类风湿关节炎动物实验研究用户指南
——围绕自身免疫诱导、效应期炎症放大与慢性侵蚀性关节破坏构建的动物模型研究平台

本指南主要帮助客户解决四个关键问题：类风湿关节炎项目如何选择模型；不同药物类型应优先在哪类模型中验证；何时开始给药更贴近临床治疗场景；以及哪些模型更适合回答炎症控制、免疫机制或骨侵蚀保护等问题。

一、疾病主线与选模总逻辑

类风湿关节炎的模型选择，不能只看“关节是否肿胀”，更重要的是明确项目希望回答哪一类核心问题。真正决定选模方向的，通常是以下三条主线：一是自身免疫诱导期问题，二是抗体或先天免疫主导的效应期炎症问题，三是慢性炎症伴骨侵蚀和关节破坏问题。

从模型特点来看，胶原诱导性关节炎模型更能覆盖抗原诱导和适应性免疫参与；胶原抗体诱导性关节炎模型与 K/BxN 血清转移模型更偏向抗体驱动的效应期炎症放大；人肿瘤坏死因子转基因模型则更适合持续性肿瘤坏死因子轴炎症和骨侵蚀研究；佐剂性关节炎模型和佐剂诱导性关节炎模型更适合炎症强、周期短、成本可控的药效筛选。

对于客户而言，在类风湿关节炎项目启动前，建议先明确三件事。
1. 项目重点是回答疾病起始与自身免疫诱导，还是疾病发作后的效应期炎症控制。
2. 药物方向更偏抗炎止痛、改善病情抗风湿药和靶向免疫调节，还是骨侵蚀与结构保护。
3. 项目需要快速、同步的筛药模型，还是更接近慢性病程与转化验证的模型。

这三个判断，基本决定项目是优先采用佐剂性关节炎模型或佐剂诱导性关节炎模型、胶原诱导性关节炎模型，还是胶原抗体诱导性关节炎模型、K/BxN 血清转移模型，或者直接进入人肿瘤坏死因子转基因模型主线。

二、模型总览

1. 胶原诱导性关节炎小鼠模型（优先选用 DBA/1J）

该模型通过 II 型胶原诱导自身免疫性滑膜炎与骨侵蚀，更贴近经典类风湿关节炎及自身免疫驱动型类风湿关节炎。适合用于改善病情抗风湿药、JAK 抑制剂、生物药和核糖核酸药物的评价。其最大优势在于兼顾疾病诱导期与慢性炎症阶段，机制研究价值高；主要局限是实验周期相对较长，且个体差异通常大于胶原抗体诱导性关节炎模型。

2. 胶原诱导性关节炎大鼠模型（Lewis 或 Wistar）

该模型同样由 II 型胶原诱导多关节炎与骨侵蚀，更贴近经典类风湿关节炎以及传统改善病情抗风湿药、口服靶向药的验证场景。适合小分子药物、长效制剂和局部递送药物研究。它的突出优势是影像观察、关节液采集和局部给药更方便；不足之处在于遗传操作工具不如小鼠丰富。

3. 佐剂性关节炎模型或佐剂诱导性关节炎模型

该模型由佐剂诱导强炎症性关节炎，更贴近炎症主导型类风湿关节炎药效筛选。适合小分子药物、天然药物或中药复方、激素及非甾体抗炎药的快速筛选。其优势是成模快、成本低、重复性较好；不足是自身抗体和典型自身免疫特征相对不足。

4. 胶原抗体诱导性关节炎模型

该模型通过抗 II 型胶原抗体直接触发效应期炎症，常联合脂多糖增强反应，更贴近类风湿关节炎抗体驱动或效应期炎症放大场景。适合抗炎药、补体或 Fcγ 受体通路药物、JAK 抑制剂评价。其优势是同步性高、周期短、适合平台化筛药；局限是不能代表完整的疾病诱导期。

5. K/BxN 血清转移模型

该模型突出致病性自身抗体与先天免疫放大机制，更贴近免疫复合物、补体和 Fcγ 受体主导的炎症阶段。适合抗体药、补体通路药物、Fcγ 受体通路药物及白细胞介素 1 轴药物研究。其优势是对先天免疫和补体机制非常敏感；局限是对适应性免疫和慢性侵蚀过程覆盖不足。

6. 人肿瘤坏死因子转基因模型

该模型因肿瘤坏死因子持续过表达而形成自发性慢性侵蚀性关节炎，更贴近慢性侵蚀型、肿瘤坏死因子轴驱动的类风湿关节炎。适合抗肿瘤坏死因子药物、生物药、骨保护药及慢病验证。最大优势是骨侵蚀稳定、慢病转化价值高；不足是机制偏向肿瘤坏死因子轴，不适合高通量初筛。

三、各模型深度分析

3.1 胶原诱导性关节炎小鼠模型

1. 模型本质

胶原诱导性关节炎小鼠模型是类风湿关节炎前临床研究中最经典的主动免疫模型之一。通过 II 型胶原联合佐剂免疫，可诱导自身免疫性滑膜炎、软骨破坏和骨侵蚀。DBA/1J 是最常用且最敏感的标准品系；C57BL/6 在遗传研究工具上更有优势，但天然易感性通常不如 DBA/1J。

2. 更贴近的临床阶段

该模型更贴近经典类风湿关节炎从自身免疫诱导期到发病早期的过程，适合既希望观察抗原诱导，又希望评估慢性炎症和骨侵蚀的项目。

3. 更适合的药物方向

更适合甲氨蝶呤、JAK 抑制剂、抗肿瘤坏死因子药物、抗白细胞介素 6 受体药物、生物药、核糖核酸药物，以及部分机制明确的中药复方。对于希望证明药物不仅抑制炎症，而且能够干预自身免疫和疾病进程的项目，该模型的说服力通常强于佐剂性关节炎模型和胶原抗体诱导性关节炎模型。

4. 推荐阳性药及选择逻辑

传统改善病情抗风湿药可优先选择甲氨蝶呤；若项目聚焦炎症或信号通路，可选托法替布或巴瑞替尼；若为生物药研究，可选依那西普或抗白细胞介素 6 受体方向药物作为对照。这样能够分别对应传统疾病控制、口服靶向通路以及生物药机制验证三条常见主线。

5. 推荐检测指标

建议纳入临床评分、足厚度、抗 II 型胶原抗体、脾脏或淋巴结免疫表型、T 细胞和 B 细胞流式分析、显微计算机断层扫描、病理评分、细胞因子以及疼痛行为学评价。

6. 严重程度定位

通常属于中度至中高严重度模型。炎症和骨侵蚀表现较明确，但发病速度不如胶原抗体诱导性关节炎模型和 K/BxN 血清转移模型，更适合以较长病程换取更强的免疫学解释力。

7. 不适合回答的问题

该模型不适合极短周期、强同步性的筛药需求，也不适合将纯先天免疫或补体、Fcγ 受体问题完全交由此模型解答。

3.2 胶原诱导性关节炎大鼠模型

1. 模型本质

胶原诱导性关节炎大鼠模型也是胶原诱导的自身免疫性多关节炎模型。由于动物体型更大，更适合影像观察、局部给药、关节液采集，以及药代和药效关系的桥接研究。Lewis 大鼠通常更敏感，Wistar 或 SD 大鼠则更适合平台化药效研究。

2. 更贴近的临床阶段

该模型更贴近经典类风湿关节炎及传统改善病情抗风湿药、口服靶向药的验证阶段，尤其适合需要兼顾药效评价和成像、取材便利性的项目。

3. 更适合的药物方向

更适合小分子药物、长效注射制剂、局部递药、传统改善病情抗风湿药以及部分中药复方。

4. 推荐阳性药及选择逻辑

首选阳性药通常为甲氨蝶呤；口服靶向药可选托法替布或巴瑞替尼；生物药可用依那西普作为通路参照。这样既保留传统类风湿关节炎对照，也兼顾新一代口服靶向药评价。

5. 推荐检测指标

建议检测关节评分、踝关节或膝关节影像、病理、血药浓度、炎症因子、骨代谢标志物，以及疼痛和步态表现。

6. 严重程度定位

通常属于中度到中高严重度模型。与佐剂性关节炎模型相比，它更强调自身免疫与骨侵蚀；与小鼠模型相比，它更适合开展转化桥接研究。

7. 不适合回答的问题

不适合需要大规模遗传操作或深入拆解免疫细胞机制的项目。

3.3 佐剂性关节炎模型或佐剂诱导性关节炎模型

1. 模型本质

该模型属于经典炎症性关节炎诱导模型，通常在大鼠中通过完全弗氏佐剂或分枝杆菌组分引发强烈炎症反应。Lewis 大鼠易感性较高，SD 大鼠常用于常规药物筛选。模型炎症强、重复性好，临床评分和足部肿胀等读数敏感。

2. 更贴近的临床阶段

该模型更贴近炎症放大型类风湿关节炎药效筛选场景，也适合作为炎症性关节炎平台模型，但对完整自身免疫诱导过程和自身抗体表型的代表性不如胶原诱导性关节炎模型。

3. 更适合的药物方向

更适合非甾体抗炎药、糖皮质激素、口服小分子药物、天然药物和中药复方的早期筛选，也适合快速确认候选药物是否具有明确的关节炎症抑制信号。

4. 推荐阳性药及选择逻辑

急性抗炎对照常用地塞米松或吲哚美辛；疾病控制方向可用甲氨蝶呤；若为炎症通路项目，也可加入托法替布或依那西普类对照。由于该模型对激素和非甾体抗炎药反应较敏感，因此非常适合开展炎症抑制效应初筛。

5. 推荐检测指标

建议包括足体积、关节炎评分、体重、脾指数、苏木精-伊红染色、番红 O 染色、抗酒石酸酸性磷酸酶染色、C 反应蛋白、白细胞介素 6、肿瘤坏死因子 α、骨侵蚀显微计算机断层扫描和病理评价。

6. 严重程度定位

通常属于中高严重度、强炎症型模型。其优势在于炎症表现清晰、成模快，但免疫学异质性和自身抗体特征弱于胶原诱导性关节炎模型。

7. 不适合回答的问题

不适合作为高端生物药、免疫耐受、B 细胞或 T 细胞诱导期靶点，或复杂核酸药物转化结论的唯一支撑模型。

3.4 胶原抗体诱导性关节炎模型

1. 模型本质

该模型通过给予抗 II 型胶原抗体直接触发关节炎，通常联合脂多糖增强，因此跳过了完整抗原诱导期，重点放大抗体和效应期炎症过程。典型特点是同步性好、周期短、重复性高。

2. 更贴近的临床阶段

更贴近类风湿关节炎的抗体驱动或效应期炎症放大阶段，而不是疾病起始阶段。

3. 更适合的药物方向

更适合抗炎药、补体通路、Fcγ 受体通路、中性粒细胞通路项目、JAK 抑制剂，以及需要快速同步评估药效的平台化项目。

4. 推荐阳性药及选择逻辑

优先选择地塞米松、抗肿瘤坏死因子药物或 JAK 抑制剂；如果候选药更偏补体、Fcγ 受体或中性粒细胞机制，则该模型的解释力通常优于胶原诱导性关节炎模型。

5. 推荐检测指标

建议检测爪部肿胀、临床评分、病理、补体沉积、髓过氧化物酶、Fcγ 受体相关信号及疼痛行为。

6. 严重程度定位

通常属于中度至中高严重度、短周期高同步型模型。它的强项不在于模拟慢病病程，而在于短时间内清晰回答效应期机制问题。

7. 不适合回答的问题

不适合评价抗原特异性免疫耐受、B 细胞或 T 细胞诱导期靶点，也不适合作为支撑慢性病程转化结论的唯一模型。

3.5 K/BxN 血清转移模型

1. 模型本质

K/BxN 血清转移模型通过致病性血清将疾病转移至受体小鼠，突出自身抗体、补体、Fcγ 受体、肥大细胞及中性粒细胞等先天免疫放大机制。

2. 更贴近的临床阶段

更贴近免疫复合物及先天免疫主导的炎症放大阶段。

3. 更适合的药物方向

更适合抗体药、补体通路药物、Fcγ 受体通路药物、白细胞介素 1 轴药物，以及需要拆解先天免疫效应机制的项目。

4. 推荐阳性药及选择逻辑

可选择抗肿瘤坏死因子药物、非甾体抗炎药，以及补体或中性粒细胞相关干预作为对照。若候选药靶向 Fcγ 受体、补体或白细胞介素 1 轴，该模型通常优先于胶原诱导性关节炎模型。

5. 推荐检测指标

建议检测关节评分、血管通透性、补体水平、中性粒细胞浸润、白细胞介素 1、肿瘤坏死因子及病理变化。

6. 严重程度定位

通常属于中高严重度、急性效应期模型。炎症出现快，但长期侵蚀和适应性免疫覆盖不如胶原诱导性关节炎模型和人肿瘤坏死因子转基因模型。

7. 不适合回答的问题

不适合长期改善病情抗风湿药疗程验证，也不适合单独回答疾病起始或免疫耐受问题。

3.6 人肿瘤坏死因子转基因小鼠模型

1. 模型本质

该模型通过持续过表达肿瘤坏死因子，自发形成慢性侵蚀性关节炎，是类风湿关节炎研究中最典型的肿瘤坏死因子轴驱动模型之一。以 Tg197 等品系为代表，通常在幼龄阶段即出现关节肿胀和病理改变，并持续进展。

2. 更贴近的临床阶段

更贴近慢性侵蚀型、肿瘤坏死因子轴主导的持续活动性类风湿关节炎，尤其适合评估骨侵蚀、滑膜增生和慢病结构破坏。

3. 更适合的药物方向

最适合抗肿瘤坏死因子药物、生物药、JAK 抑制剂、骨保护药、抗破骨项目和组织保护项目，不适合高通量初筛。

4. 推荐阳性药及选择逻辑

通路阳性对照首选依那西普或英夫利西单抗类方案；口服对照可选 JAK 抑制剂；若候选药偏骨保护，可加入阿仑膦酸钠或骨保护相关机制对照。受体活化因子核因子 κB 配体在该模型中与炎症和骨侵蚀均相关，因此适合作为结构终点解释的重要补充。

5. 推荐检测指标

建议纳入显微计算机断层扫描、抗酒石酸酸性磷酸酶染色、受体活化因子核因子 κB 配体和骨保护素、滑膜增生、血清细胞因子、行为学、体重及病理评价。

6. 严重程度定位

该模型属于高严重度、慢性侵蚀型模型。其核心价值不在于快速筛选，而在于能够长期、稳定地呈现侵蚀性类风湿关节炎特征。

7. 不适合回答的问题

不适合广泛代表所有类风湿关节炎异质性，也不适合用于大规模首轮筛选。

四、临床适应症映射

1. 胶原诱导性关节炎小鼠或大鼠模型

更贴近经典类风湿关节炎和自身免疫驱动型类风湿关节炎，适合回答改善病情抗风湿药、JAK 抑制剂、生物药和诱导期机制问题；但不适合直接外推到急性同步快筛场景，或纯补体、Fcγ 受体机制问题。

2. 佐剂性关节炎模型或佐剂诱导性关节炎模型

更贴近炎症主导型活动期关节炎，适合回答抗炎效应、口服小分子或复方快筛问题；但不适合直接外推为高度特异的自身免疫起始机制。

3. 胶原抗体诱导性关节炎模型

更贴近抗体驱动和效应期放大阶段，适合回答补体、Fcγ 受体、中性粒细胞以及短周期筛药问题；但不适合直接外推疾病起始或免疫耐受结论。

4. K/BxN 血清转移模型

更贴近免疫复合物主导的炎症阶段，适合回答先天免疫放大、白细胞介素 1、补体和 Fcγ 受体问题；但不适合直接外推慢病长期转化结果。

5. 人肿瘤坏死因子转基因模型

更贴近慢性侵蚀型、肿瘤坏死因子轴主导类风湿关节炎，适合回答抗肿瘤坏死因子、生物药和骨侵蚀保护问题；但不适合概括全谱系类风湿关节炎异质性。

五、项目类型对应的推荐模型路径

1. 炎症快筛或口服小分子初筛

首选佐剂性关节炎模型或胶原抗体诱导性关节炎模型；若出现明确信号，可进一步补充胶原诱导性关节炎模型；不建议一开始直接采用人肿瘤坏死因子转基因模型。

2. 经典改善病情抗风湿药或靶向小分子项目

首选胶原诱导性关节炎小鼠或大鼠模型；必要时可补充佐剂性关节炎模型做前期筛选，或补充人肿瘤坏死因子转基因模型进行慢病验证；不建议仅使用 K/BxN 血清转移模型。

3. 生物药或抗体药项目

首选胶原诱导性关节炎小鼠模型或人肿瘤坏死因子转基因模型；若机制更偏效应期，可补充胶原抗体诱导性关节炎模型或 K/BxN 血清转移模型；不建议只做佐剂性关节炎模型。

4. 补体、Fcγ 受体或白细胞介素 1 轴项目

首选 K/BxN 血清转移模型或胶原抗体诱导性关节炎模型；必要时补充胶原诱导性关节炎模型以覆盖病程；不建议只做人肿瘤坏死因子转基因模型。

5. 骨侵蚀或结构保护项目

首选人肿瘤坏死因子转基因模型或胶原诱导性关节炎模型；必要时加入显微计算机断层扫描强化结构终点；不建议只做短期胶原抗体诱导性关节炎模型。

6. 中药复方或天然药物项目

首选佐剂性关节炎模型做初筛；有效后补充胶原诱导性关节炎模型或人肿瘤坏死因子转基因模型；不建议只使用 K/BxN 血清转移模型。

六、不同药物类型对应的推荐模型路径

1. 小分子药物

首选佐剂性关节炎模型或胶原诱导性关节炎模型，可补充人肿瘤坏死因子转基因模型或胶原抗体诱导性关节炎模型。更适合回答药物是偏快速抗炎，还是偏疾病控制的问题。设计上建议将研发路径拆分为“快筛—机制验证—转化验证”三步。

2. 核糖核酸药物

首选胶原诱导性关节炎小鼠模型，可补充人肿瘤坏死因子转基因模型或胶原抗体诱导性关节炎模型。更适合回答免疫调控、组织沉默及持续性问题。设计时应增加组织暴露和靶点沉默相关读数。

3. 多肽或蛋白药物

首选胶原诱导性关节炎模型或人肿瘤坏死因子转基因模型，可补充胶原抗体诱导性关节炎模型。更适合回答持续药效和通路阻断问题。设计中需关注给药间隔和免疫原性。

4. 生物药或抗体药

首选胶原诱导性关节炎模型、人肿瘤坏死因子转基因模型或 K/BxN 血清转移模型，可补充胶原抗体诱导性关节炎模型。更适合回答通路命中、慢病控制和效应期阻断问题。此类项目不宜仅依赖佐剂性关节炎模型得出结论。

5. 细胞药物

首选胶原诱导性关节炎模型或人肿瘤坏死因子转基因模型，必要时补充组织修复终点。更适合回答免疫重塑、慢病控制和结构保护问题。不建议只放在短期急性模型中做唯一判断。

6. 中药复方

首选佐剂性关节炎模型或胶原诱导性关节炎模型，可补充人肿瘤坏死因子转基因模型。更适合回答多通路抗炎、免疫调节和骨保护问题。更适合中长期观察，不宜只看单一炎症指标。

七、剂型与给药方式的模型匹配

1. 口服给药

更适合佐剂性关节炎模型和胶原诱导性关节炎模型，主要原因是这两类模型最适用于常规小分子药物、JAK 抑制剂和复方研究。推荐对照思路可采用甲氨蝶呤和托法替布。

2. 皮下或静脉注射

更适合胶原诱导性关节炎模型、人肿瘤坏死因子转基因模型和 K/BxN 血清转移模型，主要适用于生物药、抗体药和长效蛋白研究。推荐对照思路可采用依那西普或抗肿瘤坏死因子类方案。

3. 关节局部递送

更适合胶原诱导性关节炎大鼠模型和局部佐剂诱导性关节炎模型，主要用于局部制剂、纳米递送和缓释系统评价。推荐对照可选择局部激素或系统标准药。

4. 核酸递送

更适合胶原诱导性关节炎小鼠模型，便于联合组织分布和靶点沉默评价。推荐设置空载体加通路阳性药作为对照组合。

八、给药时间周期、开始时间与治疗窗口

8.1 预防性给药

在类风湿关节炎研究中，预防性给药更适合用于胶原诱导性关节炎模型、佐剂性关节炎模型等诱导型模型的机制研究，尤其适用于希望证明阻断疾病启动或重建免疫耐受的项目。但此类设计与真实临床中“确诊后治疗”的场景存在距离，因此不宜作为唯一核心设计。

8.2 治疗性给药

对于大多数类风湿关节炎药效验证项目，更推荐在关节炎评分已出现或持续升高后开始给药。佐剂性关节炎模型通常在造模后约 7 至 14 天进入较适合的治疗窗口；胶原诱导性关节炎模型常在发病初现后启动给药；胶原抗体诱导性关节炎模型和 K/BxN 血清转移模型则更偏向 0 至 10 天的短周期治疗设计；人肿瘤坏死因子转基因模型更适合按病程分层进入治疗。

8.3 维持期、恢复期与修复期给药

这一阶段对慢病和结构保护项目尤为重要，最适合人肿瘤坏死因子转基因模型、胶原诱导性关节炎慢病观察，以及细胞药物、长效蛋白和中药复方等需要考察长期获益的项目。若项目希望主张疾病修饰或结构保护，仅依赖短周期炎症评分通常不足以支撑结论。

8.4 不同研究目的下的时间窗口建议

1. 炎症快筛

推荐在造模后早期开始给药，推荐周期为 7 至 14 天。更适合小分子药物和部分复方项目。该设计更适合用于判断方向，但不足以支撑慢病结论。

2. 治疗性药效验证

推荐在发病初现后开始给药，推荐周期为 2 至 4 周。更适合小分子药物、生物药和核糖核酸药物。与预防性给药相比，这种设计更贴近临床治疗场景。

3. 慢病结构保护

推荐在炎症已建立后进入持续治疗，建议周期至少 4 周，常用 4 至 8 周。更适合生物药、细胞药和长效蛋白项目。设计时应加入显微计算机断层扫描、抗酒石酸酸性磷酸酶染色、受体活化因子核因子 κB 配体和骨保护素等结构终点。

4. 效应期机制验证

推荐在胶原抗体诱导性关节炎模型或 K/BxN 血清转移模型建立后的短窗口介入，推荐周期 7 至 10 天。更适合抗体药、补体通路、Fcγ 受体通路及白细胞介素 1 轴药物。该设计机制导向强，但不足以覆盖完整病程。

九、阳性药设置逻辑

1. 胶原诱导性关节炎小鼠或大鼠模型

基础阳性药通常为甲氨蝶呤；机制型或场景型对照可选托法替布、巴瑞替尼或依那西普。更适合解释传统改善病情抗风湿药和靶向免疫调节问题。

2. 佐剂性关节炎模型或佐剂诱导性关节炎模型

基础阳性药常选地塞米松、吲哚美辛；可进一步加入甲氨蝶呤或托法替布作为机制型对照。更适合解释急性抗炎与口服小分子快筛问题。

3. 胶原抗体诱导性关节炎模型

基础阳性药可选地塞米松和抗肿瘤坏死因子药物；机制型对照可加入 JAK 抑制剂、补体通路药物或 Fcγ 受体通路药物。更适合解释效应期炎症和先天免疫通路问题。

4. K/BxN 血清转移模型

基础阳性药可选抗肿瘤坏死因子药物和非甾体抗炎药；机制型对照可加入补体、Fcγ 受体或白细胞介素 1 轴干预。更适合解释免疫复合物和先天免疫放大机制。

5. 人肿瘤坏死因子转基因模型

基础阳性药可选依那西普或英夫利西单抗类方案；机制型对照可加入 JAK 抑制剂和骨保护机制对照。更适合解释肿瘤坏死因子轴慢病控制与骨侵蚀保护问题。

需要说明的是，这里的阳性药设置并非简单照搬临床指南，而是优先依据模型常用对照、终点敏感性及药理解释性进行配置。

十、检测指标体系

1. 胶原诱导性关节炎小鼠模型

必做指标包括临床评分、足厚度和病理；推荐指标包括抗 II 型胶原抗体、T 细胞和 B 细胞流式分析、细胞因子；升级指标包括显微计算机断层扫描、疼痛行为学及组学分析。最常见应用场景为经典类风湿关节炎、机制研究与转化验证。

2. 胶原诱导性关节炎大鼠模型

必做指标包括临床评分、影像和病理；推荐指标包括关节液、骨代谢标志物和步态；升级指标包括药代药效整合及局部递送评价。最常见应用场景为小分子药物、长效制剂和转化桥接。

3. 佐剂性关节炎模型或佐剂诱导性关节炎模型

必做指标包括足体积、关节评分和病理；推荐指标包括 C 反应蛋白、白细胞介素 6、肿瘤坏死因子 α 和脾指数；升级指标包括显微计算机断层扫描、抗酒石酸酸性磷酸酶染色和番红 O 染色。最常见应用场景为炎症快筛和复方药效评价。

4. 胶原抗体诱导性关节炎模型

必做指标包括爪部肿胀、临床评分和病理；推荐指标包括补体沉积、髓过氧化物酶和疼痛行为；升级指标包括 Fcγ 受体信号和细胞成像。最常见应用场景为效应期机制研究和同步筛药。

5. K/BxN 血清转移模型

必做指标包括关节评分和病理；推荐指标包括补体、血管通透性和中性粒细胞浸润；升级指标包括 Fcγ 受体和白细胞介素 1 轴分层读出。最常见应用场景为先天免疫和补体、Fcγ 受体相关项目。

6. 人肿瘤坏死因子转基因模型

必做指标包括临床评分、病理和显微计算机断层扫描；推荐指标包括抗酒石酸酸性磷酸酶染色、受体活化因子核因子 κB 配体与骨保护素、行为学评价；升级指标包括长期结构保护和骨侵蚀相关组学。最常见应用场景为慢性侵蚀型类风湿关节炎和生物药验证。

十一、不同造模方式的疾病严重程度分层

类风湿关节炎模型并不只是“能否成功造模”的差异，更重要的是严重程度和病程表达方式不同。若从研发解释力角度进行粗略分层，可以这样理解：

1. 轻至中度、偏筛选型

主要包括佐剂性关节炎模型、佐剂诱导性关节炎模型以及部分胶原抗体诱导性关节炎方案。

2. 中度、兼顾机制与转化型

主要包括胶原诱导性关节炎小鼠模型和胶原诱导性关节炎大鼠模型。

3. 中高严重度、效应期放大型

主要包括 K/BxN 血清转移模型以及增强型胶原抗体诱导性关节炎模型。

4. 高严重度、慢性侵蚀型

主要包括人肿瘤坏死因子转基因模型。

十二、类风湿关节炎研究中的核心研发矛盾

类风湿关节炎项目中最核心的研发矛盾，通常并不是“有没有炎症”，而是以下三组问题：

1. 压制炎症，还是能够真正改变病程

药物降低肿胀和炎症指标，并不必然等于改变疾病进程。

2. 靶点作用于先天免疫效应期，还是适应性免疫诱导期

不同模型能够回答的问题边界不同，必须与项目主张相匹配。

3. 改善症状，还是保护结构和控制骨侵蚀

症状改善与结构保护并不是同一层面的结论，尤其在慢病项目中更应区分。

因此，类风湿关节炎项目如果只使用一个模型，最容易出现的问题就是结论边界不清。例如，在佐剂性关节炎模型中看到肿胀下降，并不能自动外推为经典类风湿关节炎病程被重塑；在胶原抗体诱导性关节炎模型或 K/BxN 血清转移模型中看到效应期抑制，也不能自动说明候选药物能够干预疾病起始。相反，如果项目真正希望主张慢病结构保护，通常至少需要胶原诱导性关节炎模型或人肿瘤坏死因子转基因模型之一来补足证据链。

十三、模型选择决策树

1. 主要目标是炎症快筛

优先选择佐剂性关节炎模型或胶原抗体诱导性关节炎模型。

2. 主要目标是经典类风湿关节炎自身免疫与病程验证

优先选择胶原诱导性关节炎模型。

3. 主要目标是补体、Fcγ 受体、白细胞介素 1 或先天免疫效应期机制

优先选择 K/BxN 血清转移模型或胶原抗体诱导性关节炎模型。

4. 主要目标是肿瘤坏死因子轴慢病控制和骨侵蚀保护

优先选择人肿瘤坏死因子转基因模型。

5. 需要兼顾“快筛 + 转化”

最常见的组合路径是：先用佐剂性关节炎模型或胶原抗体诱导性关节炎模型筛选，再用胶原诱导性关节炎模型或人肿瘤坏死因子转基因模型进行升级验证。

十四、常见选模误区

1. 将佐剂性关节炎模型视为所有类风湿关节炎项目的通用模型

该模型适合炎症快筛，但并不等同于完整的经典类风湿关节炎。

2. 将胶原抗体诱导性关节炎模型或 K/BxN 血清转移模型的短周期结果直接外推为疾病起始期或长期病程获益

这两类模型更偏向效应期炎症，不属于完整诱导期模型。

3. 只看关节评分，不看骨侵蚀和结构终点

对于慢病或生物药项目，这会明显削弱结论质量。

4. 希望证明“疾病修饰”，却只做短周期治疗

在类风湿关节炎研究中，症状改善与病程改变并不是同一个结论。

十五、博恩平台优势

类风湿关节炎项目最容易出现的问题，并不是模型本身不能实施，而是不同研究主线被混用：本应用于回答诱导期免疫问题，却选择了短周期效应期模型；本应证明骨侵蚀保护，却只做了肿胀评分；本应验证慢病生物药，却仍停留在炎症快筛阶段。平台在类风湿关节炎方向上的核心价值，首先体现在能够帮助客户把项目问题拆解清楚：究竟是经典类风湿关节炎自身免疫主线、效应期炎症放大主线，还是慢性侵蚀型肿瘤坏死因子轴主线。这一步直接决定后续模型、阳性药、时间窗口和终点体系是否真正匹配。

对于偏小分子和中药复方的项目，通常更关注是否先利用佐剂性关节炎模型或胶原抗体诱导性关节炎模型开展高效率筛选，再以胶原诱导性关节炎模型补足病程解释力；对于偏生物药、抗体药和核糖核酸药物的项目，更重视胶原诱导性关节炎模型、K/BxN 血清转移模型和人肿瘤坏死因子转基因模型在免疫主线、效应期主线和慢性侵蚀主线上的区分；对于偏骨保护和结构终点的项目，则更适合将显微计算机断层扫描、抗酒石酸酸性磷酸酶染色、受体活化因子核因子 κB 配体和骨保护素等终点前置到方案设计，而不是等到后期再补充。这样做的核心不是“模型做得多”，而是让每一个模型都服务于类风湿关节炎项目的真实决策问题。

十六、建议

1. 预算有限时，不建议一开始铺设过多模型

应优先围绕核心决策问题构建分层验证路径。

2. 对于口服小分子或复方项目

建议先用佐剂性关节炎模型或胶原抗体诱导性关节炎模型寻找信号，再进入胶原诱导性关节炎模型验证。

3. 对于生物药、核糖核酸药物或希望强调病程重塑的项目

尽量不要只做短周期模型。

4. 对于希望主张骨侵蚀或结构保护的项目

建议尽量将人肿瘤坏死因子转基因模型或胶原诱导性关节炎慢病终点纳入设计。

5. 对于靶点明显偏补体、Fcγ 受体、白细胞介素 1 或中性粒细胞的项目

应优先考虑 K/BxN 血清转移模型或胶原抗体诱导性关节炎模型，而不是一开始直接套用胶原诱导性关节炎模型。