肠道炎症动物实验研究用户指南

——围绕溃疡性结肠炎（UC）、Crohn 病（CD）、T 细胞介导慢性肠炎、Th2 偏向结肠炎、肠屏障损伤、跨壁炎症、纤维化与黏膜免疫调节构建的动物实验研究平台

导读

一、这份指南帮助客户解决哪些问题
二、肠道炎症项目的四条主线
三、客户项目起始问题清单
四、疾病主线与选模总逻辑
五、模型总览
六、分模型深度解析
七、不同模型的病变层级与病程分层
八、项目分阶段推荐路径
九、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配
十、给药周期与治疗时间窗口
十一、推荐检测指标分层
十二、不同证据强度对应的推荐终点组合
十三、失败风险与设计提醒
十四、临床适应症与项目类型映射
十五、模型选择决策树
十六、常见选模误区
十七、博恩平台优势

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

这份指南主要帮助客户解决以下几类问题：肠道炎症项目应如何明确研究主线，并选择更合适的动物模型；UC、CD、慢性 T 细胞介导性肠炎和 Th2 偏向结肠炎之间，应如何区分研究路径；不同药物类型、剂型和给药方式，更适合优先进入哪类肠道炎症模型；何时开始给药更具转化价值，是更适合做预防性屏障保护，还是治疗性抗炎、慢性复发控制或抗纤维化验证；哪些模型更适合回答 DAI、结肠长度、组织学、MPO、通透性、Th2 因子、T 细胞活化、胶原沉积、TGF-β、α-SMA 和黏液层等关键问题；以及项目推进到何种阶段时，需要升级模型、补充终点，或进入更高层级的慢性化、免疫分型和局部递送验证。

二、肠道炎症项目的四条主线

肠道炎症项目不宜先按模型名称分类，更适合先按客户真正需要回答的问题划分为四条主线。

第一条主线是 UC 样上皮损伤与屏障破坏。这类项目通常更适合 DSS 模型，重点在于上皮毒性、先天免疫、屏障修复、通透性以及局部制剂评价。

第二条主线是 CD 样跨壁炎症与纤维化。这类项目通常更适合 TNBS 模型，重点在于更深层炎症、肉芽肿倾向、后期狭窄或纤维化，以及抗纤维化和系统性免疫抑制药的验证。

第三条主线是慢性 T 细胞介导免疫炎症。这类项目通常更适合 CD4+ T 细胞转移结肠炎模型，重点在于适应性免疫、生物制剂、细胞治疗、归巢阻断和慢性免疫驱动炎症。

第四条主线是 Th2 偏向的 UC 免疫主线。这类项目通常更适合 OXZ 结肠炎模型，重点在于急性 Th2 样炎症、黏膜免疫、IL-4/IL-5/IL-13 通路以及局部灌肠制剂。

三、客户项目起始问题清单

3.1 你的项目属于哪一条病理主线

在进入具体模型之前，客户首先需要明确，项目究竟要回答肠道炎症中的哪一类问题。项目可能更偏向 UC 样黏膜损伤和屏障修复，例如上皮毒性、黏液层、紧密连接和通透性异常；也可能更偏向 CD 样跨壁炎症和纤维化，例如深层炎症、狭窄、胶原沉积和 TGF-β/α-SMA 通路；还可能偏向 T 细胞介导的慢性适应性免疫炎症，或者偏向 Th2 结肠炎和黏膜免疫。此外，还应明确项目更适合急性筛药，还是更适合慢性复发、纤维化或生物制剂验证。

3.2 你的主张更偏哪类研发目标

项目应提前明确主要研发目标，例如是否希望降低 DAI、改善体重和结肠长度；是否希望修复肠屏障、降低通透性；是否希望减轻跨壁炎症和纤维化；是否希望抑制 T 细胞活化、归巢或细胞因子释放；是否希望调节 IL-4、IL-5、IL-13 等 Th2 相关通路；以及项目是否适合微生态、核酸药、细胞治疗、生物制剂或局部灌肠制剂。

3.3 你的药物或技术属于哪一类

项目还应明确药物或技术属性，包括 5-ASA（美沙拉嗪）、糖皮质激素、JAK 小分子、S1P 调节剂、anti-integrin 或 anti-cytokine 类生物药、微生态药、核酸药、细胞治疗、肠道定向释放口服制剂，以及灌肠、栓剂或局部结肠释放制剂。

3.4 你的关键终点是什么

需要重点关注的终点可能包括 DAI、体重和结肠长度；组织学评分、跨壁炎症、杯状细胞和黏液层；MPO、细胞因子谱、流式免疫分群和 T 细胞活化；FITC-dextran 通透性、ZO-1、occludin；胶原沉积、TGF-β、α-SMA；以及 IL-4、IL-5、IL-13 等。

3.5 你的项目需要哪一级临床贴近度

项目还需判断所需的临床贴近度，是进行急性 UC 样快速筛药即可，还是更聚焦 CD 样深层炎症与纤维化，还是更贴近慢性 T 细胞介导炎症和生物制剂评价，或者需要更强的黏膜免疫、慢性复发、局部递送和长期修复证据，以支持对外商务拓展或申报。

四、疾病主线与选模总逻辑

肠道炎症项目不能仅根据“是否有结肠炎”来选模型。真正决定模型选择的，是项目所要回答的核心问题究竟偏向哪一层病理机制。项目可能更偏向上皮毒性和屏障损伤，也可能更偏向适应性免疫和 T 细胞驱动炎症；可能更需要急性快速药效读数，也可能更需要慢性复发、深层炎症和纤维化证据；可能更强调 UC 样黏膜炎症，也可能更强调 CD 样跨壁炎症与狭窄倾向；还可能更适合口服肠道定向释放、微生态和核酸药，或者更适合生物制剂、细胞治疗和归巢阻断药。

因此，选模前必须先明确：项目是要证明快速抗炎和屏障修复，还是支持深层炎症、T 细胞活化或纤维化逆转；是强调 Th2 黏膜免疫，还是慢性 T 细胞介导炎症；是做高通量筛药，还是做免疫分型和慢病强化验证。若这些问题未提前梳理清楚，容易将 DSS 模型中的上皮毒性缓解直接理解为纯 T 细胞靶向药有效，或将急性 OXZ 结果直接外推为慢性复发性 UC 控制成立。

五、模型总览

从整体上看，DSS 结肠炎模型包括急性和慢性复发两类，核心机制是上皮毒性、先天免疫和屏障破坏，更贴近 UC 样快速筛药、屏障修复和慢性复发场景。它更适合 5-ASA、激素、JAK 小分子、微生态药、核酸药、肠道定向释放制剂以及灌肠或栓剂类项目。该模型的主要优势在于重复性好、应用广、适合高通量，但对纯 T 细胞靶向药的敏感性有时不足。

TNBS 结肠炎模型的核心机制是半抗原化学性结肠炎、跨壁炎症和纤维化倾向，更贴近 CD 样深层炎症、抗纤维化和狭窄方向的研发场景。它更适合系统性免疫抑制剂、抗纤维化药、靶向纳米递药和局部结肠释放制剂。该模型的优势在于更贴近 CD 深层炎症和后期纤维化，但重复性通常略低于 DSS。

CD4+ T 细胞转移结肠炎模型的核心机制是致病 T 细胞驱动的慢性结肠炎，更适合慢性 T 细胞介导炎症、生物制剂和细胞治疗研究。它更适合 anti-integrin、anti-cytokine、生物药、细胞治疗和归巢阻断药。该模型的优势在于免疫学背景清晰，适合适应性免疫项目，但技术门槛较高、实验周期较长。

OXZ 结肠炎模型通过经皮致敏后进行结肠内 OXZ 处理，诱发急性 Th2 样炎症，更适合急性 Th2 偏向 UC、黏膜免疫和局部制剂研究。它适用于糖皮质激素、5-ASA、JAK 小分子、IL-13/Th2 轴药物和灌肠制剂。该模型的优势在于机制特征鲜明，Th2 区分度高，但不适合慢性复发或长疗程验证。

六、分模型深度解析

6.1 DSS 结肠炎模型（急性/慢性复发）

（1）模型定义

该模型通过饮水给予 DSS 5 至 7 天形成急性 UC 样结肠炎，多周期 DSS 可形成慢性复发模型。其核心价值在于为上皮毒性、先天免疫、屏障损伤和局部制剂评价提供标准化平台。

（2）更适合回答的问题

该模型适合评估是否能够快速降低 DAI、缩短病程、改善体重和结肠长度；是否能够修复肠屏障、降低 FITC-dextran 通透性；是否适合口服肠道定向释放制剂、灌肠、栓剂、微生态和核酸药；以及是否适合在慢性循环模型下评估修复、复发和慢性炎症终点。

（3）相对不适合回答的问题

该模型不宜作为 CD 样跨壁炎症和纤维化的主要验证平台，也不适合作为纯 T 细胞靶向药和复杂适应性免疫机制项目的核心模型。如果缺少通透性和紧密连接终点，仅凭 DAI 下降，很难充分支持“屏障修复成立”的结论。其优势主要体现在 UC 样表型稳定、屏障与先天免疫终点清晰。

（4）阳性药建议

可选用 5-ASA、美沙拉嗪、泼尼松龙、地塞米松、托法替布等。若开展微生态或细胞治疗研究，建议同时设置标准抗炎药和载体对照。

（5）推荐检测指标

建议关注 DAI、体重、结肠长度、组织学评分、MPO、粪便隐血、ZO-1、occludin、细胞因子、流式免疫分群以及 FITC-dextran 通透性。

（6）临床映射与设计提醒

该模型更贴近 UC 样上皮损伤、屏障修复、微生态、核酸药和局部释放制剂项目。急性 DSS 适合快速筛药，慢性循环 DSS 更适合修复和慢性复发验证。若药物主张集中于 T 细胞靶向或 CD 样深层炎症，仅停留在 DSS 阶段通常不够充分。

6.2 TNBS 结肠炎模型

（1）模型定义

该模型将 TNBS 溶于乙醇后经肛灌注，引发半抗原化学性结肠炎。其核心价值在于更重的跨壁炎症、肉芽肿倾向和后期狭窄或纤维化方向，因此更适合 CD 样病理研究。

（2）更适合回答的问题

该模型适合评估是否减轻 CD 样深层炎症和组织破坏；是否抑制后期纤维化、胶原沉积、TGF-β 和 α-SMA；是否适合系统性免疫抑制剂、抗纤维化药和靶向纳米递药；以及是否适合狭窄、纤维化方向和口服系统性药物评价。

（3）相对不适合回答的问题

该模型不适合作为高通量 UC 样屏障修复筛药的首选，也不适合纯局部屏障药或急性黏膜免疫评价。如果缺少跨壁组织学和纤维化终点，仅凭 DAI 改善，难以充分支持“CD 样炎症逆转成立”的结论。其优势主要在于更贴近 CD 深层炎症和纤维化。

（4）阳性药建议

可选用泼尼松龙、布地奈德、5-ASA。若项目更偏向 CD 或深层炎症，也可加入 JAK 小分子或 S1P 调节剂作为机制参考。

（5）推荐检测指标

建议关注 DAI、结肠厚度、跨壁组织学炎症、MPO、胶原沉积、TGF-β、α-SMA 和细胞因子谱。

（6）临床映射与设计提醒

该模型更贴近 Crohn 病样跨壁炎症、抗纤维化、深层免疫抑制和狭窄方向项目。若药物针对适应性免疫、纤维化或狭窄，TNBS 往往更优先；若目标是 UC 样屏障修复，则通常不应作为首选模型。

6.3 CD4+ T 细胞转移结肠炎模型

（1）模型定义

该模型将致病 CD4+CD45RBhigh T 细胞转移入 Rag1-/−、Rag2-/− 或 SCID 免疫缺陷小鼠，逐步形成慢性结肠炎。其核心价值在于为 T 细胞介导的慢性免疫炎症、生物制剂和细胞治疗提供免疫学背景清晰的平台。

（2）更适合回答的问题

该模型适合评估是否抑制致病 T 细胞驱动的慢性炎症；是否适合 anti-integrin、anti-cytokine、生物制剂和归巢阻断药；是否适合细胞治疗和长期适应性免疫评价；以及是否适合流式免疫分群和 T 细胞活化研究。

（3）相对不适合回答的问题

该模型不适合作为上皮毒性类药物的快速筛选平台，也不适合作为纯黏膜屏障修复药的优先模型。如果缺少流式和 T 细胞终点，仅凭体重或组织学改善，难以充分支持“适应性免疫已被真正调控”的结论。其主要优势在于适应性免疫和大分子药物的区分度高。

（4）阳性药建议

可选用糖皮质激素、JAK 小分子以及 anti-integrin 或 anti-cytokine 替代分子。

（5）推荐检测指标

建议关注体重、结肠长度、组织学、流式免疫分群、T 细胞活化、细胞因子、菌群以及通透性。

（6）临床映射与设计提醒

该模型更贴近慢性 T 细胞介导炎症、生物制剂、细胞治疗和黏膜归巢阻断项目。虽然技术门槛较高、周期较长，但对适应性免疫和大分子药物通常具有更高区分度。若药物主张集中于单纯屏障修复，通常无需优先采用该模型。

6.4 OXZ 结肠炎模型

（1）模型定义

该模型先经皮致敏，再结肠内给予 OXZ，诱导急性 Th2 样结肠炎。其核心价值在于更偏向 Th2 和黏膜免疫轴，适合 UC 某些免疫亚型研究。

（2）更适合回答的问题

该模型适合评估是否调节 IL-4、IL-5、IL-13 等 Th2 因子；是否适合黏膜免疫、杯状细胞和黏液层研究；是否适合糖皮质激素、5-ASA、JAK 小分子和 Th2 通路药；以及是否适合局部灌肠制剂评价。

（3）相对不适合回答的问题

该模型不适合慢性复发或长疗程药效验证，也不适合 CD 样深层炎症或纤维化研究。如果缺少 Th2 因子、黏液层和杯状细胞终点，仅凭 DAI 改善，难以充分支持“Th2 免疫轴被命中”的结论。其主要优势在于 Th2 偏向明确、黏膜免疫区分度高。

（4）阳性药建议

可选用糖皮质激素、5-ASA、JAK 小分子。若项目靶向 IL-13 或 Th2 通路，该模型通常具有更高区分度。

（5）推荐检测指标

建议关注 DAI、组织学、IL-4、IL-5、IL-13、黏液层、杯状细胞和结肠长度。

（6）临床映射与设计提醒

该模型更贴近 Th2 偏向 UC、黏膜免疫和局部灌肠制剂项目。若需要慢性复发或长疗程验证，循环 DSS 往往更合适；若项目偏向 IL-13 或 Th2 黏膜轴，OXZ 通常具有更明显的机制优势。

七、不同模型的病变层级与病程分层

DSS 急性模型主要属于急性 UC 样上皮毒性与黏膜损伤层，慢性循环 DSS 则进入慢性复发和修复层。TNBS 模型主要属于 CD 样深层炎症与纤维化层，尤其适合后期狭窄和纤维化方向。CD4+ T 细胞转移模型属于慢性适应性免疫介导炎症层，不属于快速急性上皮毒性模型。OXZ 模型属于急性 Th2 偏向黏膜炎症层，更适合免疫轴和局部制剂区分。

因此，客户在选模时不能只按“肠炎严重程度”来划分，而应先判断项目所需的是急性屏障损伤、慢性 T 细胞炎症、CD 样跨壁炎症，还是 Th2 黏膜免疫。

八、项目分阶段推荐路径

如果项目目标是验证急性 UC 样抗炎和屏障修复，通常可先从 DSS 急性模型起步，因为其重复性较好，适合高通量和局部制剂评价。若项目目标是验证慢性复发、慢性修复和细胞治疗，则应进一步进入慢性循环 DSS。若项目目标是验证 CD 样深层炎症、狭窄和纤维化，优先选择 TNBS 更为合适。若项目目标是验证慢性 T 细胞介导炎症、生物制剂、归巢阻断或细胞治疗，则应优先考虑 CD4+ T 细胞转移模型。若项目目标是验证 Th2 偏向黏膜免疫和局部灌肠制剂，则 OXZ 更合适。

如果项目希望形成从快速筛选到免疫或慢病强化验证的完整路径，可采用以下思路：先用 DSS 急性模型完成快速抗炎和屏障修复确认，再根据机制主张进入 TNBS、T 细胞转移或 OXZ，进一步完成深层免疫、纤维化或 Th2 机制强化验证。

九、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配

5-ASA、美沙拉嗪、糖皮质激素、JAK 小分子、微生态药、核酸药、灌肠、栓剂和肠道定向释放口服制剂，通常更适合优先进入 DSS 模型。泼尼松龙、布地奈德、JAK 小分子、S1P 调节剂、抗纤维化药和靶向纳米递药，通常更适合优先进入 TNBS 模型。anti-integrin、anti-cytokine、生物制剂、细胞治疗和归巢阻断药，更适合优先进入 CD4+ T 细胞转移模型。糖皮质激素、5-ASA、JAK 小分子、IL-13/Th2 通路药和局部灌肠制剂，则更适合优先进入 OXZ 模型。

若项目真正主张集中在纯 T 细胞靶向或大分子生物药，单独停留在 DSS 阶段通常不足；若项目真正主张集中在 UC 样屏障修复和局部制剂，也不宜直接跳至 T 细胞转移模型。

十、给药周期与治疗时间窗口

在 DSS 急性模型中，可在给予 DSS 同期或第 3 天后开始治疗，持续 5 至 10 天。若进行真正的治疗性评价，建议在 DAI 升高后再开始给药。慢性循环 DSS 模型通常设置 2 至 4 个周期，总时长约 3 至 8 周，更适合慢性复发和修复评价。TNBS 模型中，急性评价通常为 3 至 7 天，慢性重复 TNBS 可延长至 2 至 6 周。CD4+ T 细胞转移模型中，通常在转移后 2 至 6 周发病，再治疗 2 至 6 周。OXZ 模型中，通常在造模当天或次日开始治疗，终点多设在 2 至 5 天。

总体来看，DSS 和 OXZ 更适合急性药效读数，TNBS 和 T 细胞转移更适合中长期免疫和慢性病程评价。

十一、推荐检测指标分层

基础炎症与病程终点主要包括 DAI、体重、结肠长度、结肠厚度和组织学评分。屏障与通透性终点主要包括 ZO-1、occludin、FITC-dextran 通透性、黏液层和杯状细胞。免疫与炎症机制终点主要包括 MPO、细胞因子谱、流式免疫分群、T 细胞活化以及 IL-4、IL-5、IL-13。纤维化与重塑终点主要包括胶原沉积、TGF-β 和 α-SMA。微生态与功能增强终点主要包括菌群和通透性，这一层尤其适合 DSS 和 T 细胞转移模型下的微生态或细胞治疗项目。

十二、不同证据强度对应的推荐终点组合

基础药效证据方面，DSS 或 OXZ 项目建议至少包含 DAI、结肠长度和组织学；TNBS 项目建议至少包含 DAI 和跨壁组织学；T 细胞转移项目建议至少包含体重和组织学。

机制增强证据方面，DSS 中可增加 FITC-dextran、ZO-1、occludin 和 MPO；TNBS 中可增加胶原沉积、TGF-β 和 α-SMA；T 细胞转移中可增加流式免疫分群、T 细胞活化和细胞因子；OXZ 中可增加 IL-4、IL-5、IL-13、杯状细胞和黏液层。

转化增强证据方面，急性 DSS 命中后，可进一步进入慢性循环 DSS 验证慢性复发与修复；若主张深层炎症，可进一步进入 TNBS；若主张生物制剂或细胞治疗，可进一步进入 T 细胞转移；若主张 Th2 黏膜免疫，则应补充 OXZ 以强化机制证据。

十三、失败风险与设计提醒

DSS 模型最常见的风险在于，因其重复性较好，研究者容易将其结果直接外推到所有免疫靶点和 CD 样病理。TNBS 模型的常见风险在于，虽然更接近 CD 深层炎症，但若缺少跨壁炎症和纤维化终点，项目容易退化为一般急性炎症模型。CD4+ T 细胞转移模型的常见风险在于技术投入高，但终点过薄，未能真正体现适应性免疫和细胞治疗的优势。OXZ 模型的常见风险在于，将急性 Th2 结果直接外推为慢性复发性 UC 结论。

这一适应症的共性风险，在于把急性炎症改善、屏障修复、适应性免疫调节和纤维化逆转混为同一层结论，缺少分层解释。

十四、临床适应症与项目类型映射

DSS 模型更贴近 UC 样上皮损伤、屏障修复、微生态、核酸药和局部释放制剂项目。TNBS 模型更贴近 Crohn 病样深层炎症、狭窄、纤维化和抗纤维化项目。CD4+ T 细胞转移模型更贴近慢性 T 细胞介导炎症、生物制剂、细胞治疗和归巢阻断项目。OXZ 模型更贴近 Th2 偏向 UC、黏膜免疫和局部灌肠制剂项目。

十五、模型选择决策树

如果项目核心问题集中于 UC 样急性抗炎、屏障修复和局部制剂评价，应优先选择 DSS 模型。
如果项目核心问题集中于 CD 样跨壁炎症、狭窄和纤维化，应优先选择 TNBS 模型。
如果项目核心问题集中于慢性 T 细胞介导炎症、生物制剂和细胞治疗，应优先选择 CD4+ T 细胞转移模型。
如果项目核心问题集中于 Th2 偏向黏膜免疫和 IL-13/Th2 通路，应优先选择 OXZ 模型。
如果项目既强调快速筛药，又希望形成慢病或免疫机制强化验证，则可先用 DSS 获得初步命中结果，再根据主张进入 TNBS、T 细胞转移或 OXZ 模型。

十六、常见选模误区

常见误区包括：将所有肠道炎症项目都放入同一个 DSS 模型，而不区分 UC 样屏障损伤、CD 样跨壁炎症、Th2 偏向炎症和慢性 T 细胞介导炎症；将 DAI 降低直接等同于屏障、免疫和纤维化都改善；开展 T 细胞靶向或大分子项目时不补充 T 细胞转移模型；开展 CD 或抗纤维化项目时不补充 TNBS 的跨壁炎症和胶原沉积终点；开展 Th2 通路项目时不补充 OXZ 中的 IL-4、IL-5、IL-13 和黏液层终点；以及将急性模型结果直接外推为慢性复发或长期修复结论。

十七、博恩平台优势

高质量的肠道炎症研究平台，关键不在于能够完成几个结肠炎模型，而在于能否先将客户项目拆解为 UC 样上皮损伤、CD 样跨壁炎症、慢性 T 细胞介导炎症、Th2 偏向黏膜免疫、屏障修复、纤维化重塑和局部递送等真正具有决策意义的主线，再据此匹配模型、给药周期、阳性药和终点体系，从而减少“某个指标看起来阳性，但免疫层级、病变深度和临床外推不足”的风险。对于肠道炎症项目而言，真正决定项目质量的，通常不是模型数量，而是模型是否能够与疾病主线、药物类型和技术路线实现准确匹配。