咳嗽动物实验研究用户指南

——围绕咳嗽反射、咳嗽高敏感、过敏性咳嗽以及外周感觉神经通路相关研究平台

导读

一、选模的核心逻辑
二、三类核心模型概览
三、柠檬酸/辣椒素急性诱咳模型
四、SO2/香烟烟雾咳嗽高敏模型
五、OVA过敏性咳嗽模型
六、不同临床需求对应的推荐模型
七、不同药物类型的推荐路径
八、剂型与给药方式的模型匹配
九、给药时机与研究周期建议
十、阳性对照药的设置思路
十一、常用检测指标建议
十二、模型严重程度与适用边界
十三、咳嗽研发中的关键判断点
十四、常见选模误区
十五、博恩平台优势
十六、项目启动建议

一、选模的核心逻辑

咳嗽模型选择不能仅关注是否能够诱发咳嗽，更应首先明确项目真正希望回答的研发问题。大多数项目通常围绕三条主线展开，即直接评估咳嗽反射本身、研究慢性咳嗽或咳嗽高敏感状态、评估过敏性气道炎症背景下的咳嗽放大效应。

在确定模型前，建议先明确三个方面。其一，项目目标是快速镇咳，还是用于慢性维持治疗。其二，研究重点更偏向外周感觉神经通路，还是更偏向炎症与过敏机制。其三，给药方式是吸入或雾化等局部给药，还是口服、注射等全身给药。上述判断基本决定了项目应优先采用急性诱咳模型、慢性高敏模型，还是过敏性咳嗽模型。

豚鼠因其咳嗽反射特征以及外周感觉神经药理学特性与人类较为接近，仍然是咳嗽研究中最具实用价值的主力物种之一。急性化学刺激模型适合快速筛药，反复刺激后的高敏模型更适合慢性咳嗽研究，过敏性模型则更适合炎症背景下的咳嗽研究。

二、三类核心模型概览

目前常用的咳嗽动物模型主要包括三类。

第一类为柠檬酸或辣椒素诱导的豚鼠急性咳嗽模型。该模型通过化学刺激快速激活咳嗽反射，主要涉及TRPV1、TRPA1等感觉神经通路，更贴近急性诱发性咳嗽和以症状改善为导向的快速镇咳筛选。其优势在于建模速度快、结果直观、适合早期概念验证；其局限在于通常不包含慢性炎症或病因学背景。

第二类为二氧化硫（SO2）或香烟烟雾暴露后的豚鼠咳嗽高敏模型。该模型通过反复刺激使咳嗽反射阈值下降，从而形成慢性高敏状态，更接近慢性咳嗽和咳嗽高敏感。其优势在于更贴近慢性维持治疗场景；其局限在于建模周期相对较长，且暴露强度对结果影响较大。

第三类为卵清蛋白（OVA）诱导的豚鼠过敏性哮喘或咳嗽高敏模型。该模型能够反映过敏性气道炎症与咳嗽反射增强的叠加效应，更适合过敏性咳嗽和炎症驱动型咳嗽高敏研究。其优势在于既可评估咳嗽，也可同步评价炎症和支气管反应；其局限在于该模型主要代表过敏性背景，不能覆盖全部慢性咳嗽类型。

三、柠檬酸/辣椒素急性诱咳模型

这是一类典型的症状—反射型模型。实验中通常使清醒豚鼠暴露于柠檬酸或辣椒素气雾，在设定时间窗内记录咳嗽次数、咳嗽潜伏期和呼吸波形。该模型的核心价值在于直接测量咳嗽反射本身，因此非常适合评估快速镇咳能力。

这类模型更适用于急性诱发性咳嗽、快速止咳项目以及外周感觉神经靶点研究，尤其适用于局部吸入制剂、口服快速镇咳药、局部麻醉样药物，以及P2X3、TRPV1、TRPA1相关通路药物的早期筛选。

阳性对照通常可分为三类。第一类为传统镇咳药，如可待因、右美沙芬；第二类为现代机制型对照，如gefapixant类P2X3拮抗剂；第三类为局部麻醉样对照，如利多卡因或同类钠离子通道阻断剂。将这三类对照分别设置，有助于更清晰地判断药物的作用机制和应用定位。

常用检测指标包括咳嗽次数、咳嗽潜伏期、呼吸波形、刺激阈值，以及P2X3、TRPV1、TRPA1相关指标。对于需要建立药效关联的项目，还可增加药代与药效关系分析。

该模型通常属于轻至中度、标准反射型模型。其突出优势在于重复性较好、判断速度快，适合首轮药效验证；但对于慢性咳嗽病因学、慢性炎症背景下的长期控制，以及过敏性或气道重塑相关问题，其解释力相对有限。

四、SO2/香烟烟雾咳嗽高敏模型

这类模型通过反复暴露于SO2、香烟烟雾或其他刺激因素，先建立咳嗽反射增敏状态，再通过柠檬酸或辣椒素挑战观察咳嗽增强。该模型的关键特征在于构建慢性咳嗽高敏感状态，因此更适合模拟长期高敏背景。

这类模型更贴近慢性咳嗽及咳嗽高敏感，尤其适合研究长期维持治疗，而不仅限于单次止咳。对于慢性咳嗽维持治疗药、吸入局部镇咳药、神经调节药、抗炎联合镇咳方案以及病因相关治疗策略，这类模型通常具有更强的解释力。

阳性对照除可待因、右美沙芬外，也建议加入gefapixant类药物，以增强与现代临床研发方向的对应性。若研究重点为神经调节机制，也可将加巴喷丁或普瑞巴林作为机制参考，但更适合作为辅助验证，而非标准首选对照。

常用指标包括基线与挑战后的咳嗽次数、刺激阈值变化、气道炎症细胞、神经肽、TRP/P2X3通路蛋白、肺组织病理等。对于吸入制剂或递送系统项目，还可增加局部沉积和行为学评价。

该模型通常属于中度至中高严重度的慢性高敏型模型。虽然建模周期较急性模型更长，但更能体现长期高敏状态。需要注意的是，该模型不能代表所有慢性咳嗽类型；若项目重点明显偏向炎症或过敏背景，建议与OVA模型联合使用。

五、OVA过敏性咳嗽模型

OVA模型属于过敏性气道炎症与咳嗽反射增强叠加的模型。一般通过全身致敏后再进行雾化或吸入激发，随后记录咳嗽、支气管反应和炎症终点。该模型除可观察咳嗽变化外，还适合评估速发相和迟发相反应，以及支气管痉挛等现象。

这类模型更贴近过敏性咳嗽和炎症驱动型咳嗽高敏，尤其适合支气管痉挛与咳嗽并存的研究场景。对于抗炎药、支气管舒张药、镇咳药、吸入糖皮质激素/白三烯受体拮抗剂方案，以及感觉神经靶点药物，该模型都具有较好的应用价值。

阳性对照一般可按不同终点分层设置。支气管舒张对照可选沙丁胺醇或异丙托溴铵，抗炎对照可选地塞米松，镇咳对照可选可待因、右美沙芬或gefapixant类药物。若项目目标明确指向过敏性咳嗽，吸入糖皮质激素和白三烯受体拮抗剂联合方案更贴近临床应用场景。

常用检测指标包括咳嗽次数、支气管痉挛评分、支气管收缩反应、支气管肺泡灌洗液炎症细胞、肺组织HE染色和PAS染色、神经肽，以及TRPV1、P2X3相关指标。

该模型通常属于中度至中高严重度的炎症叠加型模型，更适合炎症与咳嗽双终点研究。但该模型难以单独代表全部慢性咳嗽，也不宜直接外推至非过敏性难治性慢性咳嗽。

六、不同临床需求对应的推荐模型

如果项目目标为快速镇咳或早期概念验证，建议优先选择柠檬酸或辣椒素急性模型。这类模型更适合回答药物是否能够快速抑制咳嗽反射的问题。

如果项目目标为慢性咳嗽维持治疗，建议优先采用SO2或香烟烟雾高敏模型。该模型更适合评估持续控制咳嗽高敏感的能力，也更利于观察长期干预效果。

如果项目目标为过敏性咳嗽或炎症驱动型咳嗽高敏，建议优先采用OVA模型。该模型更适合同时评价抗炎作用、镇咳作用和支气管反应改善。

如果项目剂型为吸入或雾化局部制剂，通常优先考虑急性模型或高敏模型；若还需要加强病因背景方面的解释力，可进一步补充OVA模型。

如果项目为中药复方或定位于长期控制，通常更适合选择OVA模型或高敏模型；必要时可先采用急性模型开展早期信号筛查。

七、不同药物类型的推荐路径

小分子药物通常适合按照“急性快筛—高敏确认—病因补充”的思路推进。前期可先通过急性模型判断快速镇咳能力，再在高敏模型中确认慢性控制效果，最后根据项目需要补充OVA模型。

核酸类药物更适合在高敏模型或OVA模型中验证，因为这类药物通常更关注通路沉默、持续作用以及局部递送效率。设计中建议增加组织暴露和靶点沉默相关检测。

多肽或蛋白药物通常更适合采用OVA模型或高敏模型，用于评估持续药效以及炎症或神经通路阻断效果。设计时应重点关注给药间隔和物种适配性。

生物药或抗体药一般建议优先选择OVA模型，必要时补充高敏模型，以更好地评价炎症主线和长期控制能力。仅依据急性模型得出结论，通常难以充分支撑项目判断。

细胞药物更适合在高敏模型或更长期的炎症模型中进行评估，重点观察免疫重塑和长期控制效果。对于此类项目，急性诱咳模型更适合作为补充参考。

中药复方通常更适合在OVA模型或高敏模型中开展研究。由于其机制往往涉及多通路调节，因此更适合中长期观察；仅依据单次咳嗽次数变化作出判断，通常证据不足。

八、剂型与给药方式的模型匹配

吸入或雾化局部给药通常更适合急性诱咳模型和高敏模型。这类模型对于外周镇咳、局部麻醉样药物以及吸入制剂的反应更直接，也更有利于观察局部起效特点。对照药可优先考虑利多卡因、可待因、右美沙芬及gefapixant类药物。

口服给药更适合高敏模型和OVA模型，因为这类模型更贴近慢性维持治疗和全身性作用机制。对于神经调节药或复方制剂，这类组合通常更具参考价值。

全身注射的蛋白药或抗体药更适合OVA模型或高敏模型，这类模型更有利于评估炎症通路阻断和长期控制效果。设计时建议优先采用机制型对照。

局部靶向递送项目可在急性模型或高敏模型中开展，重点观察局部沉积、持续作用和递送效率。此类研究建议增加空白载体对照与标准局部给药对照。

九、给药时机与研究周期建议

预防性给药更适合回答药物能否阻断刺激诱发的咳嗽反射或高敏状态建立。这类设计尤其适合用于急性诱咳模型和高敏模型的机制验证。对于急性药效项目，常见挑战时间窗为单次给药后30至120分钟。

治疗性给药更适合模拟临床治疗场景。若项目更偏向慢性咳嗽或过敏性咳嗽，建议在高敏表型或炎症状态建立后再开始给药。高敏模型通常需要1至4周建立稳定表型，随后进行3至14天或更长时间的治疗，更贴近慢病治疗过程。

维持期或恢复期给药更适合慢性维持治疗药、长期吸入局部镇咳药、中药复方，以及同时作用于炎症和神经通路的项目。此阶段的观察重点在于药物是否能够持续降低咳嗽高敏感及重复挑战反应。

总体而言，急性镇咳快筛更适合单次给药或1至3天短周期设计；慢性咳嗽高敏治疗更适合在表型建立后进行3至14天或更长周期给药；过敏性咳嗽控制可在致敏和激发完成后进行1至7天或更长时间的干预；长期控制或复方项目则更适合在模型稳定后进入1至4周维持期研究。

十、阳性对照药的设置思路

在柠檬酸或辣椒素急性模型中，可待因和右美沙芬适合作为基础镇咳阳性对照；若项目关注外周感觉神经通路或局部吸入镇咳，还可进一步加入gefapixant类药物和利多卡因。

在SO2或香烟烟雾高敏模型中，可待因和右美沙芬仍可作为基础对照；若希望增强对慢性咳嗽研发场景的映射，建议加入gefapixant类药物。对于神经调节方向项目，可将加巴喷丁或普瑞巴林作为机制参考。

在OVA模型中，建议将抗炎、支气管舒张和镇咳对照分开设置。地塞米松适合作为抗炎对照，沙丁胺醇或异丙托溴铵适合作为支气管舒张对照，可待因、右美沙芬及gefapixant类药物适合作为镇咳对照。对于过敏性咳嗽项目，吸入糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂联合方案更具临床参考意义。

十一、常用检测指标建议

急性诱咳模型的核心指标以咳嗽次数、潜伏期和呼吸波形为主，适用于快速镇咳筛选和反射机制研究。若研究进一步聚焦神经通路，可增加刺激阈值以及P2X3、TRPV1、TRPA1等指标；若需要建立暴露与药效关系，还可进一步增加药代与药效分析。

高敏模型的核心指标包括基线与挑战后的咳嗽次数、阈值变化、炎症细胞、神经肽以及TRP/P2X3通路蛋白，适合用于慢性咳嗽高敏感研究。对于递送系统或复杂制剂项目，还可补充局部沉积、行为学和肺组织病理评价。

OVA模型除咳嗽次数外，还应重点关注支气管收缩反应、支气管肺泡灌洗液炎症细胞、HE染色、PAS染色、神经肽，以及TRPV1、P2X3相关指标，更适合开展过敏性咳嗽以及炎症加镇咳的联合评价。

十二、模型严重程度与适用边界

从研发解释力角度看，柠檬酸或辣椒素急性诱咳模型通常可归为轻至中度、标准反射型模型；SO2或香烟烟雾高敏模型通常属于中度至中高严重度、慢性高敏型模型；OVA模型通常属于中度至中高严重度、炎症叠加型模型。

这一分层对项目设计具有重要意义。若目标是快速判断是否存在镇咳信号，通常无须在项目初始阶段即采用复杂的慢性模型；但若项目定位于慢性维持治疗或病因相关研究，仅依赖急性诱咳模型往往难以满足研发判断需求。

十三、咳嗽研发中的关键判断点

咳嗽项目研发中，首先需要明确的是应优先解决哪一类机制问题，包括抑制咳嗽反射、降低咳嗽高敏感、聚焦神经通路、聚焦炎症和过敏机制，以及追求快速止咳还是长期维持控制。

若仅使用单一模型，容易出现结论边界不清的问题。例如，在急性柠檬酸模型中观察到咳嗽减少，只能说明药物在急性反射抑制方面具有活性；若要判断其对慢性咳嗽高敏的作用，还需进一步结合高敏模型。对于OVA模型中观察到的咳嗽改善，也应结合其炎症背景进行解读，从而更准确评估其适用范围。

十四、常见选模误区

常见误区之一，是将急性诱咳模型视为所有咳嗽项目的通用模型。实际上，该模型非常适合快速镇咳筛选，但对于慢性咳嗽病因研究的支撑力度有限。

第二个常见误区，是只关注咳嗽次数，而忽视刺激阈值、潜伏期和感觉神经通路指标。这会明显削弱神经靶点项目的解释力。

第三个常见误区，是以过敏性咳嗽模型替代全部慢性咳嗽研究。OVA模型适用于炎症主线，但难以覆盖所有慢性咳嗽亚型。

第四个常见误区，是慢性咳嗽项目仍采用单次给药设计。对于定位于维持治疗的项目，重复给药通常比单次给药更具临床相关性。

十五、博恩平台优势

咳嗽项目中较常见的问题，并非模型本身无法实施，而是将急性诱咳模型、慢性高敏模型和过敏性咳嗽模型混合使用，导致模型与项目目标之间的匹配度不足。快速镇咳项目若采用长期高敏模型，慢性维持治疗项目若停留在单次化学刺激挑战，炎症驱动型项目若仅采用纯反射模型，均可能影响结论质量和研发效率。

平台的核心价值在于，首先帮助客户明确项目究竟属于反射主线、高敏主线，还是过敏炎症主线，再进一步匹配合适的模型、阳性对照、给药时间窗和终点体系。这样能够使每一个模型都真正服务于项目所要回答的研发问题。

对于可待因替代药物、P2X3/TRPV1/TRPA1通路药物和吸入局部镇咳项目，通常更强调急性柠檬酸或辣椒素模型的标准化和快速读数能力；对于慢性咳嗽维持治疗项目，更重视高敏模型对长期高敏状态的承载能力；对于过敏性咳嗽和气道炎症项目，更重视OVA模型中抗炎、支气管舒张和镇咳三类终点的分层解读。

十六、项目启动建议

在预算有限的情况下，不建议在项目启动阶段同时铺开急性、高敏和过敏三条模型路线。更高效的方式，是围绕主问题先建立最匹配的模型路径。

如果项目重点是快速镇咳，建议优先采用柠檬酸或辣椒素急性模型。

如果项目重点是慢性咳嗽维持治疗，建议尽早规划高敏模型。

如果项目重点是过敏性咳嗽，建议直接纳入能够体现炎症背景的研究设计，而不宜仅采用急性诱咳模型。

如果项目剂型为吸入或雾化局部制剂，建议在方案中同步纳入刺激阈值、潜伏期和局部沉积等指标，以提升结果的解释力和转化价值。