子宫内膜异位症动物实验研究用户指南

——围绕异位病灶形成、雌激素依赖性生长、慢性盆腔炎症、疼痛行为、纤维化粘连与生育力损伤构建的临床前研究平台

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

这份指南主要帮助客户解决以下问题：

子宫内膜异位症项目应如何界定主线，并选择更合适的动物模型；

异位病灶抑制、慢性盆腔炎症、疼痛缓解、纤维化粘连和生育力保护之间，应该如何区分研究路径；

不同药物类型、剂型和给药方式，更适合优先进入哪类内异症模型；

什么时候开始给药更有转化价值，是做早期抗炎 / 抗血管生成验证，还是做长期纤维化、复发和不孕相关验证；

哪些模型更适合回答病灶体积、免疫细胞浸润、细胞因子谱、血管生成、神经纤维、雌激素受体、粘连和卵巢功能等关键问题；

如何避免把病灶体积下降直接误读成疼痛改善，或者把短期病灶缩小直接外推成长期复发和生育力获益；

项目做到哪一步，需要升级模型、补足终点，或进入更高层级的免疫、纤维化和复发验证。

二、客户项目起始问题清单

在进入具体模型之前，客户最应该先回答的，不是“哪个内异症模型最常用”，而是“我的项目到底要回答子宫内膜异位症中的哪一类问题”。

2.1 你的项目属于哪一条病理主线

是更偏异位病灶生长主线，强调病灶数量、体积和重量；

还是更偏免疫炎症主线，如免疫细胞浸润、细胞因子谱、抗 TNF / 抗 IL-17 路径；

是更偏血管生成主线，如 CD31 / VEGF 和病灶供血；

还是更偏疼痛行为主线，强调神经纤维标记和疼痛样行为；

是更偏纤维化粘连与长期重塑主线，还是更偏卵巢功能和不孕相关主线。

2.2 你的主张更偏哪类研发目标

是否缩小异位病灶；

是否降低慢性炎症和免疫浸润；

是否抑制血管生成；

是否减轻疼痛行为；

是否减轻纤维化和粘连；

是否改善卵巢功能和不孕相关终点；

是否评估复发风险和长期病程修饰。

2.3 你的药物或技术属于哪一类

孕激素类药物；

GnRH 通路抑制剂；

NSAIDs；

抗炎免疫药；

抗 TNF / 抗 IL-17 类生物药；

小核酸和纳米制剂；

抗纤维化药；

口服内分泌药、中药或长期慢病给药方案。

2.4 你的关键终点是什么

病灶数量 / 体积 / 重量；

免疫细胞浸润、细胞因子谱；

神经纤维标记、疼痛行为；

卵巢功能；

CD31 / VEGF；

炎症因子；

雌激素受体；

纤维化；

粘连评分。

2.5 你的项目需要哪一级临床贴近度

是做病灶抑制和药效快筛即可；

还是需要更聚焦免疫机制和基因编辑背景；

还是需要更成熟的病灶体积、粘连和纤维化评价；

还是需要更强的疼痛、复发、不孕和长期病程证据用于对外 BD 或申报支持。

三、疾病主线与选模总逻辑

子宫内膜异位症项目不能只按“有没有异位病灶”来选模型。真正决定模型选择的，不是模型是否经典，而是项目要回答的是：

是更偏免疫完整背景下的病灶形成与炎症机制，还是更偏手术成熟、病灶体积清晰和药效评价稳定性；
是更需要短期抗炎 / 抗血管生成读数，还是更需要长期纤维化、粘连和复发证据；
是更强调免疫调节和生物药机制，还是更强调口服内分泌药、中药和经典药效放大验证；
是更适合基因编辑、小样本机制研究，还是更适合病灶体积、手术操作和长期药效评价。

因此，选模前必须先明确：你的项目是想证明“病灶缩小有效”，还是想支持“免疫炎症被逆转”；是想强调“疼痛和神经纤维获益”，还是“纤维化、粘连和不孕改善”；是做早期机制验证，还是做更接近经典药效评价和慢病修饰。否则，最常见的风险就是把病灶体积下降直接等同于疼痛缓解和复发风险降低，或者把短期抗炎结果直接外推成长期生育和粘连获益成立。

五、分模型深度解析

5.1 同种异体小鼠内异症

模型定义

该模型通常采用 C57BL/6 或 BALB/c 小鼠，以同品系供体内膜碎片经腹腔缝合、腹腔注射或腹膜种植至受体鼠，经过 4–8 周形成异位病灶。它的核心价值不只是“形成病灶”，而是为免疫完整背景下的内异症炎症机制、疼痛和小样本机制研究提供更适合的平台。

更适合回答的问题

是否命中免疫炎症和细胞因子通路；

是否适合抗 TNF、抗 IL-17 或其他免疫调节药物验证；

是否适合基因编辑背景下研究病灶形成机制；

是否适合观察神经纤维标记和疼痛行为；

是否适合生物药、小核酸和纳米制剂评价。

不适合回答的问题

是否最适合大体积病灶和宏观手术评分；

是否最适合高通量常规药效筛选；

是否能在缺少免疫和疼痛终点时，仅凭病灶数量变化支撑完整机制结论。

这个模型的优势在于免疫工具丰富、机制指向清晰，而不在于病灶体积最大或手术最简单。

阳性药建议

地诺孕素、亮丙瑞林、艾拉戈利 / linzagolix、NSAIDs 为首选；

若研究免疫机制，可加抗 TNF / 抗 IL-17 作为机制对照。

推荐检测指标

病灶数量 / 体积、免疫细胞浸润、细胞因子谱、神经纤维标记、疼痛行为、卵巢功能。

临床映射

更贴近内异症项目中免疫炎症、疼痛机制、基因编辑背景和新型生物药验证路径；
尤其适合强调“免疫调节”“生物药 / 小核酸”“神经纤维与疼痛行为”的研发叙事。

设计提醒

比大鼠更适合基因编辑背景；
比异种移植更能保留免疫完整性；
若项目真正主张是病灶体积、粘连和长期纤维化，不应只停留在该模型。

5.2 自体移植大鼠内异症

模型定义

该模型通常采用 SD 大鼠，将同一只大鼠子宫角内膜组织缝合到肠系膜、卵巢韧带或腹膜，形成人工构建的异位病灶。它的核心价值不只是“造模成熟”，而是在免疫完整前提下，病灶易识别、体积清楚、适合经典药效和长期病程评价。

更适合回答的问题

是否缩小异位病灶体积和重量；

是否抑制血管生成和 VEGF / CD31 通路；

是否改善炎症、纤维化和粘连；

是否适合口服内分泌药、抗炎药、中药和抗纤维化药评价；

是否适合观察不孕和长期病程终点。

不适合回答的问题

是否最适合基因编辑和免疫精细机制研究；

是否最适合极小样本高机制深度验证；

是否能在缺少疼痛、粘连或纤维化终点时，仅凭病灶体积下降支撑完整慢病修饰结论。

该模型的优势是经典、稳定、病灶评价直观，而不在于免疫工具最丰富。

阳性药建议

地诺孕素、亮丙瑞林、艾拉戈利 / 瑞鲁戈利类、NSAIDs 为首选。
其中孕激素、GnRH 抑制和疼痛终点可形成较完整的药理对照框架。

推荐检测指标

病灶体积 / 重量、CD31 / VEGF、炎症因子、雌激素受体、纤维化、疼痛行为、粘连评分。

临床映射

更贴近内异症项目中经典药效评价、病灶缩小、纤维化粘连和长期组织重塑路径；
尤其适合强调“口服内分泌药”“抗炎 / 抗纤维化”“病灶体积与粘连评分”的研发叙事。

设计提醒

比同种异体小鼠更易做病灶体积和手术操作；
比异种移植更少人源转化，但更适合经典药效评价；
若项目真正主张是免疫细分机制或基因编辑背景，应优先考虑同种异体小鼠模型，而不应只停留在大鼠模型。

六、病灶、炎症、疼痛、纤维化 / 生育四类终点如何组合

子宫内膜异位症项目最容易发生的误判，不是“病灶没缩小”，而是“病灶缩小了，就被直接当作疼痛、复发和生育力都改善了”。因此，内异症项目的终点设计通常应围绕以下四类终点组合展开：

6.1 病灶终点

病灶数量、体积、重量。
这是两类模型都必须优先考虑的基础层。

6.2 炎症与免疫终点

免疫细胞浸润、细胞因子谱、雌激素受体。
这一层在同种异体小鼠模型中价值更高，在大鼠模型中也是重要增强证据。

6.3 疼痛与神经终点

神经纤维标记、疼痛行为。
这一层对解释“病灶缩小是否真正转化为症状获益”尤其关键。

6.4 血管生成、纤维化与生育终点

CD31 / VEGF、纤维化、粘连评分、卵巢功能、不孕相关终点。
这一层在大鼠模型中更容易展开，也是长期病程和复发研究的重要基础。

真正高质量的内异症项目，不应只看病灶一层，而应根据项目主张进行组合：
如果是免疫调节项目，优先病灶 + 免疫炎症 + 疼痛；
如果是经典内分泌药项目，优先病灶 + 雌激素受体 + 卵巢功能；
如果是抗纤维化项目，优先病灶 + 粘连 + 纤维化；
如果是对外 BD 级项目，通常需要病灶、疼痛和长期组织重塑三层同时成立。

七、项目分阶段推荐路径

如果项目目标是验证免疫炎症机制、生物药和小核酸路径，通常可先从同种异体小鼠内异症模型起步，因为其免疫完整且更适合基因编辑和机制研究。

如果项目目标是验证经典药效、病灶体积、纤维化粘连和长期病程，则自体移植大鼠内异症模型通常更合适。

如果项目希望形成从机制到经典药效放大的完整路径，可采用：
同种异体小鼠模型做免疫 / 疼痛机制确认 → 自体移植大鼠模型做病灶体积、粘连和纤维化放大验证。

如果项目主张是复发、不孕或长期纤维化，则应优先延长大鼠模型观察周期，而不应只停留在短期小鼠病灶评价。

八、药物类型 / 剂型 / 给药方式 → 模型匹配

抗炎免疫药、生物药、小核酸和纳米制剂，更适合优先进入同种异体小鼠内异症模型。

地诺孕素、亮丙瑞林、艾拉戈利 / linzagolix 等内分泌调节药，以及口服抗炎药、中药和抗纤维化药，更适合优先进入自体移植大鼠模型。

若项目真正主张是“疼痛和神经纤维改善”，则小鼠模型更适合做机制强化；
若项目真正主张是“病灶缩小、粘连减少和不孕改善”，则大鼠模型更适合做长期验证。

九、给药时间周期与治疗时间窗口

同种异体小鼠内异症模型中，推荐 2–6 周。
若研究免疫调节药，一般 2–4 周即可；
若看纤维化或复发模型，则建议延长至 6 周。

自体移植大鼠内异症模型中，推荐 2–8 周。
若看早期抗炎 / 抗血管生成，2–4 周即可；
若看纤维化、粘连和不孕，则建议延长至 6–8 周。

总体上，小鼠模型更适合较快机制验证，大鼠模型更适合中长期病程和组织重塑研究。

十、推荐检测指标分层

核心病灶终点

病灶数量 / 体积 / 重量。

免疫与炎症终点

免疫细胞浸润、细胞因子谱、炎症因子、雌激素受体。

疼痛与神经终点

神经纤维标记、疼痛行为。

血管生成与重塑终点

CD31 / VEGF、纤维化、粘连评分。

生殖相关终点

卵巢功能、不孕相关终点。

十一、不同证据强度对应的推荐终点组合

基础药效证据

病灶数量 / 体积 + 组织学终点。
对于内异症项目，这是最基础的起点。

机制增强证据

基础药效证据 + 免疫炎症 / 血管生成 / 神经纤维终点。

转化增强证据

机制增强证据 + 疼痛行为 / 粘连评分 / 卵巢功能 / 不孕终点。

例如：
小鼠模型命中后，再补大鼠模型验证病灶体积、粘连和纤维化；
大鼠模型命中后，再加入疼痛和卵巢功能终点增强慢病解释。

十二、不同模型的严重程度与病程分层

同种异体小鼠模型更适合免疫机制、神经纤维和小样本机制研究；

自体移植大鼠模型更适合经典药效评价、病灶体积、纤维化粘连和不孕研究。

十三、失败风险与设计提醒

同种异体小鼠模型最常见的风险，是因为能结合免疫工具，就忽视了病灶小、定量难和长期体积评价受限的问题。

自体移植大鼠模型最常见的风险，是虽然病灶更直观，但只停留在病灶体积而不补充疼痛、粘连或纤维化终点，导致慢病解释不够完整。

这一适应症的共性风险，是把“病灶缩小”“疼痛减轻”“复发下降”和“生育力改善”混为同一层结论，而不做分层解释。

十四、临床适应症与项目类型映射

同种异体小鼠内异症模型，更贴近免疫炎症、生物药、小核酸、纳米制剂和神经纤维 / 疼痛机制项目；

自体移植大鼠内异症模型，更贴近经典药效评价、病灶缩小、纤维化粘连和不孕相关项目。

十五、模型选择决策树

如果你的项目核心问题是免疫炎症、基因编辑背景、生物药或小核酸机制验证，优先同种异体小鼠内异症模型。

如果你的项目核心问题是经典药效、病灶体积、血管生成、纤维化粘连和长期病程，优先自体移植大鼠内异症模型。

如果你的项目既强调机制验证，又希望形成经典药效和慢病转化叙事，则可先用同种异体小鼠命中，再进入自体移植大鼠模型放大验证。

十六、常见选模误区

把所有内异症项目都放进一个病灶模型里，而不区分免疫机制、疼痛、纤维化和不孕主线；

把病灶体积下降直接等同于疼痛改善；

做免疫调节项目却不补免疫细胞浸润和细胞因子谱；

做抗纤维化或长期病程项目却不补粘连评分和纤维化终点；

把短期病灶缩小结果，直接外推成复发和生育力长期获益。

十七、博恩平台优势

真正高质量的子宫内膜异位症临床前平台，不是“会做几个异位病灶模型”，而是能先把客户项目拆成病灶生长、免疫炎症、疼痛行为、血管生成、纤维化粘连和生殖功能等真正有决策意义的主线，再去匹配模型、给药周期、阳性药和终点体系，减少“病灶看起来缩小了，但疼痛、复发、生育和长期病程解释不足”的风险。对于内异症项目，真正决定项目质量的，往往不是模型数量，而是模型是否与疾病主线、给药场景和技术路线准确匹配。