糖尿病/糖代谢异常（含前驱糖尿病）动物实验研究用户指南
——围绕 T1DM、T2DM、前驱糖尿病/胰岛素抵抗与并发症分层构建的动物模型研究平台

本指南旨在帮助客户快速解决以下关键问题：糖代谢异常项目应优先选择 T1DM、T2DM，还是前驱糖尿病/胰岛素抵抗模型；不同药物类型更适合优先进入哪类平台；何时需要从啮齿类升级到猪等大动物；何时必须将并发症作为模型选择前提；以及哪些终点真正能够支持“降糖有效”“胰岛功能改善”“胰岛素增敏”和“并发症干预”等不同结论。

一、疾病主线与选模总逻辑

糖代谢异常项目不能仅按空腹血糖升高程度来选模型。真正决定模型选择的，是项目要回答的疾病主线。

第一类是 T1DM，即绝对胰岛素缺乏。这一类又需要区分为化学损伤型和免疫/遗传型。
第二类是 T2DM，即胰岛素抵抗合并相对 β 细胞不足。这一类还要进一步区分快速高血糖模型与更贴近临床生活方式病因的模型。
第三类是糖耐量受损、轻中度 T2DM 或单纯胰岛素抵抗/前驱糖尿病。这类项目不适合直接照搬重度糖尿病平台。

从模型适配角度看：

1. 化学/手术型 T1DM
这类项目更适合采用 STZ 小鼠、STZ 大鼠，以及 STZ 或胰切除猪。其核心机制是 β 细胞急性破坏，导致绝对胰岛素缺乏。更适合用于强降糖、胰岛保护、细胞/器械/基因治疗等研发问题。其优势在于起病快、可控、便于分层转化，但局限在于缺乏自身免疫成分。

2. 免疫/遗传型 T1DM
这类项目更适合采用 NOD、Akita、BB 模型。其机制是自身免疫或遗传性胰岛素缺乏，更适合用于免疫耐受、T 细胞机制及长期并发症研究。优势在于机制更贴近 T1DM 特定亚型，但发病窗口、背景差异和一致性相对更复杂。

3. 快速 T2DM
这类项目常用 db/db、ob/ob、KK-Ay、GK、ZDF/ZDSD 等模型。其核心机制包括肥胖、瘦素通路异常、非肥胖 T2DM 及慢性代谢失衡等，适合用于强降糖、减重合并降糖、器官保护和长期代谢研究。平台成熟、通量高是其优势，但不同模型病因偏置明显，不能等同于全部人类 T2DM。

4. 临床贴近型 T2DM
这类项目常用 HFD+低剂量 STZ，以及小型猪高脂+低剂量 STZ 模型。其特点是兼具胰岛素抵抗与相对 β 细胞不足，更贴近生活方式型 T2DM。适合口服代谢药、双靶点肽类、长效制剂、器械/细胞转化研究。优势在于病因更贴近临床，局限在于周期更长、操作更复杂。

5. 轻中度 T2DM/糖耐量受损
这类项目可优先考虑 STZ+NA 模型。该模型保留部分 β 细胞，不形成完全糖尿病，更适合早期口服药、胰岛功能改善和肠促胰素方向。其优势在于严重程度可调，适合前驱期或早期项目；局限在于代谢综合征特征相对较弱。

6. 胰岛素抵抗/前驱糖尿病
这类项目更适合 HFD 或 HFHC 小鼠/大鼠，以及犬、猪模型。其核心是胰岛素抵抗、肥胖和脂代谢紊乱，更适合胰岛素增敏、肠道微生态、营养干预和早期代谢药研发。优势在于非常适合“改善胰岛素抵抗但并非强调强降糖”的项目，局限在于高血糖往往不够强，不适合支持重症降糖结论。

对于客户而言，糖代谢异常项目在选模前，最应先区分四件事：
第一，项目更偏绝对胰岛素缺乏，还是胰岛素抵抗/相对 β 细胞不足。
第二，药物更偏强降糖、胰岛素增敏、β 细胞保护/替代，还是并发症保护。
第三，当前需求是快速概念验证，还是慢性并发症、长期安全性和转化验证。
第四，要回答的是血糖控制，还是肾脏、神经、视网膜、心肌、创面等并发症获益。

二、糖代谢异常项目中的核心研发矛盾

糖代谢异常项目的关键，不在于模型是否足够多，而在于先明确项目到底要回答哪一类问题。

1. 强降糖，还是机制分型
若项目的首要目标是尽快看到降糖幅度，db/db、STZ、HFD+STZ 等强表型模型通常效率更高。
若项目重点是免疫耐受、β 细胞替代、遗传性胰岛素缺乏等问题，则应优先考虑 NOD、Akita、BB 或大动物 T1DM 平台。

2. 快速代谢验证，还是更贴近临床生活方式病因
db/db 适合快速降糖验证，但并不适合解释人类生活方式起病。若目标更贴近临床，建议采用 HFD+低剂量 STZ 或饮食诱导肥胖模型。

3. 降糖结论，还是并发症结论
很多模型适合回答“降糖有效”，但并不自动适合回答“糖肾病、神经病、视网膜病、心肌病或创面改善”。不同并发症在不同模型中的发生频率、出现时间和严重程度差异很大，因此必须将并发症问题单独前置考虑。

三、各模型深度分析

3.1 化学/手术型 T1DM：STZ 小鼠/大鼠；STZ 或胰切除猪

这类模型的核心价值不在于“最像 T1DM”，而在于能够快速、可控地制造绝对胰岛素缺乏，因此非常适合强降糖、胰岛保护、细胞替代和器械验证。STZ 更接近“化学性胰岛损伤”，并不适合验证免疫耐受药物；若研究重点在自身免疫机制，应转向 NOD 等模型。

这类模型更贴近绝对胰岛素缺乏、胰岛损伤后降糖，以及细胞治疗、器械治疗、基因治疗等场景。猪等大动物平台则更适合局部递送、胰岛包裹、长期植入器械和长期安全性评价。

更适合的药物方向包括：

1.   胰岛素和强降糖药效验证；

2.   β 细胞保护；

3.   胰岛/细胞移植；

4.   基因治疗；

5.   器械与递送系统。

阳性对照方面，不宜直接套用免疫型 T1DM 的逻辑。基础阳性药通常优先选择胰岛素；如需设置 β 细胞保护辅助对照，可加入 GLP-1 受体激动剂。若项目为细胞治疗或器械方向，可加入同种异体或异种胰岛移植作为工艺阳性对照。其核心逻辑是分别对应可逆降糖、β 细胞保护和工艺验证三类问题，而不是简单堆叠所有阳性药。

推荐检测指标包括：血糖、糖化血红蛋白、血胰岛素/C 肽、口服或腹腔葡萄糖耐量试验、体重、饮水量、胰岛 HE 染色、胰岛素免疫染色。若涉及并发症，还应增加尿白蛋白/肌酐比值、神经传导、创面闭合率和心脏超声等指标。

这类模型通常属于高严重度、起病快、绝对胰岛素缺乏型平台。大动物版本更偏重转化验证，而非高通量筛选。

不适合用该模型单独回答的问题包括：

1.   自身免疫耐受或抗 CD3 类药物的核心验证；

2.   “已命中 T1DM 自身免疫病因”的强机制结论。

3.2 免疫/遗传型 T1DM：NOD、Akita、BB

这组模型的价值不在于单纯制造高血糖，而在于分别承载不同的 T1DM 特异问题。NOD 更适合研究自身免疫和 T 细胞机制；Akita 更适合遗传性胰岛素缺乏及长期并发症；BB 更适合移植与免疫耐受研究。

在临床映射上，NOD 更贴近免疫型 T1DM 的发生与进展；Akita 更贴近非免疫型长期高糖及并发症；BB 更贴近严重糖尿病与移植耐受问题。

更适合的药物方向包括：

1.   抗 CD3/免疫耐受；

2.   抗原特异性免疫调节；

3.   胰岛/细胞移植；

4.   长期并发症研究。

阳性药设置需要分方向考虑。若为 NOD 或 BB 的免疫方向，更适合采用抗 CD3、替普利珠单抗类思路或低剂量免疫调节剂。若为 Akita 的并发症或遗传性胰岛素缺乏方向，则更适合采用胰岛素，并可根据项目需要加入并发症保护药物作为场景型对照。

推荐检测指标包括：发病率、发病时间、血糖、C 肽、T 细胞亚群、胰岛炎评分、胰岛组织学、自身抗体及各类并发症指标。

严重程度上，NOD 与 BB 更偏机制型、病因型平台；Akita 更偏长期并发症和遗传性高糖平台。

不适合直接用这些模型回答的问题包括：

1.   NOD 不适合高通量快速降糖筛选；

2.   Akita 不适合做免疫耐受主验证；

3.   BB 需要警惕淋巴细胞减少等偏差对结果解释带来的边界。

3.3 快速 T2DM：db/db、ob/ob、KK-Ay、GK、ZDF/ZDSD

这组模型的共同特点是平台成熟、起病较快，但分别代表不同的 T2DM 亚型。db/db 更适合快速强高血糖；ob/ob 更适合肥胖与脂代谢研究；KK-Ay 更接近早期 T2DM 和多器官病变；GK 更适合非肥胖 T2DM；ZDF/ZDSD 更适合大鼠长期代谢与并发症研究。

这些模型更贴近快速降糖验证、减重合并降糖、非肥胖糖尿病以及长程并发症等不同场景。其中，ZDF/ZDSD 尤其适合慢性并发症与更便于药代设计的大鼠平台。

更适合的药物方向包括：

1.   口服降糖药；

2.   GLP-1/GIP 及减重项目；

3.   SGLT2 抑制剂肾心保护项目；

4.   长程并发症与器官保护。

阳性药选择应先明确问题类型。若项目主打口服降糖，可优先选择二甲双胍、恩格列净或达格列净；若主打减重合并降糖，可优先选择司美格鲁肽或替尔泊肽；若主打肾心保护或慢性并发症，更适合将 SGLT2 抑制剂作为场景匹配的阳性对照。

推荐检测指标包括：空腹血糖、糖化血红蛋白、葡萄糖耐量试验、胰岛素耐受试验、胰岛素、体重、血脂谱、肝脏脂质、尿白蛋白/肌酐比值、心肾终点及胰岛病理等。

严重程度上，db/db 和 ZDF 更偏中高严重度、强代谢表型；ob/ob 更偏肥胖与脂代谢；GK 更偏非肥胖、慢性中度高糖。

不适合直接回答的问题包括：

1.   db/db 不适合解释全部临床生活方式起病；

2.   ob/ob 不适合替代强糖尿病模型；

3.   快速强高糖模型不适合直接外推全部前驱糖尿病或胰岛素抵抗项目。

3.4 更贴近临床的 T2DM：HFD+低剂量 STZ；小型猪高脂+低剂量 STZ

这类模型的核心价值不在于“更重”，而在于同时具备胰岛素抵抗与相对 β 细胞不足，更贴近生活方式型 T2DM。与 db/db 相比，它更接近生活方式病因；与单纯 HFD 相比，高血糖更强，是临床贴近型 T2DM 的常用方案之一。

更贴近的适应症场景包括综合代谢药、双靶点肽类、长效注射制剂、核酸药物以及器械/细胞转化研究。小型猪版本更适合血管病变、器械验证和长期安全性评价。

阳性药可按项目诉求细分：改善胰岛素抵抗可优先选择二甲双胍或吡格列酮；兼顾体重控制可选择司美格鲁肽或替尔泊肽；若关注心肾终点，则可采用恩格列净或达格列净。该类模型特别适合根据项目目标分层设置阳性药，而不应只强调降糖幅度。

推荐检测指标可包括空腹血糖、糖化血红蛋白、葡萄糖耐量试验、胰岛素耐受试验、血脂谱、炎症指标、β 细胞面积及并发症终点。

3.5 轻中度 T2DM/糖耐量受损：STZ+NA

STZ+NA 的核心价值在于通过烟酰胺保留部分 β 细胞，从而形成不完全糖尿病或早期 T2DM，更适合前驱期和轻中度项目。

更适合的药物方向包括：

1.   早期口服小分子药物；

2.   胰岛功能改善；

3.   DPP-4/GLP-1 方向；

4.   肠-肝轴/微生态药物。

阳性药设置方面，若关注胰岛素增敏，可采用二甲双胍、吡格列酮；若关注促泌或肠促胰素机制，可采用西格列汀、利拉鲁肽或司美格鲁肽。

推荐检测指标包括空腹血糖、餐后血糖、葡萄糖耐量试验、胰岛素耐受试验、胰岛素、稳态模型胰岛素抵抗指数、脂代谢指标以及胰岛面积/β 细胞比例等。

3.6 胰岛素抵抗/前驱糖尿病：HFD 或 HFHC；犬；猪

这组模型的价值不在于制造强高血糖，而在于能够稳定体现纯胰岛素抵抗、肥胖、肝脏脂肪沉积和脂肪组织炎症，因此尤其适合“改善胰岛素抵抗但未必追求强降糖”的项目。

更适合的药物方向包括：

1.   二甲双胍、吡格列酮等胰岛素增敏药；

2.   若兼顾减重，可加入 GLP-1 受体激动剂；

3.   SGLT2 抑制剂仅在伴随高血糖时更有意义。

推荐检测指标包括葡萄糖耐量试验、胰岛素耐受试验、稳态模型胰岛素抵抗指数、空腹胰岛素、体成分、肝脏脂质、脂肪炎症，以及更深入的 p-AKT/IRS1、间接测热等升级指标。

四、并发症谱系、发生时间与严重程度

糖代谢异常动物模型在糖肾病、神经病、视网膜病、心肌病和创面愈合不良等并发症上的发生率、时间窗和严重程度差异很大，很多模型只适合其中一部分，而并不适合全部。

从研发角度看，可将并发症模型分为三类：

1. 高血糖本身驱动的并发症平台
代表模型包括 STZ、Akita、db/db、ZDF。它们更适合糖肾病、神经病、创面愈合不良、心肌病等研究，但不同并发症的最佳观察时间窗并不相同。

2. 更偏代谢综合征和器官保护的平台
代表模型包括 HFD+STZ、ZDF/ZDSD 及猪模型。这类模型更适合长期肾脏和心脏终点研究。

3. 不适合承担并发症核心验证的平台
代表模型包括单纯 HFD 及 STZ+NA 的轻症模型。这些模型可用于早期方向判断，但通常不足以单独支撑严重并发症结论。

为了便于快速判断不同模型的适用范围，以下将常见模型的并发症表现整合为正文说明。

1. STZ 小鼠/大鼠
糖肾病较常见，一般在 8–12 周后观察更稳定，重度病变需要更长时间；神经病也较常见，多在约 8–12 周出现；视网膜病可以发生，但往往需要更长观察周期，程度多为轻至中度；心肌病通常在 8–16 周后更容易观察到；创面愈合不良较常见，且较早可见。该模型整体适合研究“高糖本身驱动”的并发症。

2. STZ 猪/胰切除猪
糖肾病、神经病、视网膜病和心肌病均可发生，但一般需要 3–6 个月或更长观察时间；创面愈合不良也较常见。该平台的主要价值在于器械、细胞治疗以及大动物转化研究。

3. NOD
可发生糖肾病、神经病、视网膜病、心肌病及创面愈合异常，但多数表现为早期或中度，且并发症通常不是其最高效的首选研究方向。该模型更适合免疫型 T1DM 研究。

4. Akita
糖肾病较常见且出现较早；神经病较常见，长期表现稳定；视网膜病也较常见，特别适合早期视网膜病研究；心肌病会随着高糖持续时间延长而更明显；创面愈合异常亦可出现。Akita 是 T1DM 并发症研究中较好的长期平台之一。

5. db/db
糖肾病和神经病较常见，中早期即可观察到；视网膜病和心肌病也可发生，但视网膜病程度与品系背景有关；创面愈合不良亦较常见。该模型适合 T2DM 并发症的早期研究平台。

6. ob/ob
糖肾病和神经病可以发生，但通常弱于 db/db；视网膜病一般不是首选；心脏代谢表型可见；创面愈合异常也可能出现。整体上更适合肥胖和脂代谢研究，而不是并发症首选平台。

7. KK-Ay
糖肾病较常见且有研究价值，同时神经病、视网膜病、心肌病和创面愈合异常也可发生。该模型更接近早期 T2DM 合并多器官病变。

8. GK
糖肾病、神经病、视网膜病、心肌病和创面问题均可出现，但节奏较慢、程度多为中度，尤其适合非肥胖 T2DM 并发症研究。

9. ZDF/ZDSD
糖肾病和神经病较常见且稳定，严重程度多为中至重度；视网膜病和心肌病也可发生；创面愈合不良较常见。该类模型是 T2DM 并发症研究中较好的大鼠平台之一。

10. HFD+低剂量 STZ
糖肾病常见，一般在 8–16 周更容易观察到；神经病、视网膜病、心肌病和创面愈合异常也可发生。该模型适合更贴近临床的并发症研究。

11. STZ+NA
糖肾病可偶见至可发生，但通常较轻；神经病也可出现但程度较轻；视网膜病一般不作为首选；心肌病多较轻；创面异常可出现但稳定性不足。该模型更适合早期糖耐量和胰岛功能研究，而不是重度并发症首选平台。

12. HFD/HFHC 胰岛素抵抗模型
多表现为早期器官损伤或代谢前驱改变，糖肾病通常较轻；神经病可能出现早期异常；视网膜病一般不是首选；可有代谢性心肌改变；创面异常可发生但不稳定。该类模型更适合前驱疾病和胰岛素抵抗研究，不宜直接写成严重并发症平台。

从并发症研究角度，若项目主打糖肾病或神经病，优先考虑 STZ、Akita、db/db、ZDF/ZDSD、HFD+STZ 等长期平台；若主打视网膜病，Akita 和部分长期高糖平台更有优势；若主打心肌病或创面研究，STZ、db/db、ZDF 以及大动物长期平台通常更合适。

五、临床适应症映射

不同疾病主线与模型，对应的临床场景、可回答的问题和不适合直接外推的问题各不相同。

1. STZ/胰切除 T1DM
更贴近绝对胰岛素缺乏以及细胞/器械治疗场景，适合回答强降糖、工艺验证和高糖驱动并发症问题，不适合直接外推 T1DM 自身免疫耐受结论。

2. NOD/Akita/BB
更贴近免疫型或遗传型 T1DM，适合回答免疫调节、移植耐受及长期并发症问题，不适合高通量快筛。

3. db/db 等快速 T2DM
更贴近快速降糖、减重合并降糖及器官保护场景，适合做概念验证、代谢药效和部分并发症研究，但不适合外推全部生活方式型 T2DM。

4. HFD+低剂量 STZ
更贴近临床生活方式型 T2DM，适合综合代谢药和长期器官保护研究，不适合纯免疫型或极早期胰岛素抵抗问题。

5. STZ+NA
更贴近轻中度 T2DM 或糖耐量受损，适合早期口服药和胰岛功能改善研究，不适合重度并发症结论。

6. HFD/HFHC
更贴近胰岛素抵抗和前驱糖尿病，适合增敏、肠道微生态和营养干预研究，不适合重度高糖或重并发症结论。

六、项目类型对应的推荐模型路径

1. 强降糖/胰岛素替代项目
首选 STZ 或 db/db；必要时可补充猪模型或细胞/器械平台；不建议直接只做胰岛素抵抗模型。

2. 免疫型 T1DM 新药项目
首选 NOD 或 BB；必要时可补充猪平台做转化；不建议只做 STZ 后直接下免疫结论。

3. T2DM 快速降糖验证项目
首选 db/db 或 ZDF；必要时补 HFD+STZ；不建议直接只做 HFD。

4. 更贴近临床的 T2DM 项目
首选 HFD+低剂量 STZ；必要时补猪模型；不建议只做 db/db 后外推全部临床。

5. 轻中度 T2DM/糖耐量改善项目
首选 STZ+NA；必要时补 HFD；不建议直接只做重度糖尿病模型。

6. 胰岛素抵抗/前驱糖尿病项目
首选 HFD/HFHC；必要时补 STZ+NA；不建议直接只做强高血糖模型。

7. 并发症项目
首选 Akita、STZ、db/db、ZDF、HFD+STZ；必要时根据并发症类型补充长期或大动物平台；不建议只做轻症、短周期模型。

七、不同药物类型对应的推荐模型路径

1. 胰岛素/强降糖药
首选 STZ、db/db；可补充 HFD+STZ；更适合回答强降糖与可逆性问题；设计上不必强行解释免疫机制。

2. GLP-1/GIP/减重代谢药
首选 db/db、ob/ob、HFD+STZ；可补充 HFD/HFHC；更适合回答减重合并降糖或综合代谢改善问题；设计时应使模型与体重主张匹配。

3. SGLT2 抑制剂/器官保护药
首选 db/db、ZDF、HFD+STZ；可补充慢性大动物平台；更适合回答肾心保护和长期获益问题；不应只看短期空腹血糖。

4. T1DM 免疫调节药
首选 NOD、BB；可补充猪转化平台；更适合回答抗 CD3、耐受和移植问题；不应使用 STZ 强行解释免疫病因。

5. 细胞/基因/器械项目
首选 STZ 猪、胰切除猪；可先以啮齿类做前期筛选；更适合回答工艺、安全性和长期植入问题；啮齿类更适合作为前筛，而非终点转化平台。

6. 胰岛素抵抗/微生态/营养干预项目
首选 HFD/HFHC、STZ+NA；可补充 HFD+STZ；更适合回答增敏、肠道机制和前驱病问题；不应强行追求重度降糖。

八、剂型与给药方式的模型匹配

1. 口服小分子
更适合 db/db、STZ+NA、HFD/HFHC、HFD+STZ。原因在于这类模型适合观察降糖、增敏和肠道机制。推荐对照可选二甲双胍、SGLT2 抑制剂。

2. 肽类/长效注射
更适合 db/db、ob/ob、HFD+STZ。原因在于这类模型适合观察减重合并降糖与综合代谢改善。推荐对照可选司美格鲁肽、替尔泊肽。

3. 细胞治疗/器械
更适合 STZ 猪、胰切除猪。原因在于更利于评估工艺、安全性和长期植入。推荐对照可选胰岛移植或工艺阳性对照。

4. 基因治疗
更适合 STZ、Akita、猪模型。原因在于更便于观察长期稳定表达和并发症影响。推荐对照可采用胰岛素或工艺对照。

5. 局部递送/包裹系统
优先考虑猪模型。原因在于更接近临床器官大小和植入环境。推荐对照可采用工艺阳性联合胰岛素救援。

九、给药时间、周期与治疗窗口

9.1 预防性给药
预防性给药更适合回答以下问题：是否能够阻断 T1DM 免疫发病；是否能够阻断高脂饮食诱导的胰岛素抵抗；是否能够提前保护 β 细胞。
但若项目主张“治疗性降糖”“逆转并发症”或“长期器官保护”，通常不能只停留在预防性设计。

9.2 治疗性给药
这是糖代谢异常项目中最具决策价值的阶段。STZ、db/db、HFD+STZ、STZ+NA 等模型通常更适合在高血糖或胰岛素抵抗已经形成后进入治疗窗口。NOD 则需要区分发病前、发病中和发病后分层设计，而不能简单固定疗程。

9.3 维持期/并发症期给药
这类设计更适用于 SGLT2 抑制剂和器官保护药、微生物组和长期增敏药、细胞/器械/基因治疗，以及肾脏、神经、创面、心肌等并发症项目。

9.4 治疗时间窗口与周期建议

按研究目的可分为以下几类：

1. 强降糖/快速验证
推荐在确认高血糖后开始给药，周期 2–8 周，更适合胰岛素、口服降糖药、GLP-1/GIP 类药物，主要用于方向判断。

2. 胰岛功能/胰岛素抵抗改善
推荐在胰岛素抵抗或轻中度高糖形成后开始给药，周期 4–10 周，更适合二甲双胍、吡格列酮、DPP-4 抑制剂、GLP-1 类药物，更适合早期代谢项目。

3. 慢性并发症研究
推荐在并发症前驱或早期指标出现后开始给药，周期 8–20 周或更长，更适合 SGLT2 抑制剂、器官保护药、基因/细胞疗法。此类研究必须拉长周期。

4. 细胞/器械/基因治疗
推荐在稳定糖尿病建立后开始介入，周期一般为 12–24 周，猪模型通常为 3–6 个月，更强调长期稳定性和安全性。

十、阳性药逻辑

不同模型主线对应的基础阳性药、场景型对照及可解释问题各不相同。

1. STZ/胰切除 T1DM
基础阳性药更适合胰岛素；场景型或机制型对照可加入 GLP-1 受体激动剂、胰岛移植工艺对照；更适合解释强降糖、β 细胞保护和工艺验证问题。

2. NOD/BB
基础阳性药通常仍为胰岛素；机制型对照更适合抗 CD3、替普利珠单抗类思路；更适合解释免疫调节和发病延缓问题。

3. Akita
基础阳性药可采用胰岛素；场景型对照更适合并发症保护药；更适合解释长期高糖和并发症问题。

4. db/db、ob/ob、ZDF
基础阳性药更适合二甲双胍、SGLT2 抑制剂；场景型对照可加入司美格鲁肽、替尔泊肽；更适合解释强降糖、减重合并降糖及器官保护。

5. HFD+STZ
基础阳性药更适合二甲双胍、SGLT2 抑制剂；场景型对照可加入司美格鲁肽、替尔泊肽、吡格列酮；更适合解释临床贴近型代谢改善。

6. STZ+NA
基础阳性药更适合二甲双胍、吡格列酮；场景型对照可加入西格列汀、利拉鲁肽、司美格鲁肽；更适合解释轻中度 T2DM 与糖耐量改善。

7. HFD/HFHC
基础阳性药更适合二甲双胍、吡格列酮；场景型对照可加入 GLP-1 受体激动剂；更适合解释胰岛素抵抗改善与减重问题。

十一、检测指标设计

糖代谢异常项目的指标设计，不建议一开始就将全部糖脂代谢、炎症、器官病理和并发症指标全部堆积，而应先根据项目目标区分主要终点和辅助终点。

若项目属于强降糖型，主要终点应优先放在空腹血糖、糖化血红蛋白、口服或腹腔葡萄糖耐量试验、胰岛素/C 肽。
若项目属于胰岛素抵抗/前驱糖尿病型，主要终点应优先放在葡萄糖耐量试验、胰岛素耐受试验、稳态模型胰岛素抵抗指数、空腹胰岛素、体成分和肝脏脂质。
若项目属于并发症型，主要终点必须提前转向尿白蛋白/肌酐比值、神经传导、视网膜终点、心脏超声和创面闭合等器官终点，而不能只把血糖作为唯一核心指标。

不同模型更适合的检测体系如下：

1. STZ/胰切除 T1DM
必做指标包括血糖、糖化血红蛋白、体重、饮水量；推荐指标包括 C 肽、胰岛病理；升级指标包括连续血糖监测和并发症终点；最常见应用为强降糖、细胞/器械研究及并发症研究。

2. NOD/Akita/BB
必做指标包括血糖、发病率和发病时间；推荐指标包括 C 肽、免疫分型和胰岛炎；升级指标包括自身抗体和并发症终点；常用于免疫型 T1DM 和长期并发症研究。

3. db/db、ob/ob、KK-Ay、GK、ZDF
必做指标包括空腹血糖、糖化血红蛋白、葡萄糖耐量试验和体重；推荐指标包括胰岛素耐受试验、血脂谱、肝脂和胰岛素；升级指标包括尿白蛋白/肌酐比值、心肾终点及器官病理；常用于 T2DM、减重和器官保护研究。

4. HFD+STZ
必做指标包括空腹血糖、糖化血红蛋白、葡萄糖耐量试验和胰岛素耐受试验；推荐指标包括血脂谱、炎症指标和 β 细胞面积；升级指标为并发症终点；常用于临床贴近型 T2DM 研究。

5. STZ+NA
必做指标包括空腹血糖、餐后血糖、葡萄糖耐量试验和胰岛素耐受试验；推荐指标包括稳态模型胰岛素抵抗指数、胰岛素和脂代谢；升级指标包括胰岛面积和 β 细胞比例；常用于轻中度 T2DM 和糖耐量受损研究。

6. HFD/HFHC
必做指标包括葡萄糖耐量试验、胰岛素耐受试验、稳态模型胰岛素抵抗指数和空腹胰岛素；推荐指标包括体成分、肝脂和脂肪炎症；升级指标包括 p-AKT/IRS1 及间接测热；常用于胰岛素抵抗、前驱糖尿病和营养/微生态研究。

十二、模型选择快速判断逻辑

若项目核心目标是强降糖和绝对胰岛素缺乏，优先选择 STZ/胰切除 T1DM。
若核心目标是免疫型 T1DM 机制或耐受，优先选择 NOD/BB。
若核心目标是快速 T2DM 概念验证，优先选择 db/db 或 ZDF。
若核心目标是更贴近临床的生活方式型 T2DM，优先选择 HFD+低剂量 STZ。
若核心目标是轻中度 T2DM 或糖耐量受损，优先选择 STZ+NA。
若核心目标是胰岛素抵抗或前驱糖尿病，优先选择 HFD/HFHC。
若项目一开始就要强调并发症保护，则不能按“谁血糖高就优先谁”的思路选模，而应先按并发症谱系与时间窗决定模型。

十三、常见选模误区

误区 1：把所有糖代谢异常项目都先放进 db/db 或 STZ
这两类模型表型很强，但并不能回答所有 T1DM、T2DM、前驱糖尿病和并发症问题。

误区 2：把 STZ 当成免疫型 T1DM 模型
STZ 更接近化学性胰岛损伤平台，不适合直接得出免疫耐受结论。

误区 3：只看空腹血糖或糖化血红蛋白，就下器官保护或并发症结论
糖肾病、神经病、视网膜病、心肌病、创面等都需要独立终点和足够观察时间。

误区 4：把轻中度 T2DM 或胰岛素抵抗模型硬写成重并发症平台
STZ+NA 和单纯 HFD 更适合早期代谢改善，不宜强行用于重度并发症论证。

误区 5：把大动物只当成“放大版啮齿类”
猪平台的价值在于器械、细胞、长期安全性和解剖转化，而不是重复啮齿类概念验证。

十四、博恩平台优势

糖代谢异常项目最容易出错的地方，不是“不会做高血糖模型”，而是把 T1DM、T2DM、前驱糖尿病/胰岛素抵抗以及并发症平台混为同一个问题。

有些项目本质上只是想看早期口服小分子或增敏药是否存在方向性信号，却一开始就进入重度并发症平台；也有些项目明明属于免疫型 T1DM、细胞替代或器械方向，却只在 STZ 啮齿类中看到降糖，就急于外推为“病因机制成立”或“长期转化成立”。这些偏差，正是糖代谢异常项目最常见的前期决策失误。

在该领域，真正有价值的不只是能够完成 STZ、db/db 或 HFD+STZ 建模，而是能够先帮助客户将项目拆解为四类完全不同的研发任务：

1. 强降糖/绝对胰岛素缺乏的快速验证任务
重点在于快速确认降糖和胰岛素替代效果。

2. T2DM/胰岛素抵抗/早期代谢改善的机制分层任务
重点在于判断药物究竟偏降糖、增敏、减重还是代谢综合改善。

3. 细胞、器械、基因与大动物转化的工艺验证任务
重点在于长期安全性、植入稳定性及临床可转化性。

4. 肾脏、神经、视网膜、心肌、创面等并发症任务
重点在于器官终点，而不能被简单的降糖结果替代。

只有先把这四类问题拆清楚，后续的模型、阳性药、给药设计和终点体系才不会错位。对客户而言，这种能力的意义不仅在于更快完成一个模型，而在于更早判断项目是否值得做、应先做哪一个、何时必须升级到并发症或大动物平台。

十五、建议

1. 预算有限、仅能做一个模型时的建议
强降糖或 T1DM 项目优先考虑 STZ；快速 T2DM 概念验证优先考虑 db/db 或 ZDF；更贴近临床的 T2DM 优先考虑 HFD+低剂量 STZ；轻中度或前驱期项目优先考虑 STZ+NA 或 HFD/HFHC。

2. 免疫型 T1DM 项目，不建议只做 STZ
此类项目应尽早转入 NOD 或 BB 平台。

3. 并发症保护项目，不要只看降糖幅度
应根据并发症类型，提前匹配更合适的模型和观察时间窗。

4. 器械、细胞或基因治疗项目，不建议长期停留在啮齿类
啮齿类适合前期筛选，转化验证应尽早考虑猪平台。

5. 不要将轻症代谢模型结果直接写成“长期糖尿病并发症疾病修饰”结论
轻中度 T2DM 和胰岛素抵抗平台更适合方向判断，而不适合单独承担重并发症转化论证。