肾病综合征动物实验研究用户指南
——围绕足细胞损伤、选择性蛋白尿、局灶节段性肾小球硬化转归与肾小球滤过屏障保护构建的动物模型研究平台

本指南旨在帮助客户快速解决四个关键问题：肾病综合征项目应如何选择模型，不同类型药物应优先在哪类模型中验证，何时开始给药更贴近“快速降低蛋白尿”或“长期疾病修饰”的目标，以及 PAN 与 ADR 两类核心模型分别更适合回答哪些研发问题。

一、疾病主线与选模逻辑

肾病综合征项目不能仅凭“是否出现大量蛋白尿”来选择模型。真正决定模型选择的，是项目希望回答的核心研发问题究竟是什么：是聚焦微小病变样足细胞骨架损伤与选择性蛋白尿，还是聚焦局灶节段性肾小球硬化样进展、肾小球硬化与间质纤维化，还是希望兼顾短期快速降低蛋白尿和长期足细胞保护、疾病修饰。

当前最核心、最实用的两条研究主线较为明确。PAN 肾病模型更偏向微小病变样蛋白尿，更适合观察足细胞骨架损伤、裂孔隔膜异常以及选择性蛋白尿。ADR 肾病模型则更偏向局灶节段性肾小球硬化样进展，更适合观察蛋白尿进一步发展为肾小球硬化与间质纤维化的过程。

因此，在项目启动前，建议优先明确三个问题。第一，项目更关注快速降低蛋白尿，还是更关注长期足细胞保护和疾病修饰。第二，项目重点在足细胞裂孔隔膜和细胞骨架，还是在肾小球硬化与纤维化。第三，项目需要短周期概念验证，还是需要慢病转归与长期给药验证。通常，这三个判断基本可以决定项目应优先采用 PAN 还是 ADR。

二、模型总体定位

PAN 肾病模型，即嘌呤霉素氨基核苷模型，其核心机制是诱导足细胞足突消失、裂孔隔膜异常和选择性蛋白尿；若采用重复给药，也可逐步推进至局灶节段性肾小球硬化样改变和间质损伤。该模型更贴近微小病变样蛋白尿、足细胞损伤以及滤过屏障异常，尤其适合足细胞靶向小分子、肾小球递送纳米药以及以快速降低蛋白尿为目标的项目。它的最大优势在于选择性蛋白尿和足细胞超微结构观察窗口清晰，但局限也较明显，即炎症和纤维化相对较轻，不适合作为系统免疫类药物的唯一筛选平台。

ADR 肾病模型，即阿霉素肾病模型，其核心机制是诱导足细胞损伤、蛋白尿，并推动肾小球硬化和间质纤维化进展。该模型更贴近局灶节段性肾小球硬化样进展性肾病，更适合用于观察蛋白尿伴随硬化和纤维化的连续进展过程。它尤其适用于口服慢病药、核酸药、足细胞保护药以及抗纤维化药的评价。该模型的优势是疾病进展特征较好，适合慢病和转归研究；其局限在于存在较强的化疗毒性背景，且不同动物品系之间敏感性差异较大。

三、PAN 肾病模型深度分析

3.1 模型本质与常用动物

PAN 模型目前以 SD 大鼠或 Wistar 大鼠应用最为成熟，部分研究也会采用新西兰白兔，以便观察更大的肾单位并开展更充分的电镜分析。SD 大鼠对 PAN 反应较为稳定，适合建立微小病变样蛋白尿模型；Wistar 大鼠历史对照资料丰富；新西兰白兔尿量和组织量较大，更利于连续超微结构取材，但成本较高、可用试剂较少。小鼠通常并不是该模型的常规首选。

该模型通常通过静脉或腹腔给予 PAN，诱导足细胞足突消失和选择性蛋白尿。若采用重复给药，则病理过程可进一步向局灶节段性肾小球硬化和间质损伤转归。

3.2 更贴近的临床阶段

PAN 更贴近微小病变样蛋白尿，以及足细胞骨架和滤过屏障受损这一阶段。如果项目的核心问题是验证药物能否快速恢复足细胞稳定性、改善选择性白蛋白尿，那么 PAN 通常是较为合理的优先选择。

3.3 更适合的药物方向

PAN 模型尤其适合足细胞靶向小分子、肾小球递送纳米药、裂孔隔膜或细胞骨架保护药、快速降低蛋白尿项目以及微小病变窗口验证。

3.4 阳性药设置思路

在阳性药选择方面，泼尼松更贴近微小病变相关路径；环孢素 A 或他克莫司更适合用于验证足细胞稳定和蛋白尿快速下降；ARB 或 ACEI 则更适合作为蛋白尿背景治疗对照。

3.5 推荐检测指标

PAN 模型的检测指标应围绕“足细胞与通透性”展开。常用指标包括尿蛋白、选择性白蛋白尿、足细胞裂孔隔膜蛋白、电镜下足突融合情况、肾小球滤过屏障通透性以及肾组织病理。若研究进一步升级，还可加入超微结构连续取材和递药分布等内容，从而更好支撑微小病变样蛋白尿和足细胞研究。

3.6 严重程度与适用边界

PAN 通常属于中度、短周期的足细胞损伤与选择性蛋白尿模型。急性单次给药更偏向微小病变样窗口，重复给药则可逐步推进至更重的局灶节段性肾小球硬化样改变和间质损伤。

需要注意的是，PAN 不适合单独承担系统性免疫药物筛选，也不适合用于明显肾小球硬化、纤维化主导的慢病转归研究，更不适合作为进展性慢性肾病疾病修饰的唯一依据。若候选药主要针对上述方向，通常应优先考虑 ADR 模型。

四、ADR 肾病模型深度分析

4.1 模型本质与常用动物

ADR 肾病模型常用 SD 大鼠以及 BALB/c 小鼠等敏感背景动物，而 C57BL/6 小鼠一般相对不敏感。SD 大鼠在蛋白尿、肾小球硬化和间质纤维化方面窗口较稳定，适合药物筛选和剂量摸索；BALB/c 小鼠对阿霉素更敏感，更适合开展机制研究和遗传修饰研究。

该模型通过单次或分次静脉注射阿霉素，诱导足细胞损伤、蛋白尿、肾小球硬化和间质纤维化，是典型的进展性蛋白尿模型。

4.2 更贴近的临床阶段

ADR 更贴近局灶节段性肾小球硬化样进展性肾病，也更适合观察蛋白尿向硬化和纤维化发展的全过程。如果项目目标不仅是降低蛋白尿，而是希望延缓肾小球硬化、减轻间质纤维化、改善长期肾脏保护，那么 ADR 往往具有更强的解释力。

4.3 更适合的药物方向

ADR 模型更适合口服慢病药、核酸药、足细胞保护药、抗纤维化药，以及针对进展性局灶节段性肾小球硬化或慢性肾病转归的项目。

4.4 阳性药设置思路

在阳性药设计上，泼尼松更适合放在早期足细胞炎症窗口；他克莫司或环孢素 A 更适合观察快速降低蛋白尿；氯沙坦或厄贝沙坦可作为肾保护背景治疗；Sparsentan 更贴近局灶节段性肾小球硬化相关路径和当前肾小球保护策略。这样的设计有助于区分早期炎症、快速降低蛋白尿、背景肾保护及局灶节段性肾小球硬化通路之间的差异，尤其适合慢病项目。

4.5 推荐检测指标

ADR 模型的检测指标更适合回答“蛋白尿—足细胞损伤—硬化/纤维化”这一连续进展问题。常用指标包括尿蛋白或尿白蛋白/肌酐比值、白蛋白、血脂、血清肌酐、尿素氮、足细胞标志蛋白如 nephrin、podocin、synaptopodin，以及肾小球硬化比例、Masson 染色、Sirius Red 染色和电镜检查。若研究进一步升级，还可纳入长期肾功能观察和纤维化分层分析。

4.6 严重程度与适用边界

ADR 通常属于中度到中高严重度的进展性蛋白尿和局灶节段性肾小球硬化转归模型。一般而言，1 至 4 周更偏急性蛋白尿和足细胞损伤窗口，8 至 12 周则更接近局灶节段性肾小球硬化或慢性肾病转归阶段。因此，ADR 并不是单一窗口模型，而是天然带有病程推进层次。

但该模型也不适合忽略其化疗毒性背景而进行过度外推。如果项目更强调微小病变样选择性蛋白尿和足突超微结构变化，PAN 通常更为直接。

五、临床适应症映射

从临床适应症和疾病阶段来看，PAN 更贴近微小病变样蛋白尿、足细胞骨架异常和滤过屏障异常，更适合回答快速降低蛋白尿、足细胞稳定以及选择性白蛋白尿改善等问题；但它不适合直接外推至系统免疫病因或明显硬化、纤维化主导的慢病转归。

ADR 更贴近局灶节段性肾小球硬化样进展性肾病，适合回答慢病口服药、疾病修饰、足细胞保护及抗纤维化等问题；但不宜直接用于得出纯微小病变样选择性蛋白尿的结论。

六、不同项目类型的推荐模型路径

对于快速降低蛋白尿或足细胞稳定项目，通常建议首选 PAN；如后续需要评估长期转归，可再补充 ADR，不建议一开始就只做 ADR 的慢病窗口。

对于微小病变样足细胞或裂孔隔膜研究，建议以 PAN 为首选。如需补充超微结构证据，可增加兔模型；不建议仅采用进展性硬化模型。

对于局灶节段性肾小球硬化或慢性肾病转归项目，建议首选 ADR；如需补充早期机制研究，可再增加 PAN，不建议仅做 PAN 的短周期研究。

对于抗纤维化或长期疾病修饰项目，ADR 通常更合适；必要时可分层比较 4 周与 8 至 12 周窗口，不建议仅用 PAN。

对于肾小球递送纳米药项目，建议先以 PAN 起步，以便更清晰观察滤过屏障和足细胞递送价值；若获得积极结果，再补充 ADR 评估进展性获益，不建议直接只做慢病口服模型。

七、不同药物类型的推荐模型路径

小分子药物可根据项目主线选择 PAN 或 ADR。若研究目标偏快速降低蛋白尿或足细胞窗口，可优先选 PAN；若偏长期疾病修饰，则更适合 ADR。通常建议采用“快速筛选—转归补充”的两步策略，即在首选模型中完成初筛，命中后再补充另一模型。

RNA 药物整体上更适合 ADR；但若项目核心是足细胞通透性，也可先用 PAN。必要时可增加敏感小鼠背景，以更好观察靶点沉默、足细胞保护和抗纤维化作用。此类项目需要同时纳入组织暴露和沉默效率评价。

多肽或蛋白药物可根据项目方向选择 ADR 或 PAN。如研究重点在持续药效、足细胞通路阻断或纤维化通路干预，则需注意给药间隔以及暴露—应答关系，必要时补充慢病窗口。

生物药或抗体药通常更适合 ADR。PAN 可作为足细胞窗口的补充，但不宜仅凭 PAN 的短周期结果得出慢病控制或疾病修饰结论。

细胞药物通常更适合 ADR，因为其价值更多体现在修复、重塑和长期获益，而不是短周期蛋白尿变化。因此，一般不建议只在 PAN 中判断细胞药效果。

中药复方既可采用 PAN，也可采用 ADR，但应根据目标主线分流。若项目命中后，还应补充长期观察窗口。中药复方通常更适合中长期观察，不宜只看单一蛋白尿终点，应同时关注抗炎、抗纤维化及多通路调节作用。

八、剂型与给药方式的模型匹配

口服给药同时适用于 ADR 和 PAN，尤其适合慢病小分子、肾保护背景药和复方药物。对照药可考虑氯沙坦、厄贝沙坦、Sparsentan 或泼尼松。

系统注射适用于 PAN 和 ADR，更适合快速起效的蛋白药、抗体药以及部分核酸药。对照上可采用他克莫司、环孢素 A 或机制型对照药物。

肾小球递送纳米药通常更适合从 PAN 起步，因为该模型更容易突出滤过屏障和足细胞递送的价值。对照设计建议包括空载体以及足细胞稳定相关对照。

长效或缓释制剂更适合 ADR，因为该模型更适合观察长期蛋白尿、肾小球硬化和转归变化。对照设计中可加入标准短效制剂以及背景肾保护药。

九、给药开始时间、治疗周期与研究窗口

9.1 预防性给药

预防性给药更适合回答“药物能否阻断足细胞损伤和蛋白尿建立”这一问题。在 PAN 中，这类设计更适合微小病变样机制研究和快速概念验证；在 ADR 中，则可用于评价药物是否能够阻断硬化和纤维化启动。不过，这类设计更偏机制研究，不宜直接等同于临床治疗场景。

9.2 治疗性给药

治疗性给药是肾病综合征项目中最关键的设计层。PAN 通常适合 1 至 3 周急性窗口；若研究微小病变样过程，建议采用短周期；若研究局灶节段性肾小球硬化样转归，则建议采用重复给药并延长至 8 至 12 周。ADR 的治疗周期通常为 4 至 12 周，其中 1 至 4 周更偏急性蛋白尿和足细胞损伤阶段，8 至 12 周更接近局灶节段性肾小球硬化或慢性肾病转归阶段。

9.3 维持期或恢复期给药

维持期或恢复期给药对于 ADR 慢病口服药、抗纤维化项目、长效核酸药、中药复方以及细胞药物尤为重要。这类项目的核心价值往往不在短期蛋白尿下降，而在长期肾小球结构保护和转归减缓。

9.4 不同研究目的的时间窗口建议

若研究目标是快速降低蛋白尿筛选，建议在表型出现早期开始给药，治疗周期以 1 至 3 周为主，更适合小分子药、他克莫司、环孢素 A 及蛋白药，也更适合放在 PAN 或 ADR 早期窗口。

若研究目标是微小病变样足细胞机制验证，建议在 PAN 急性窗口内开始给药，治疗周期为 1 至 3 周，更适合足细胞靶向药和纳米药，重点应关注选择性蛋白尿和电镜指标。

若研究目标是局灶节段性肾小球硬化或慢性肾病转归验证，建议在 ADR 中后期表型形成后开始给药，治疗周期为 4 至 12 周，更适合慢病口服药、核酸药及抗纤维化药，也更贴近疾病修饰研究。

若研究目标是长期修复或组织重塑改善，建议在慢病表型稳定后开始给药，治疗周期通常应超过 8 周，更适合细胞药、中药复方和长效制剂，并需纳入硬化和纤维化终点。

十、阳性药设置逻辑

在 PAN 模型中，基础阳性药可选择泼尼松；机制型或场景型对照可选择环孢素 A、他克莫司及 ARB 或 ACEI。这样更适合解释微小病变相关路径、足细胞稳定以及蛋白尿背景治疗等问题。

在 ADR 模型中，基础阳性药可选择早期使用的泼尼松；机制型或场景型对照可选择他克莫司、环孢素 A、氯沙坦、厄贝沙坦以及 Sparsentan。这样更适合解释快速降低蛋白尿、局灶节段性肾小球硬化路径以及慢病肾保护等问题。

十一、检测指标体系建议

对于 PAN，必做指标包括尿蛋白、选择性白蛋白尿以及电镜下足突融合。推荐进一步加入裂孔隔膜蛋白、滤过屏障通透性和肾组织病理。若研究需要升级，可增加超微结构连续取材和递药分布分析。该模型最常见的应用场景为微小病变样蛋白尿和足细胞研究。

对于 ADR，必做指标包括尿蛋白或尿白蛋白/肌酐比值、白蛋白、血清肌酐和尿素氮。推荐加入 nephrin、podocin、synaptopodin、肾小球硬化比例、Masson 染色和 Sirius Red 染色。若需要升级，可增加电镜分析、长期肾功能观察及纤维化分层评估。该模型最常见的应用场景为局灶节段性肾小球硬化样进展、抗纤维化研究和慢病转归研究。

十二、不同造模方式下的严重程度与病程分层

肾病综合征模型的重要差异之一，在于病程推进速度和损伤层次不同。PAN 急性窗口通常更偏中度，体现为微小病变样、足细胞通透性异常和选择性蛋白尿；PAN 重复给药窗口则可逐步转向中度到中高严重度，并出现局灶节段性肾小球硬化样转归。

ADR 早期窗口，即 1 至 4 周，通常更偏中度，主要表现为急性蛋白尿和足细胞损伤；ADR 中后期窗口，即 8 至 12 周，则更偏中高严重度，更适合观察局灶节段性肾小球硬化或慢性肾病进展以及间质纤维化。

因此，如果项目目的是快速判断药物是否具有足细胞保护作用并改善选择性蛋白尿，通常应优先考虑 PAN；但如果项目主张长期疾病修饰，则一般必须将 ADR 中后期窗口纳入研究设计。

十三、肾病综合征研究中的核心研发矛盾

肾病综合征项目最核心的研发矛盾，通常并不只是蛋白尿是否下降，而是以下三组问题。第一，项目目标究竟是足细胞骨架与裂孔隔膜保护，还是肾小球硬化与纤维化减缓。第二，项目目标更偏快速降低蛋白尿，还是长期疾病修饰。第三，项目所聚焦的是微小病变样窗口，还是局灶节段性肾小球硬化样进展窗口。

因此，若项目只使用一个模型，往往最容易出现结论边界不清的问题。在 PAN 急性窗口中观察到蛋白尿下降，并不能自动外推为对局灶节段性肾小球硬化或慢性肾病转归同样有效；在 ADR 中后期观察到硬化和纤维化改善，也不等于已经解释了微小病变样选择性蛋白尿机制。

十四、模型选择决策建议

如果项目主要关注微小病变样蛋白尿、足细胞骨架和滤过屏障，建议优先选择 PAN。
如果项目主要关注局灶节段性肾小球硬化样进展、肾小球硬化和纤维化，建议优先选择 ADR。
如果项目既希望观察快速降低蛋白尿，又希望观察长期转归，较稳妥的路径通常是先以 PAN 完成方向验证，再用 ADR 补充疾病修饰研究。

十五、常见选模误区

常见误区之一，是将 PAN 模型结果直接外推为局灶节段性肾小球硬化或慢性肾病长期疾病修饰结论。PAN 更适合足细胞和微小病变样窗口，并不等同于进展性硬化模型。

第二个常见误区，是把 ADR 早期蛋白尿结果直接等同于长期抗纤维化获益。ADR 的真正慢病价值通常体现在中后期肾小球硬化和间质纤维化窗口。

第三个常见误区，是只看尿蛋白，而忽略电镜、裂孔隔膜蛋白或硬化、纤维化终点。这样容易将“快速减少蛋白漏出”和“真正结构保护”混为一谈。

第四个常见误区，是系统免疫药只做 PAN 一个模型就下结论。PAN 并不适合作为系统免疫药的唯一评价平台。

十六、博恩平台优势

肾病综合征项目中最容易出现的问题，并不是模型无法建立，而是将 PAN 和 ADR 简单视为同一种“蛋白尿模型”来解读。例如，本应针对足细胞或裂孔隔膜保护，却直接采用更偏硬化和纤维化的 ADR；本应验证长期疾病修饰，却只停留在 PAN 的急性蛋白尿窗口；本应强调微小病变样选择性白蛋白尿，却没有将电镜和足突融合纳入核心终点。

平台的核心价值，首先体现在能够帮助客户将项目拆解为真正具有决策意义的研发主线：究竟是足细胞通透性主线，还是局灶节段性肾小球硬化或慢性肾病转归主线。这一步决定了后续模型选择、阳性药设置、治疗窗口和终点体系是否真正匹配。

对于偏足细胞靶向、小分子和纳米递药项目，平台更强调 PAN 对选择性蛋白尿和足细胞超微结构的承载能力；对于偏慢病口服药、核酸药和抗纤维化项目，则更强调 ADR 对长期肾小球硬化和间质纤维化窗口的研究价值，而不会机械沿用急性蛋白尿结果。核心并不在于“模型做得多”，而在于让每一个模型都服务于肾病综合征项目真正的研发问题。

十七、建议

如果项目的核心问题是快速降低蛋白尿和足细胞保护，建议先做 PAN。
如果项目的核心问题是局灶节段性肾小球硬化样进展和长期疾病修饰，建议优先 ADR。
如果项目希望主张长期结构保护，则不应只停留在早期蛋白尿窗口。
如果项目聚焦纳米递药或足细胞超微结构保护，建议将电镜下足突融合和裂孔隔膜蛋白纳入核心终点。