咳嗽动物实验研究用户指南

本指南围绕咳嗽反射、咳嗽高敏感、过敏性咳嗽以及外周感觉神经通路相关研究，帮助客户快速判断项目应选择哪类动物模型、不同药物更适合在哪类模型中验证，以及何种给药时机更贴近临床研发需求。

一、选模的核心逻辑

咳嗽模型不能只看“能否诱发咳嗽”，更重要的是明确项目真正要回答的问题。多数项目通常集中在三条主线上：一是直接评估咳嗽反射本身，二是研究慢性咳嗽或咳嗽高敏感状态，三是评估过敏性气道炎症背景下的咳嗽放大效应。

因此，选模前建议先明确三件事：项目目标是快速镇咳，还是慢性维持治疗；研究重点更偏外周感觉神经通路，还是更偏炎症与过敏机制；给药方式是吸入或雾化局部给药，还是口服或注射等系统给药。上述判断基本决定了项目应优先采用急性诱咳模型、慢性高敏模型，还是过敏性咳嗽模型。

豚鼠因咳嗽反射特征和外周感觉神经药理与人类更为接近，仍是咳嗽研究中最实用的主力物种之一。急性化学刺激模型适合快速筛药，反复刺激后的高敏模型更适合慢性咳嗽研究，过敏性模型则更适合炎症背景下的咳嗽研究。

二、三类核心模型概览

目前常用的咳嗽动物模型主要包括三类。

第一类是柠檬酸或辣椒素诱导的豚鼠急性咳嗽模型。该模型通过化学刺激快速激活咳嗽反射，主要涉及 TRPV1、TRPA1 等感觉神经通路，更贴近急性诱发性咳嗽和症状导向的快速镇咳筛选。其优势是建模快、结果直观、适合早期概念验证；局限在于几乎不包含慢性炎症或病因学背景。

第二类是二氧化硫（SO2）或香烟烟雾暴露后的豚鼠咳嗽高敏模型。该模型通过反复刺激使咳嗽反射阈值下降，从而形成慢性高敏状态，更接近慢性咳嗽和咳嗽高敏感。其优势是更贴近慢性维持治疗场景；局限在于建模周期较长，且暴露强度对结果影响较大。

第三类是卵清蛋白（OVA）诱导的豚鼠过敏性哮喘或咳嗽高敏模型。该模型反映过敏性气道炎症与咳嗽反射增强的叠加效应，更适合过敏性咳嗽和炎症驱动型咳嗽高敏研究。其优势在于既可评估咳嗽，也可同步评价炎症和支气管反应；局限在于更偏过敏性背景，不能代表全部慢性咳嗽类型。

三、柠檬酸/辣椒素急性诱咳模型

这是一类典型的“症状—反射型”模型。实验中通常让清醒豚鼠暴露于柠檬酸或辣椒素气雾，在设定时间窗内记录咳嗽次数、咳嗽潜伏期和呼吸波形。该模型的核心价值不在于模拟慢性病因，而在于直接测量咳嗽反射本身。

这类模型更适合急性诱发性咳嗽、快速止咳项目以及外周感觉神经靶点研究，尤其适用于局部吸入制剂、口服快速镇咳药、局部麻醉样药物，以及 P2X3、TRPV1、TRPA1 相关通路药物的早期筛选。

阳性对照通常可分为三类：一类是传统镇咳药，如可待因、右美沙芬；一类是现代机制型对照，如 gefapixant 类 P2X3 拮抗剂；另一类是局部麻醉样对照，如利多卡因或同类钠离子通道阻断剂。将这三类对照区分使用，有助于更清晰地判断药物的作用机制和应用定位。

常用检测指标包括咳嗽次数、咳嗽潜伏期、呼吸波形、刺激阈值，以及 P2X3、TRPV1、TRPA1 相关指标。对于需要建立药效关联的项目，还可增加药代与药效关系分析。

该模型通常属于轻至中度、标准反射型模型。其最大价值在于重复性好、判断迅速，适合首轮药效验证。但它并不适合单独回答慢性咳嗽病因学、慢性炎症背景下的长期控制，以及过敏性或气道重塑相关问题。

四、SO2/香烟烟雾咳嗽高敏模型

这类模型通过反复暴露于 SO2、香烟烟雾或其他刺激因素，先建立咳嗽反射增敏状态，再通过柠檬酸或辣椒素挑战观察咳嗽增强。其本质不是单纯诱发咳嗽，而是构建慢性咳嗽高敏感状态。

这类模型更贴近慢性咳嗽及咳嗽高敏感，尤其适合研究长期维持治疗，而不只是单次止咳。对于慢性咳嗽维持治疗药、吸入局部镇咳药、神经调节药、抗炎联合镇咳方案以及病因相关治疗策略，这类模型通常更具解释力。

阳性对照除可待因、右美沙芬外，也建议加入 gefapixant 类药物，以增强与现代临床研发方向的对应性。若研究重点为神经调节机制，也可将加巴喷丁或普瑞巴林作为机制参考，但通常更适合作为辅助验证，而非首选标准对照。

常用指标包括基线与挑战后的咳嗽次数、刺激阈值变化、气道炎症细胞、神经肽、TRP/P2X3 通路蛋白、肺组织病理等。对于吸入制剂或递送系统项目，还可增加局部沉积和行为学评价。

该模型通常属于中度至中高严重度的慢性高敏型模型。建模周期较急性模型更长，但也更能体现长期高敏状态。需要注意的是，它并不能代表所有慢性咳嗽类型，也不适合作为过敏性咳嗽的唯一模型。如果项目重点明显偏向炎症或过敏背景，建议与 OVA 模型配合使用。

五、OVA 过敏性咳嗽模型

OVA 模型属于过敏性气道炎症与咳嗽反射增强叠加的模型。一般通过系统致敏后再进行雾化或吸入激发，随后记录咳嗽、支气管反应和炎症终点。该模型不仅可观察咳嗽变化，还适合评估速发相和迟发相反应，以及支气管痉挛等现象。

这类模型更贴近过敏性咳嗽和炎症驱动型咳嗽高敏，尤其适合支气管痉挛与咳嗽并存的研究场景。对于抗炎药、支气管舒张药、镇咳药、吸入糖皮质激素/白三烯受体拮抗剂方案，以及感觉神经靶点药物，该模型都具有较好的应用价值。

阳性对照一般可按不同终点分层设置。支气管舒张对照可选沙丁胺醇或异丙托溴铵，抗炎对照可选地塞米松，镇咳对照可选可待因、右美沙芬或 gefapixant 类药物。若项目目标明确指向过敏性咳嗽，吸入糖皮质激素和白三烯受体拮抗剂联合方案更贴近临床场景。

常用检测指标包括咳嗽次数、支气管痉挛评分、支气管收缩反应、支气管肺泡灌洗液炎症细胞、肺组织 HE 染色和 PAS 染色、神经肽，以及 TRPV1、P2X3 相关指标。

该模型通常属于中度至中高严重度的炎症叠加型模型，更适合炎症与咳嗽双终点研究。但它不适合单独代表全部慢性咳嗽，也不宜直接外推到非过敏性难治性慢性咳嗽。

六、不同临床需求对应的推荐模型

如果项目目标是快速镇咳或早期概念验证，建议优先选择柠檬酸或辣椒素急性模型。这类模型更适合回答“药物能否快速抑制咳嗽反射”这一问题。

如果项目目标是慢性咳嗽维持治疗，建议优先采用 SO2 或香烟烟雾高敏模型。该模型更适合评估持续控制咳嗽高敏感的能力，而不仅是一次性压低咳嗽次数。

如果项目目标是过敏性咳嗽或炎症驱动型咳嗽高敏，建议优先采用 OVA 模型。该模型更适合同时评价抗炎作用、镇咳作用和支气管反应改善。

如果项目剂型为吸入或雾化局部制剂，通常优先考虑急性模型或高敏模型；若还需要增加病因背景解释力，可进一步补充 OVA 模型。

如果项目为中药复方或定位于长期控制，通常更适合选择 OVA 模型或高敏模型；必要时可先用急性模型进行早期信号筛查。

七、不同药物类型的推荐路径

小分子药物通常适合按照“急性快筛—高敏确认—病因补充”的思路推进。前期可先用急性模型判断快速镇咳能力，再在高敏模型中确认慢性控制效果，最后根据项目需要补充 OVA 模型。

核酸类药物更适合在高敏模型或 OVA 模型中验证，因为这类药物往往更关注通路沉默、持续作用以及局部递送效率。设计中建议增加组织暴露和靶点沉默相关检测。

多肽或蛋白药物通常更适合 OVA 模型或高敏模型，用于评估持续药效以及炎症或神经通路阻断效果。设计时应重点关注给药间隔和物种适配性。

生物药或抗体药一般建议优先选择 OVA 模型，必要时补充高敏模型，以更好评价炎症主线和长期控制能力，不宜仅凭急性模型得出结论。

细胞药物更适合高敏模型或更长期的炎症模型，重点观察免疫重塑和长期控制效果，通常不建议只在急性诱咳模型中判断其价值。

中药复方通常更适合 OVA 模型或高敏模型，因为其机制往往涉及多通路调节，更适合中长期观察，不宜仅依据单次咳嗽次数变化作出判断。

八、剂型与给药方式的模型匹配

吸入或雾化局部给药通常更适合急性诱咳模型和高敏模型。这类模型对外周镇咳、局部麻醉样药物以及吸入制剂的反应更直接，也更有利于观察局部起效特点。对照药可优先考虑利多卡因、可待因、右美沙芬及 gefapixant 类药物。

口服给药更适合高敏模型和 OVA 模型，因为这类模型更贴近慢性维持治疗和系统性作用机制。对于神经调节药或复方制剂，这类组合通常更具参考价值。

系统注射的蛋白药或抗体药更适合 OVA 模型或高敏模型，这类模型更有利于评估炎症通路阻断和长期控制效果。设计时建议优先采用机制型对照。

局部靶向递送项目可在急性模型或高敏模型中开展，重点观察局部沉积、持续作用和递送效率。此类研究中建议增加空白载体对照与标准局部给药对照。

九、给药时机与研究周期建议

预防性给药更适合回答“药物能否阻断刺激诱发的咳嗽反射或高敏状态建立”。这类设计尤其适合急性诱咳模型和高敏模型的机制验证。对于急性药效项目，常见挑战时间窗为单次给药后 30 至 120 分钟。

治疗性给药更适合模拟临床治疗场景。若项目更偏慢性咳嗽或过敏性咳嗽，建议在高敏表型或炎症状态建立后再开始给药。高敏模型通常需要 1 至 4 周建立稳定表型，随后进行 3 至 14 天或更长时间的治疗，更贴近慢病治疗过程。

维持期或恢复期给药更适合慢性维持治疗药、长期吸入局部镇咳药、中药复方，以及同时作用于炎症和神经通路的项目。此时重点不再是“能否压低一次咳嗽”，而是“能否持续降低咳嗽高敏感及重复挑战反应”。

总体而言，急性镇咳快筛更适合单次给药或 1 至 3 天短周期设计；慢性咳嗽高敏治疗更适合表型建立后进行 3 至 14 天或更长周期给药；过敏性咳嗽控制可在致敏和激发完成后进行 1 至 7 天或更长时间的干预；长期控制或复方项目则更适合在模型稳定后进入 1 至 4 周维持期研究。

十、阳性对照药的设置思路

在柠檬酸或辣椒素急性模型中，可待因和右美沙芬适合作为基础镇咳阳性对照；若项目关注外周感觉神经通路或局部吸入镇咳，则可进一步加入 gefapixant 类药物和利多卡因。

在 SO2 或香烟烟雾高敏模型中，可待因和右美沙芬仍可作为基础对照，但若希望增强对慢性咳嗽研发场景的映射，建议加入 gefapixant 类药物。对于神经调节方向项目，可将加巴喷丁或普瑞巴林作为机制参考。

在 OVA 模型中，建议将抗炎、支气管舒张和镇咳对照分开设置。地塞米松适合作为抗炎对照，沙丁胺醇或异丙托溴铵适合作为支气管舒张对照，可待因、右美沙芬及 gefapixant 类药物适合作为镇咳对照。对于过敏性咳嗽项目，吸入糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂联合方案更具临床参考意义。

十一、常用检测指标建议

急性诱咳模型的核心指标以咳嗽次数、潜伏期和呼吸波形为主，适用于快速镇咳筛选和反射机制研究。若研究深入到神经通路，可增加刺激阈值以及 P2X3、TRPV1、TRPA1 等指标；若需要建立暴露与药效关系，可进一步增加药代与药效分析。

高敏模型的核心指标包括基线与挑战后的咳嗽次数、阈值变化、炎症细胞、神经肽以及 TRP/P2X3 通路蛋白，适合用于慢性咳嗽高敏感研究。对于递送系统或复杂制剂项目，还可补充局部沉积、行为学和肺组织病理评价。

OVA 模型除咳嗽次数外，还应重点关注支气管收缩反应、支气管肺泡灌洗液炎症细胞、HE 染色、PAS 染色、神经肽，以及 TRPV1、P2X3 相关指标，更适合开展过敏性咳嗽以及炎症加镇咳的联合评价。

十二、模型严重程度与适用边界

从研发解释力角度看，柠檬酸或辣椒素急性诱咳模型通常可归为轻至中度、标准反射型模型；SO2 或香烟烟雾高敏模型通常属于中度至中高严重度、慢性高敏型模型；OVA 模型通常属于中度至中高严重度、炎症叠加型模型。

这一分层对项目设计十分重要。若目标是快速判断是否存在镇咳信号，通常没有必要一开始就采用复杂的慢性模型；但如果项目定位于慢性维持治疗或病因相关研究，仅靠急性诱咳模型往往不够。

十三、咳嗽研发中的关键判断点

咳嗽项目中最关键的问题，通常不是“是否有咳嗽”，而是应优先解决哪一类机制问题：是抑制咳嗽反射，还是降低咳嗽高敏感；是以神经通路为主线，还是以炎症和过敏机制为主线；是追求快速止咳，还是追求长期维持控制。

如果只使用单一模型，往往容易出现结论边界不清的问题。例如，在急性柠檬酸模型中观察到咳嗽减少，并不能直接说明其对慢性咳嗽高敏同样有效；在 OVA 模型中看到咳嗽改善，也不能简单推断其适用于所有非过敏性慢性咳嗽。

十四、常见选模误区

常见误区之一，是将急性诱咳模型视为所有咳嗽项目的通用模型。实际上，它非常适合快速镇咳筛选，但并不是慢性咳嗽的病因模型。

第二个常见误区，是只关注咳嗽次数，而忽视刺激阈值、潜伏期和感觉神经通路指标。这会明显削弱神经靶点项目的解释力。

第三个常见误区，是用过敏性咳嗽模型代表全部慢性咳嗽。OVA 模型适用于炎症主线，但不能覆盖所有慢性咳嗽亚型。

第四个常见误区，是慢性咳嗽项目仍采用单次给药设计。对于定位于维持治疗的项目，重复给药通常比单次给药更具临床相关性。

十五、博恩平台优势

咳嗽项目最常见的问题并不是模型无法实施，而是将急性诱咳模型、慢性高敏模型和过敏性咳嗽模型混为一类使用，导致模型与项目目标不匹配。快速镇咳项目误用长期高敏模型，慢性维持治疗项目停留在单次化学刺激挑战，炎症驱动型项目却只采用纯反射模型，这些都可能影响结论质量和研发效率。

平台的核心价值在于，先帮助客户明确项目究竟属于反射主线、高敏主线，还是过敏炎症主线，再进一步匹配合适的模型、阳性对照、给药时间窗和终点体系。这样做的重点不在于模型数量多，而在于每一个模型都真正服务于项目要回答的研发问题。

对于可待因替代药物、P2X3/TRPV1/TRPA1 通路药物和吸入局部镇咳项目，通常更强调急性柠檬酸或辣椒素模型的标准化和快速读数能力；对于慢性咳嗽维持治疗项目，更重视高敏模型对长期高敏状态的承载能力；对于过敏性咳嗽和气道炎症项目，更重视 OVA 模型中抗炎、支气管舒张和镇咳三类终点的分层解读。

十六、建议

预算有限时，不建议一开始同时铺开急性、高敏和过敏三条模型路线。更高效的做法，是先围绕主问题建立最匹配的模型路径。

如果项目重点是快速镇咳，建议优先采用柠檬酸或辣椒素急性模型。

如果项目重点是慢性咳嗽维持治疗，建议尽早规划高敏模型。

如果项目重点是过敏性咳嗽，不建议只做急性诱咳模型。

如果项目剂型为吸入或雾化局部制剂，建议在方案中同步纳入刺激阈值、潜伏期和局部沉积等指标，以提升结果的解释力和转化价值。