敷料、皮肤替代物和器械
推荐首选糖尿病猪创面，鼠模型可用于前期筛选。
这类研究更适合回答转化和工艺问题，不宜只用啮齿类支撑临床材料结论。

5. 神经、视网膜和心肌保护药
推荐首选 Akita、db/db、HFD+STZ 或 ZSF1，并按具体器官再增加专项方案。
重点应放在多器官保护还是单器官主终点，而不能只看降糖幅度。

6. 系统代谢与器官双重获益药物
推荐首选 db/db、ZSF1 或 HFD+STZ，必要时可进一步进入重度糖尿病肾病平台或猪平台。
这类设计尤其适合胰高糖素样肽-1 受体激动剂和 SGLT2 抑制剂等方向。

九、剂型与给药方式的模型匹配

1. 口服肾保护药
更适合 db/db、HFD+STZ 和 ZSF1。
理由在于这些模型最适合观察代谢—肾双获益和慢性肾保护。
对照可选择 RAAS 类药物、SGLT2 抑制剂和非奈利酮。

2. 局部创面喷雾、水凝胶和敷料
更适合 STZ、HFD+STZ 或 db/db 切创模型。
这类模型便于观察创面闭合、肉芽组织、血管新生和感染。
对照可采用标准护理、贝卡普勒明和重组人表皮生长因子。

3. 皮肤替代物、器械与负压装置
更适合糖尿病猪创面。
主要原因是其结构和转化价值最接近临床。
对照可采用标准护理加材料或器械阳性对照。

4. 系统代谢控制辅助给药
可适用于所有主体模型。
其主要作用是帮助区分“器官直接作用”和“血糖改善带来的间接作用”。
可使用胰岛素或胰高糖素样肽-1 受体激动剂作为辅助对照。

5. 抗菌局部项目
更适合感染叠加型切创或猪创面。
因为这类设计更贴近真实感染型糖尿病足。
对照可采用银敷料或标准抗菌疗法。

十、给药时间、开始时点与治疗窗口

1. 预防性给药
预防性给药更适合回答“能否阻断器官损伤启动”以及“能否减缓从糖尿病到并发症的转折”。
但如果项目希望证明“逆转已形成的纤维化”“促进慢性创面重塑”或“改善神经传导、心肌舒张功能”，通常不能只采用预防性设计。

2. 治疗性给药
这是并发症项目中最有决策价值的设计。
早期糖尿病肾病一般建议 8 至 12 周；中重度或纤维化阶段建议 12 至 24 周；创面局部药物、喷雾和水凝胶一般为 10 至 21 天；敷料和细胞治疗一般为 2 至 6 周；猪慢性创面一般为 4 至 8 周。

3. 维持期或重塑期给药
若糖尿病肾病项目关注估算肾小球滤过率下降和纤维化，必须延长周期；若创面项目关注真正慢性化和组织重塑，也必须延长周期；神经病、视网膜病和心肌病通常也不能依赖短周期得出完整结论。

4. 治疗窗口建议

（1）早期肾损伤或蛋白尿项目
建议在蛋白尿或尿白蛋白肌酐比初现后开始给药，周期为 8 至 12 周。
更适合 RAAS 类药物、SGLT2 抑制剂、非奈利酮和口服肾保护药。
这一设计更适合评估早期器官保护。

（2）中晚期糖尿病肾病或纤维化项目
建议在结构损伤明确后开始给药，周期 12 至 24 周或更长。
更适合抗纤维化药、核酸药和缓释药。
设计时不能只看尿白蛋白肌酐比。

（3）创面快筛项目
建议在建立糖尿病后进行切创，治疗周期 10 至 21 天。
适合喷雾、水凝胶和局部药物。
更适用于方向判断。

（4）慢性创面、材料或细胞治疗项目
建议在创面形成后进入治疗，周期 2 至 6 周，猪平台为 4 至 8 周。
适合细胞、外泌体、皮肤替代物和器械。
必须同时观察组织重塑和转化终点。

（5）神经、视网膜和心肌保护项目
建议在器官前驱损伤或早期损伤形成后开始给药，通常需 8 至 16 周或更长。
适合神经、眼、心保护药以及代谢联合器官获益药。
设计时不要只看降糖结果。

十一、阳性药设置逻辑

1. 糖尿病肾病模型的阳性药逻辑
适用于 db/db、BTBR ob/ob、OVE26、ZSF1、HFD+STZ+单侧肾切除或 eNOS 缺失等平台。
基础阳性药可选氯沙坦、厄贝沙坦、达格列净、恩格列净和非奈利酮；如项目强调机制，可增加抗纤维化对照。
这类设置更适合解释肾保护、抗纤维化及代谢—肾双重获益问题。

2. 慢性创面模型的阳性药逻辑
适用于 STZ、HFD+STZ 或 db/db 切创。
基础阳性药和对照可采用标准护理、生理盐水、贝卡普勒明和重组人表皮生长因子；也可增加银敷料、标准抗菌疗法，以及胰岛素或胰高糖素样肽-1 受体激动剂辅助对照。
更适合解释局部修复、血管新生、感染控制和代谢辅助作用。

3. 糖尿病猪创面的阳性药逻辑
基础对照可采用标准护理和阳性敷料或皮肤替代物；场景型对照可增加负压装置、器械或材料标准品。
适合解释材料、喷雾、贴片、器械和转化价值。

4. 其他并发症附带终点的阳性药逻辑
对于神经病、视网膜病和心肌病等附带终点，通常应以系统代谢控制为基础，再根据器官增加场景型对照。
其目的是解释多器官保护，而非单纯降糖。

十二、检测指标设计原则

糖尿病并发症项目不建议一开始堆砌所有血糖、炎症、组织学和功能学指标，而应先明确主终点与辅终点。

如果项目是糖尿病肾病型，主终点应优先放在尿白蛋白肌酐比、24 小时蛋白尿、血清肌酐、尿素氮、估算肾小球滤过率趋势，以及肾小球和肾间质病理。
如果项目是慢性创面型，主终点应优先放在创面闭合率、上皮化、肉芽组织、血管新生和胶原重塑。
如果项目是其他并发症附带观察型，则主体并发症仍应保留主终点地位，神经、视网膜、心肌、骨和血管等更适合作为辅助终点，除非这些本身就是项目核心问题。

具体而言，不同模型可按以下思路设置指标。

1. db/db 早期糖尿病肾病
必做指标包括尿白蛋白肌酐比、24 小时蛋白尿、血清肌酐、尿素氮、肾小球面积和系膜扩张；推荐指标包括估算肾小球滤过率趋势和肾小球基底膜厚度；升级指标可增加纤维化标记、血压以及附带神经、创面和心肌终点。
最常见应用是早期肾保护和代谢—肾双重获益研究。

2. BTBR ob/ob、OVE26、ZSF1、HFD+STZ+单侧肾切除或 eNOS 缺失
必做指标包括尿白蛋白肌酐比、血清肌酐、尿素氮、肾血流、肾小球硬化和间质纤维化；推荐指标包括血压和心功能；升级指标可扩展到多器官联动终点。
最常见应用是中晚期糖尿病肾病、抗纤维化和肾—心—代谢联动研究。

3. STZ/HFD+STZ/db/db 切创
必做指标包括创面闭合率、上皮化时间和肉芽组织；推荐指标包括 CD31、胶原沉积和 M1/M2 极化；升级指标可增加菌负荷、机械强度以及神经或缺血叠加终点。
最常见应用是局部药物、外泌体和细胞治疗研究。

4. 糖尿病猪创面
必做指标包括创面闭合、组织重塑、血供和感染控制；推荐指标可增加影像和机械强度；升级指标可设置材料和器械综合终点。
最常见应用是皮肤替代物、喷雾、器械和转化研究。

十三、模型选择的快速判断逻辑

为方便项目初筛，可按以下顺序快速判断。

1. 如果项目核心目标是早期糖尿病肾病或口服肾保护，优先选择 db/db。

2. 如果项目核心目标是中晚期糖尿病肾病、抗纤维化或长效药，优先选择 BTBR ob/ob、OVE26、ZSF1 或 HFD+STZ+单侧肾切除或 eNOS 缺失。

3. 如果项目核心目标是慢性创面快筛，优先选择 db/db 切创或 STZ/HFD+STZ 切创。

4. 如果项目核心目标是材料、贴片、喷雾、器械或皮肤替代物转化，优先选择糖尿病猪创面。

十四、常见选模误区

1. 误区一：把所有糖尿病并发症项目都先放进同一个高血糖模型。
高血糖背景是必要条件，但并不等于已经拥有目标器官稳定的并发症平台。

2. 误区二：把“能发生某并发症”当成“适合做该并发症首选主模型”。
例如 db/db 可带出创面、神经、心肌和视网膜异常，但不同终点的稳定性和严重程度并不一致。

3. 误区三：只看降糖结果就下器官保护结论。
糖尿病肾病要看蛋白尿、纤维化和肾功能；创面要看闭合、重塑和感染；神经病、视网膜病和心肌病要看器官功能。血糖改善只是背景，不是全部。

4. 误区四：把猪仅仅当作“更贵的大鼠”。
糖尿病猪创面的真正价值在于材料、器械、影像、皮肤结构和血供转化，而不是重复做啮齿类快筛。

5. 误区五：短周期就主张慢性重塑或长期并发症逆转。
无论是糖尿病肾病、慢性创面，还是神经、视网膜和心肌并发症，很多关键终点都需要更长的观察窗口。

十五、博恩平台优势

糖尿病并发症项目最容易出错的地方，不是不会做糖尿病模型，而是把降糖平台、单器官并发症平台和多器官联动平台混成了同一个问题。

有些项目本质上只是想看早期肾保护或局部创面修复是否有方向性信号，却一开始就使用过重的平台；也有些项目实际上主打重纤维化、材料转化、器械、神经保护、视网膜保护或心肌保护，却仅在常规高血糖模型里观察到一点趋势，就急于外推成“并发症已被充分验证”。这类偏差，恰恰是糖尿病并发症项目中最常见的前期决策错误。

真正有价值的，不只是能够完成 db/db、BTBR ob/ob、ZSF1、STZ 切创或糖尿病猪创面等模型操作，而是能先帮助客户把项目拆解成三类不同的研发任务：

1. 以糖尿病肾病或慢性创面为主的主体并发症验证任务。

2. 在主体模型上附带观察其他并发症谱系的扩展任务。

3. 需要将神经病、视网膜病、心肌病、大血管病变等直接作为主终点的专项任务。

只有先把这三类问题拆清楚，后续模型选择、阳性药设置、给药时间窗口和终点体系才不会错位。对于客户而言，这种能力的价值不仅在于更快完成一个模型，更在于更早判断项目是否值得做、先做哪个主体模型、哪些并发症可以顺带观察，以及哪些必须升级为专项平台。

十六、建议

1. 当预算有限、只能做一个主体并发症模型时，应优先围绕项目主问题做选择。
早期糖尿病肾病优先 db/db；中晚期糖尿病肾病或抗纤维化优先 BTBR ob/ob、OVE26、ZSF1 或 HFD+STZ+加重方案；慢性创面快筛优先 db/db、STZ 或 HFD+STZ 切创；材料、器械和皮肤替代物转化优先糖尿病猪创面。

2. 如果项目主打其他并发症，不要只把它们写成主体模型的附带观察。
如果神经病、视网膜病、心肌病或大血管病变是项目核心卖点，就必须把这些器官终点前移为主终点。

3. 如果项目主打抗纤维化、长效核酸药或重度器官重塑，不建议只停留在 db/db 早期平台。
应尽早升级到 BTBR ob/ob、OVE26、ZSF1 或 HFD+STZ+加重方案。

4. 如果项目主打器械、喷雾、敷料或皮肤替代物，不建议长期停留在鼠模型。
啮齿类更适合前期筛选，真正的转化验证应尽早考虑糖尿病猪创面。

5. 不要把“降糖有效”直接表述为“并发症逆转有效”。
并发症平台的核心价值在于器官终点，而不仅仅是血糖曲线变化。