糖尿病/糖代谢异常（含前驱糖尿病）动物实验研究用户指南
——围绕 T1DM、T2DM、前驱糖尿病/胰岛素抵抗与并发症分层构建的动物实验研究平台

本指南旨在帮助客户快速解决以下关键问题：糖代谢异常项目应优先选择 T1DM、T2DM，还是前驱糖尿病/胰岛素抵抗模型；不同药物类型更适合优先进入哪类平台；何时需要从啮齿类升级到猪等大动物；何时必须将并发症作为模型选择前提；以及哪些终点真正能够支持“降糖有效”“胰岛功能改善”“胰岛素增敏”和“并发症干预”等不同结论。

导读

一、疾病主线与选模总逻辑
二、糖代谢异常项目中的核心研发矛盾
三、各类模型的深度分析
四、并发症谱系、发生时间与严重程度
五、临床适应症映射
六、项目类型对应的推荐模型路径
七、不同药物类型对应的推荐模型路径
八、剂型与给药方式的模型匹配
九、给药时间、周期与治疗窗口
十、阳性药设置逻辑
十一、检测指标设计
十二、模型选择的快速判断逻辑
十三、常见选模误区
十四、平台优势
十五、建议

一、疾病主线与选模总逻辑

糖代谢异常项目的模型选择，不能仅依据空腹血糖升高程度来判断。真正决定选模方向的，是项目希望回答的疾病主线问题。

从疾病分类看，第一类为 T1DM，即绝对胰岛素缺乏；其中又可分为化学损伤型和免疫/遗传型。第二类为 T2DM，即胰岛素抵抗合并相对 β 细胞不足；该类还需区分快速高血糖模型与更贴近临床生活方式病因的模型。第三类为糖耐量受损、轻中度 T2DM 或单纯胰岛素抵抗/前驱糖尿病；这类项目通常不宜直接沿用重度糖尿病平台。

从模型适配角度看，可归纳为以下六类。

1.1 化学/手术型 T1DM

这类项目通常适合采用 STZ 小鼠、STZ 大鼠，以及 STZ 或胰切除猪。其核心机制是 β 细胞急性破坏，进而造成绝对胰岛素缺乏。该类平台更适用于强降糖研究、胰岛保护、细胞治疗、器械治疗和基因治疗等研发任务。其优势在于起病快、可控性高、便于分层转化；局限性在于缺乏自身免疫成分。

1.2 免疫/遗传型 T1DM

这类项目更适合采用 NOD、Akita、BB 等模型。其核心机制为自身免疫或遗传性胰岛素缺乏，更适合免疫耐受、T 细胞机制及长期并发症研究。其优势在于机制上更贴近 T1DM 的特定亚型；但发病窗口、背景差异及一致性控制相对更复杂。

1.3 快速 T2DM

这类项目常用 db/db、ob/ob、KK-Ay、GK、ZDF/ZDSD 等模型。其核心机制涵盖肥胖、瘦素通路异常、非肥胖 T2DM 及慢性代谢失衡等不同特征，更适合强降糖、减重合并降糖、器官保护和长期代谢研究。其优势在于平台成熟、通量较高；但不同模型存在明显病因偏向，不能直接代表全部人类 T2DM。

1.4 临床贴近型 T2DM

这类项目常采用 HFD+低剂量 STZ，以及小型猪高脂+低剂量 STZ 模型。该类模型同时具有胰岛素抵抗与相对 β 细胞不足，更贴近生活方式型 T2DM 的形成过程，适合口服代谢药、双靶点肽类、长效制剂及器械/细胞转化研究。其优势在于病因更加贴近临床；但研究周期更长、操作更复杂。

1.5 轻中度 T2DM/糖耐量受损

这类项目可优先考虑 STZ+NA 模型。该模型可保留部分 β 细胞，不形成完全糖尿病，更适合早期口服药、胰岛功能改善及肠促胰素方向研究。其优势在于严重程度可调，适合前驱期或早期项目；局限性在于代谢综合征特征相对较弱。

1.6 胰岛素抵抗/前驱糖尿病

这类项目更适合采用 HFD 或 HFHC 小鼠/大鼠，以及犬、猪模型。其核心特点是胰岛素抵抗、肥胖和脂代谢紊乱，更适合胰岛素增敏、肠道微生态、营养干预和早期代谢药研发。其优势在于适合评价“改善胰岛素抵抗但并不强调强降糖”的项目；局限性在于高血糖程度通常有限，不宜用于支持重症降糖结论。

在实际选模前，建议优先明确四个问题：其一，项目更偏向绝对胰岛素缺乏，还是胰岛素抵抗/相对 β 细胞不足；其二，药物更偏强降糖、胰岛素增敏、β 细胞保护/替代，还是并发症保护；其三，当前需求是快速概念验证，还是慢性并发症、长期安全性与转化验证；其四，项目希望回答的是血糖控制问题，还是肾脏、神经、视网膜、心肌、创面等并发症获益问题。

二、糖代谢异常项目中的核心研发矛盾

糖代谢异常项目的关键，不在于模型数量是否充足，而在于首先明确项目究竟要回答哪一类问题。

2.1 强降糖与机制分型之间的取舍

若项目首要目标是尽快观察到明确降糖幅度，db/db、STZ、HFD+STZ 等强表型模型通常效率更高。若项目重点在于免疫耐受、β 细胞替代、遗传性胰岛素缺乏等机制问题，则更适合优先采用 NOD、Akita、BB 或大动物 T1DM 平台。

2.2 快速代谢验证与临床病因贴近度之间的取舍

db/db 模型适合快速完成降糖验证，但对人类生活方式致病过程的解释能力有限。若目标在于提高临床贴近度，更建议采用 HFD+低剂量 STZ 或饮食诱导肥胖模型。

2.3 降糖结论与并发症结论之间的区分

许多模型适合支持“降糖有效”的结论，但并不能自然延伸为“糖肾病、神经病、视网膜病、心肌病或创面改善”的结论。不同并发症在不同模型中的发生频率、出现时间和严重程度差异明显，因此并发症问题应单独前置考虑。

三、各类模型的深度分析

3.1 化学/手术型 T1DM：STZ 小鼠/大鼠，STZ 或胰切除猪

这类模型的核心价值，在于能够快速、可控地建立绝对胰岛素缺乏状态，因此非常适合强降糖、胰岛保护、细胞替代和器械验证。STZ 更接近化学性胰岛损伤，不适合用于验证免疫耐受药物；若研究重点在自身免疫机制，应转向 NOD 等模型。

该类平台更适用于绝对胰岛素缺乏、胰岛损伤后降糖，以及细胞治疗、器械治疗、基因治疗等场景。猪等大动物平台则更适合局部递送、胰岛包裹、长期植入器械和长期安全性评价。

更适合的药物方向主要包括胰岛素及强降糖药效验证、β 细胞保护、胰岛/细胞移植、基因治疗以及器械与递送系统研究。

阳性对照设置方面，应围绕研究目标进行匹配。基础阳性药通常优先考虑胰岛素；如需设置 β 细胞保护辅助对照，可加入 GLP-1 受体激动剂；若项目为细胞治疗或器械方向，可加入同种异体或异种胰岛移植作为工艺阳性对照。其核心是分别对应可逆降糖、β 细胞保护和工艺验证三类问题。

推荐检测指标包括血糖、糖化血红蛋白、血胰岛素/C 肽、口服或腹腔葡萄糖耐量试验、体重、饮水量、胰岛 HE 染色及胰岛素免疫染色。若涉及并发症研究，还应增加尿白蛋白/肌酐比值、神经传导、创面闭合率和心脏超声等指标。

该类模型通常属于高严重度、起病快、绝对胰岛素缺乏型平台；大动物版本更偏向转化验证，而非高通量筛选。其不适合单独回答的问题，主要包括自身免疫耐受或抗 CD3 类药物的核心验证，以及“已命中 T1DM 自身免疫病因”的强机制结论。

3.2 免疫/遗传型 T1DM：NOD、Akita、BB

这组模型的价值，不在于单纯制造高血糖，而在于分别承载不同的 T1DM 特异性问题。NOD 更适合研究自身免疫和 T 细胞机制；Akita 更适合遗传性胰岛素缺乏及长期并发症；BB 更适合移植与免疫耐受研究。

在临床映射方面，NOD 更贴近免疫型 T1DM 的发生与进展；Akita 更贴近非免疫型长期高糖及并发症；BB 更适合严重糖尿病与移植耐受问题。

更适合的药物方向包括抗 CD3/免疫耐受、抗原特异性免疫调节、胰岛/细胞移植以及长期并发症研究。

阳性药设置需要分研究方向考虑。对于 NOD 或 BB 的免疫方向，可采用抗 CD3、替普利珠单抗类思路或低剂量免疫调节剂；对于 Akita 的并发症或遗传性胰岛素缺乏方向，更适合采用胰岛素，并可根据需要加入并发症保护药物作为场景型对照。

推荐检测指标包括发病率、发病时间、血糖、C 肽、T 细胞亚群、胰岛炎评分、胰岛组织学、自身抗体以及各类并发症相关指标。

从平台定位看，NOD 与 BB 更偏机制型、病因型平台；Akita 更偏长期并发症和遗传性高糖平台。其局限性在于：NOD 不适合高通量快速降糖筛选；Akita 不适合作为免疫耐受主验证模型；BB 模型则需关注淋巴细胞减少等偏差对结果解释的影响。

3.3 快速 T2DM：db/db、ob/ob、KK-Ay、GK、ZDF/ZDSD

这组模型的共同特点是平台成熟、起病较快，但各自代表不同的 T2DM 亚型。db/db 更适合快速强高血糖研究；ob/ob 更适合肥胖与脂代谢研究；KK-Ay 更接近早期 T2DM 和多器官病变；GK 更适合非肥胖 T2DM；ZDF/ZDSD 更适合大鼠长期代谢与并发症研究。

这些模型较适合快速降糖验证、减重合并降糖、非肥胖糖尿病以及长程并发症等不同场景。其中，ZDF/ZDSD 尤其适合慢性并发症及更便于药代设计的大鼠平台。

更适合的药物方向包括口服降糖药、GLP-1/GIP 及减重项目、SGLT2 抑制剂肾心保护项目，以及长程并发症与器官保护研究。

阳性药选择应首先明确问题类型。若项目主打口服降糖，可优先选择二甲双胍、恩格列净或达格列净；若项目强调减重合并降糖，可优先选择司美格鲁肽或替尔泊肽；若项目关注肾心保护或慢性并发症，则更适合将 SGLT2 抑制剂作为场景匹配的阳性对照。

推荐检测指标包括空腹血糖、糖化血红蛋白、葡萄糖耐量试验、胰岛素耐受试验、胰岛素、体重、血脂谱、肝脏脂质、尿白蛋白/肌酐比值、心肾终点及胰岛病理等。

从严重程度上看，db/db 和 ZDF 更偏中高严重度、强代谢表型；ob/ob 更偏肥胖与脂代谢；GK 更偏非肥胖、慢性中度高糖。需要注意的是，db/db 并不适合解释全部临床生活方式起病；ob/ob 也不能替代强糖尿病模型；快速强高糖模型亦不宜直接外推至全部前驱糖尿病或胰岛素抵抗项目。

3.4 更贴近临床的 T2DM：HFD+低剂量 STZ，小型猪高脂+低剂量 STZ

这类模型的核心价值，在于同时具备胰岛素抵抗与相对 β 细胞不足，更贴近生活方式型 T2DM。与 db/db 相比，该类模型更接近生活方式病因；与单纯 HFD 相比，其高血糖程度更强，因此是临床贴近型 T2DM 的常用方案之一。

其适应症场景更贴近综合代谢药、双靶点肽类、长效注射制剂、核酸药物及器械/细胞转化研究。小型猪版本则更适合血管病变、器械验证和长期安全性评价。

阳性药可按项目目标分层设置。若重点在改善胰岛素抵抗，可优先考虑二甲双胍或吡格列酮；若兼顾体重控制，可考虑司美格鲁肽或替尔泊肽；若关注心肾终点，可采用恩格列净或达格列净。该类模型尤其强调阳性药设置应与项目目标相匹配，而不宜仅围绕降糖幅度展开。

推荐检测指标包括空腹血糖、糖化血红蛋白、葡萄糖耐量试验、胰岛素耐受试验、血脂谱、炎症指标、β 细胞面积及并发症终点。

3.5 轻中度 T2DM/糖耐量受损：STZ+NA

STZ+NA 的核心价值，在于通过烟酰胺保留部分 β 细胞，从而形成不完全糖尿病或早期 T2DM，更适合前驱期和轻中度项目。

更适合的药物方向包括早期口服小分子药物、胰岛功能改善、DPP-4/GLP-1 方向以及肠-肝轴/微生态药物。

阳性药设置方面，若关注胰岛素增敏，可采用二甲双胍、吡格列酮；若关注促泌或肠促胰素机制，可采用西格列汀、利拉鲁肽或司美格鲁肽。

推荐检测指标包括空腹血糖、餐后血糖、葡萄糖耐量试验、胰岛素耐受试验、胰岛素、稳态模型胰岛素抵抗指数、脂代谢指标以及胰岛面积/β 细胞比例等。

3.6 胰岛素抵抗/前驱糖尿病：HFD 或 HFHC，犬，猪

这组模型的价值，在于能够稳定体现纯胰岛素抵抗、肥胖、肝脏脂肪沉积和脂肪组织炎症，因此尤其适合“改善胰岛素抵抗但不以强降糖为主要目标”的项目。

更适合的药物方向包括二甲双胍、吡格列酮等胰岛素增敏药；若兼顾减重，可加入 GLP-1 受体激动剂；SGLT2 抑制剂则更适合在伴随明确高血糖时使用。

推荐检测指标包括葡萄糖耐量试验、胰岛素耐受试验、稳态模型胰岛素抵抗指数、空腹胰岛素、体成分、肝脏脂质、脂肪炎症，以及更深入的 p-AKT/IRS1、间接测热等升级指标。

四、并发症谱系、发生时间与严重程度

糖代谢异常动物模型在糖肾病、神经病、视网膜病、心肌病和创面愈合不良等并发症方面的发生率、出现时间窗和严重程度差异明显。许多模型只适合其中部分并发症研究，并不适合覆盖全部并发症终点。

从研发角度看，并发症模型大致可分为三类：其一，高血糖本身驱动的并发症平台，代表模型包括 STZ、Akita、db/db、ZDF，适合糖肾病、神经病、创面愈合不良、心肌病等研究，但不同并发症的最佳观察时间窗并不一致；其二，更偏代谢综合征和器官保护的平台，代表模型包括 HFD+STZ、ZDF/ZDSD 及猪模型，更适合长期肾脏和心脏终点研究；其三，不适合承担并发症核心验证的平台，代表模型包括单纯 HFD 及 STZ+NA 轻症模型，这些平台可用于早期方向判断，但通常不足以单独支撑严重并发症结论。

4.1 STZ 小鼠/大鼠

糖肾病较常见，一般在 8–12 周后观察更稳定，重度病变往往需要更长时间；神经病也较常见，通常在约 8–12 周出现；视网膜病可以发生，但常需更长观察周期，程度多为轻至中度；心肌病通常在 8–16 周后更容易观察到；创面愈合不良较常见，且出现相对较早。整体看，该模型适合研究“高糖本身驱动”的并发症。

4.2 STZ 猪/胰切除猪

糖肾病、神经病、视网膜病和心肌病均可发生，但一般需要 3–6 个月或更长观察时间；创面愈合不良也较常见。该平台的主要价值在于器械、细胞治疗以及大动物转化研究。

4.3 NOD

该模型可出现糖肾病、神经病、视网膜病、心肌病及创面愈合异常，但多数表现偏早期或中度，并发症通常不是其首选研究方向。该模型更适合免疫型 T1DM 研究。

4.4 Akita

糖肾病较常见且出现较早；神经病较常见，长期表现稳定；视网膜病也较常见，尤其适合早期视网膜病研究；心肌病会随高糖持续时间延长而更加明显；创面愈合异常亦可出现。Akita 是 T1DM 并发症研究中较好的长期平台之一。

4.5 db/db

糖肾病和神经病较常见，中早期即可观察到；视网膜病和心肌病亦可发生，但视网膜病程度与品系背景相关；创面愈合不良也较常见。该模型适合 T2DM 并发症的早期研究。

4.6 ob/ob

糖肾病和神经病可以发生，但通常弱于 db/db；视网膜病一般不作为优先选择；心脏代谢表型可见；创面愈合异常也可能出现。整体上更适合肥胖和脂代谢研究。

4.7 KK-Ay

糖肾病较常见且有一定研究价值，同时神经病、视网膜病、心肌病和创面愈合异常也可发生。该模型更接近早期 T2DM 合并多器官病变的状态。

4.8 GK

糖肾病、神经病、视网膜病、心肌病和创面问题均可出现，但进展节奏较慢、程度多为中度，尤其适合非肥胖 T2DM 并发症研究。

4.9 ZDF/ZDSD

糖肾病和神经病较常见且较稳定，严重程度多为中至重度；视网膜病和心肌病亦可发生；创面愈合不良较常见。该类模型是 T2DM 并发症研究中较好的大鼠平台之一。

4.10 HFD+低剂量 STZ

糖肾病常见，一般在 8–16 周更易观察到；神经病、视网膜病、心肌病和创面愈合异常也可发生。该模型适合开展更贴近临床背景的并发症研究。

4.11 STZ+NA

糖肾病可偶见至可发生，但整体较轻；神经病也可出现但程度较轻；视网膜病一般不作为优先模型；心肌病多较轻；创面异常可出现但稳定性有限。该模型更适合早期糖耐量和胰岛功能研究。

4.12 HFD/HFHC 胰岛素抵抗模型

该类模型多表现为早期器官损伤或代谢前驱改变，糖肾病通常较轻；神经病可出现早期异常；视网膜病一般不作为优先研究方向；可伴有代谢性心肌改变；创面异常可发生但稳定性不足。该类平台更适合前驱疾病和胰岛素抵抗研究。

从并发症研究角度看，若项目重点为糖肾病或神经病，宜优先考虑 STZ、Akita、db/db、ZDF/ZDSD、HFD+STZ 等长期平台；若重点为视网膜病，Akita 及部分长期高糖平台更有优势；若重点为心肌病或创面研究，STZ、db/db、ZDF 以及大动物长期平台通常更合适。

五、临床适应症映射

不同疾病主线及模型，对应的临床场景、可回答的问题和不宜直接外推的问题各不相同。

5.1 STZ/胰切除 T1DM

更贴近绝对胰岛素缺乏及细胞/器械治疗场景，适合回答强降糖、工艺验证和高糖驱动并发症问题；但不宜直接外推 T1DM 自身免疫耐受结论。

5.2 NOD/Akita/BB

更贴近免疫型或遗传型 T1DM，适合回答免疫调节、移植耐受及长期并发症问题；但不适合高通量快速筛选。

5.3 db/db 等快速 T2DM

更贴近快速降糖、减重合并降糖及器官保护场景，适合做概念验证、代谢药效和部分并发症研究；但不宜外推全部生活方式型 T2DM。

5.4 HFD+低剂量 STZ

更贴近临床生活方式型 T2DM，适合综合代谢药和长期器官保护研究；但不适用于纯免疫型或极早期胰岛素抵抗问题。

5.5 STZ+NA

更贴近轻中度 T2DM 或糖耐量受损，适合早期口服药和胰岛功能改善研究；但不适合支持重度并发症结论。

5.6 HFD/HFHC

更贴近胰岛素抵抗和前驱糖尿病，适合增敏、肠道微生态和营养干预研究；但不适合用于重度高糖或重并发症结论。

六、项目类型对应的推荐模型路径

6.1 强降糖/胰岛素替代项目

首选 STZ 或 db/db；必要时可补充猪模型或细胞/器械平台；不建议仅采用胰岛素抵抗模型。

6.2 免疫型 T1DM 新药项目

首选 NOD 或 BB；必要时可补充猪平台用于转化；不建议仅依据 STZ 结果直接下免疫结论。

6.3 T2DM 快速降糖验证项目

首选 db/db 或 ZDF；必要时补充 HFD+STZ；不建议仅采用 HFD。

6.4 更贴近临床的 T2DM 项目

首选 HFD+低剂量 STZ；必要时补充猪模型；不建议仅依据 db/db 结果外推全部临床情境。

6.5 轻中度 T2DM/糖耐量改善项目

首选 STZ+NA；必要时补充 HFD；不建议直接采用重度糖尿病模型。

6.6 胰岛素抵抗/前驱糖尿病项目

首选 HFD/HFHC；必要时补充 STZ+NA；不建议直接采用强高血糖模型。

6.7 并发症项目

首选 Akita、STZ、db/db、ZDF、HFD+STZ；必要时根据并发症类型补充长期或大动物平台；不建议采用轻症、短周期模型作为核心验证平台。

七、不同药物类型对应的推荐模型路径

7.1 胰岛素/强降糖药

首选 STZ、db/db；可补充 HFD+STZ；更适合回答强降糖与可逆性问题，设计上不必强行延伸到免疫机制解释。

7.2 GLP-1/GIP/减重代谢药

首选 db/db、ob/ob、HFD+STZ；可补充 HFD/HFHC；更适合回答减重合并降糖或综合代谢改善问题；设计时应使模型与体重主张相匹配。

7.3 SGLT2 抑制剂/器官保护药

首选 db/db、ZDF、HFD+STZ；可补充慢性大动物平台；更适合回答肾心保护和长期获益问题，不宜只关注短期空腹血糖。

7.4 T1DM 免疫调节药

首选 NOD、BB；可补充猪转化平台；更适合回答抗 CD3、耐受和移植问题，不宜使用 STZ 来解释免疫病因。

7.5 细胞/基因/器械项目

首选 STZ 猪、胰切除猪；可先以啮齿类完成前期筛选；更适合回答工艺、安全性和长期植入问题；啮齿类更适合作为前期筛选平台，而非终点转化平台。

7.6 胰岛素抵抗/微生态/营养干预项目

首选 HFD/HFHC、STZ+NA；可补充 HFD+STZ；更适合回答增敏、肠道机制和前驱病问题，不宜强求重度降糖结果。

八、剂型与给药方式的模型匹配

8.1 口服小分子

更适合 db/db、STZ+NA、HFD/HFHC、HFD+STZ。这类模型更适合观察降糖、增敏和肠道机制。推荐对照可选择二甲双胍或 SGLT2 抑制剂。

8.2 肽类/长效注射

更适合 db/db、ob/ob、HFD+STZ。这类模型更适合观察减重合并降糖与综合代谢改善。推荐对照可选择司美格鲁肽、替尔泊肽。

8.3 细胞治疗/器械

更适合 STZ 猪、胰切除猪。该类平台更有利于评估工艺、安全性和长期植入。推荐对照可选择胰岛移植或工艺阳性对照。

8.4 基因治疗

更适合 STZ、Akita、猪模型。该类模型更便于观察长期稳定表达及其对并发症的影响。推荐对照可采用胰岛素或工艺对照。

8.5 局部递送/包裹系统

优先考虑猪模型。该平台更接近临床器官大小和植入环境。推荐对照可采用工艺阳性联合胰岛素救援。

九、给药时间、周期与治疗窗口

9.1 预防性给药

预防性给药更适合回答以下问题：是否能够阻断 T1DM 免疫发病，是否能够阻断高脂饮食诱导的胰岛素抵抗，是否能够提前保护 β 细胞。但若项目主张治疗性降糖、逆转并发症或长期器官保护，通常不能仅停留在预防性设计。

9.2 治疗性给药

这是糖代谢异常项目中最具决策价值的阶段。STZ、db/db、HFD+STZ、STZ+NA 等模型通常更适合在高血糖或胰岛素抵抗已经形成后进入治疗窗口。NOD 则需要区分发病前、发病中和发病后进行分层设计，而不宜采用单一固定疗程。

9.3 维持期/并发症期给药

这类设计更适用于 SGLT2 抑制剂和器官保护药、微生物组和长期增敏药、细胞/器械/基因治疗，以及肾脏、神经、创面、心肌等并发症项目。

9.4 治疗时间窗口与周期建议

围绕不同研究目的，可将周期建议整理为四类。若以强降糖/快速验证为目标，建议在确认高血糖后开始给药，周期一般为 2–8 周，更适合胰岛素、口服降糖药和 GLP-1/GIP 类药物，主要用于方向判断。若以胰岛功能或胰岛素抵抗改善为目标，建议在胰岛素抵抗或轻中度高糖形成后开始给药，周期一般为 4–10 周，更适合二甲双胍、吡格列酮、DPP-4 抑制剂及 GLP-1 类药物。若以慢性并发症研究为目标，建议在并发症前驱或早期指标出现后开始给药，周期通常应为 8–20 周或更长，更适合 SGLT2 抑制剂、器官保护药及基因/细胞疗法。若为细胞、器械或基因治疗，建议在稳定糖尿病建立后开始介入，周期一般为 12–24 周，猪模型通常为 3–6 个月，更强调长期稳定性和安全性。

十、阳性药设置逻辑

不同模型主线对应的基础阳性药、场景型对照及可解释问题并不相同。

10.1 STZ/胰切除 T1DM

基础阳性药更适合采用胰岛素；场景型或机制型对照可加入 GLP-1 受体激动剂、胰岛移植工艺对照；更适合解释强降糖、β 细胞保护和工艺验证问题。

10.2 NOD/BB

基础阳性药通常仍为胰岛素；机制型对照更适合抗 CD3、替普利珠单抗类方案；更适合解释免疫调节和发病延缓问题。

10.3 Akita

基础阳性药可采用胰岛素；场景型对照更适合并发症保护药；更适合解释长期高糖和并发症问题。

10.4 db/db、ob/ob、ZDF

基础阳性药更适合二甲双胍和 SGLT2 抑制剂；场景型对照可加入司美格鲁肽、替尔泊肽；更适合解释强降糖、减重合并降糖及器官保护。

10.5 HFD+STZ

基础阳性药更适合二甲双胍和 SGLT2 抑制剂；场景型对照可加入司美格鲁肽、替尔泊肽、吡格列酮；更适合解释临床贴近型代谢改善。

10.6 STZ+NA

基础阳性药更适合二甲双胍和吡格列酮；场景型对照可加入西格列汀、利拉鲁肽、司美格鲁肽；更适合解释轻中度 T2DM 与糖耐量改善。

10.7 HFD/HFHC

基础阳性药更适合二甲双胍和吡格列酮；场景型对照可加入 GLP-1 受体激动剂；更适合解释胰岛素抵抗改善与减重问题。

十一、检测指标设计

糖代谢异常项目的指标设计，不建议在研究初期将全部糖脂代谢、炎症、器官病理和并发症指标同时纳入，而应根据项目目标区分主要终点和辅助终点。

若项目属于强降糖型，主要终点应优先包括空腹血糖、糖化血红蛋白、口服或腹腔葡萄糖耐量试验、胰岛素/C 肽。若项目属于胰岛素抵抗/前驱糖尿病型，主要终点应优先包括葡萄糖耐量试验、胰岛素耐受试验、稳态模型胰岛素抵抗指数、空腹胰岛素、体成分和肝脏脂质。若项目属于并发症型，主要终点必须前置到尿白蛋白/肌酐比值、神经传导、视网膜终点、心脏超声和创面闭合等器官终点，而不能仅以血糖作为唯一核心指标。

不同模型适合的检测体系可概括为以下几类。

对于 STZ/胰切除 T1DM，必做指标包括血糖、糖化血红蛋白、体重和饮水量；推荐指标包括 C 肽和胰岛病理；升级指标包括连续血糖监测和并发症终点，常用于强降糖、细胞/器械及并发症研究。

对于 NOD/Akita/BB，必做指标包括血糖、发病率和发病时间；推荐指标包括 C 肽、免疫分型和胰岛炎；升级指标包括自身抗体和并发症终点，常用于免疫型 T1DM 和长期并发症研究。对于 db/db、ob/ob、KK-Ay、GK、ZDF，必做指标包括空腹血糖、糖化血红蛋白、葡萄糖耐量试验和体重；推荐指标包括胰岛素耐受试验、血脂谱、肝脂和胰岛素；升级指标包括尿白蛋白/肌酐比值、心肾终点及器官病理，常用于 T2DM、减重和器官保护研究。

对于 HFD+STZ，必做指标包括空腹血糖、糖化血红蛋白、葡萄糖耐量试验和胰岛素耐受试验；推荐指标包括血脂谱、炎症指标和 β 细胞面积；升级指标为并发症终点，常用于临床贴近型 T2DM 研究。

对于 STZ+NA，必做指标包括空腹血糖、餐后血糖、葡萄糖耐量试验和胰岛素耐受试验；推荐指标包括稳态模型胰岛素抵抗指数、胰岛素和脂代谢；升级指标包括胰岛面积和 β 细胞比例，常用于轻中度 T2DM 和糖耐量受损研究。

对于 HFD/HFHC，必做指标包括葡萄糖耐量试验、胰岛素耐受试验、稳态模型胰岛素抵抗指数和空腹胰岛素；推荐指标包括体成分、肝脂和脂肪炎症；升级指标包括 p-AKT/IRS1 及间接测热，常用于胰岛素抵抗、前驱糖尿病和营养/微生态研究。

十二、模型选择的快速判断逻辑

若项目核心目标为强降糖和绝对胰岛素缺乏，优先选择 STZ/胰切除 T1DM。

若核心目标为免疫型 T1DM 机制或耐受，优先选择 NOD/BB。

若核心目标为快速 T2DM 概念验证，优先选择 db/db 或 ZDF。

若核心目标为更贴近临床的生活方式型 T2DM，优先选择 HFD+低剂量 STZ。

若核心目标为轻中度 T2DM 或糖耐量受损，优先选择 STZ+NA。

若核心目标为胰岛素抵抗或前驱糖尿病，优先选择 HFD/HFHC。

若项目在起始阶段即强调并发症保护，则不能仅以“谁血糖更高”为优先依据，而应先按照并发症谱系与时间窗决定模型。

十三、常见选模误区

13.1 误区一：将所有糖代谢异常项目都优先放入 db/db 或 STZ

这两类模型表型较强，但并不能回答全部 T1DM、T2DM、前驱糖尿病和并发症问题。

13.2 误区二：将 STZ 直接等同于免疫型 T1DM 模型

STZ 更接近化学性胰岛损伤平台，不适合直接得出免疫耐受结论。

13.3 误区三：仅依据空腹血糖或糖化血红蛋白，就给出器官保护或并发症结论

糖肾病、神经病、视网膜病、心肌病、创面等均需要独立终点和足够观察时间。

13.4 误区四：将轻中度 T2DM 或胰岛素抵抗模型直接写成重并发症平台

STZ+NA 和单纯 HFD 更适合早期代谢改善研究，不宜用于重度并发症论证。

13.5 误区五：将大动物仅理解为“放大版啮齿类”

猪平台的核心价值在于器械、细胞、长期安全性和解剖转化，而不在于重复啮齿类概念验证。

十四、平台优势

糖代谢异常项目最容易出现的问题，并不在于“无法建立高血糖模型”，而在于将 T1DM、T2DM、前驱糖尿病/胰岛素抵抗以及并发症平台视为同一类问题处理。

有些项目本质上只是希望观察早期口服小分子或增敏药是否存在方向性信号，却在起始阶段即进入重度并发症平台；另一些项目本身属于免疫型 T1DM、细胞替代或器械方向，却仅依据 STZ 啮齿类中的降糖结果，便急于外推为“病因机制成立”或“长期转化成立”。这些偏差正是糖代谢异常项目中常见的前期决策失误。

该领域真正有价值的能力，并不只是完成 STZ、db/db 或 HFD+STZ 建模，而在于能够先帮助客户将项目拆解为四类完全不同的研发任务：第一类是强降糖/绝对胰岛素缺乏的快速验证任务，重点在于快速确认降糖和胰岛素替代效果；第二类是 T2DM/胰岛素抵抗/早期代谢改善的机制分层任务，重点在于判断药物究竟偏向降糖、增敏、减重还是综合代谢改善；第三类是细胞、器械、基因与大动物转化的工艺验证任务，重点在于长期安全性、植入稳定性及临床可转化性；第四类是肾脏、神经、视网膜、心肌、创面等并发症任务，重点在于器官终点，而不能由简单的降糖结果替代。

只有先将这四类问题拆分清楚，后续的模型、阳性药、给药设计和终点体系才不会发生错位。对客户而言，这种能力的意义不仅在于更快完成一个模型，更在于更早判断项目是否值得推进、应优先开展哪一类研究，以及何时必须升级到并发症或大动物平台。

十五、建议

15.1 预算有限且仅能做一个模型时

强降糖或 T1DM 项目可优先考虑 STZ；快速 T2DM 概念验证可优先考虑 db/db 或 ZDF；更贴近临床的 T2DM 可优先考虑 HFD+低剂量 STZ；轻中度或前驱期项目可优先考虑 STZ+NA 或 HFD/HFHC。

15.2 免疫型 T1DM 项目不建议仅采用 STZ

此类项目应尽早转入 NOD 或 BB 平台。

15.3 并发症保护项目不宜仅观察降糖幅度

应根据并发症类型，提前匹配更合适的模型和观察时间窗。

15.4 器械、细胞或基因治疗项目不建议长期停留在啮齿类阶段

啮齿类更适合前期筛选，转化验证应尽早考虑猪平台。

15.5 不宜将轻症代谢模型结果直接写成“长期糖尿病并发症疾病修饰”结论

轻中度 T2DM 和胰岛素抵抗平台更适合方向判断，不适合单独承担重并发症转化论证。