肾小球疾病动物实验研究用户指南
——围绕免疫复合物沉积、系膜病变、足细胞损伤、补体激活与快速进展性肾小球损伤构建的动物模型研究平台

这份指南主要帮助客户解决四个关键问题：肾小球疾病项目应如何选择模型，不同药物类型优先在哪类模型中验证，何时开始给药更贴近真实治疗场景，以及在不同肾小球疾病主线下，哪些模型更适合回答免疫调节、补体抑制、足细胞保护、抗纤维化和疾病修饰等研发问题。

一、疾病主线与选模总逻辑

肾小球疾病不能只按“是否出现蛋白尿”来选择模型。真正决定模型选择的，是项目希望回答的核心病理问题究竟是什么：是 IgA 免疫复合物沉积与系膜病变，还是快速进展性免疫性肾小球损伤；是系统性自身免疫相关肾炎，还是以系膜增生和细胞外基质沉积为主；又或者是以足细胞损伤、补体激活和上皮下免疫复合物沉积为主导的膜性肾病。

虽然都属于肾小球疾病，但 IgA 肾病、狼疮肾炎、膜性肾病和新月体性肾炎在造模逻辑、病程快慢、药物匹配以及终点体系上均明显不同。因此，在选模之前，首先需要明确项目目标究竟是慢病疾病修饰，还是快速免疫抑制与抗炎救治；更偏向补体和抗体通路，还是更偏系膜细胞、足细胞或纤维化；适合短中周期药效筛选，还是必须进入长期自然病程验证。

从研发主线看，IgA 肾病需要区分外源刺激型模型与自发型模型；新月体性肾炎、肾毒血清模型和抗肾小球基底膜模型更偏急性高炎症、高损伤场景；狼疮肾炎更强调系统性病因和长期自身免疫背景；抗-Thy1 模型更聚焦于系膜增生、再生与纤维化；膜性肾病的 AHN 与 PHN 模型则更突出足细胞损伤、补体激活和蛋白尿。因此，虽然本指南以“肾小球疾病”作为总病种展开，但真正的模型选择必须回到具体病理主线本身。

二、模型总览

1. IgA 肾病：BSA-LPS-CCl4 诱导模型
该模型通过外源刺激驱动 IgA 沉积、系膜增生和蛋白尿，并伴随肝脏 IgA 清除功能受损。它更贴近 IgA 肾病的快速建模场景，适合短中周期药效评价，尤其适用于口服小分子、肠道靶向制剂、中药复方以及补体抑制类项目。其优势在于成本较低、重复性较好、适合做早期药效筛选；但局限在于与人源 Gd-IgA1 相关的特异性病因并不完全一致。

2. IgA 肾病：ddY / grouped ddY 自发模型
该模型基于遗传易感背景，自发形成系膜 IgA 沉积，并呈现慢性进展特征，更接近原发性 IgA 肾病的自然病程，适合用于疾病修饰和慢病干预研究。此类模型更适合长效抗体、核酸药物、基因编辑以及补体和 BAFF/APRIL 通路相关项目。其主要优势是更贴近原发 IgA 肾病的慢病演进，但建模周期较长，对供种和模型一致性要求较高。

3. 新月体性肾炎 / 快速进展性肾小球肾炎：NTS / anti-GBM
该模型由异种抗体或肾毒血清诱导，能够迅速引起坏死性肾小球损伤和新月体形成，适用于快速进展性肾小球肾炎、急性高炎症和重症肾损伤场景。它更适合用于单抗、补体抑制剂、抗中性粒细胞治疗及细胞治疗等项目。该模型表型强、治疗窗口清晰，特别适合重症项目，但并不适合作为慢病口服药的首轮筛选模型。

4. 狼疮肾炎：NZB/W F1、MRL/lpr
这类模型由自发性系统性自身免疫驱动，形成免疫复合物沉积和狼疮肾炎表型，更贴近系统性自身免疫相关肾炎和长期生物药、细胞药研发需求。它更适合抗体药、双抗、细胞药和核酸药项目。其优势在于更接近系统性病因本身，但周期较长，且全身性混杂因素较多。

5. 系膜增生性肾炎：抗-Thy1 模型
该模型通过抗体介导的系膜溶解后再生增殖，可进一步发展为细胞外基质沉积和慢性化改变，更适合研究系膜增生、细胞外基质沉积以及修复与再生。适用方向包括小分子药物、siRNA、抗纤维化药物以及 ERK / mTOR 通路项目。其优势在于对系膜病变反应敏感、技术路径成熟，但不能代表 IgA 肾病特异的免疫病因学。

6. 膜性肾病：AHN / PHN
该类模型以形成上皮下免疫复合物、补体激活、足突融合和重度蛋白尿为核心特征，更贴近膜性肾病、足细胞保护和补体抑制研究。其适用方向包括补体药、B 细胞通路药物、足细胞保护药物及单抗项目。优势在于蛋白尿和免疫沉积终点明确，但 AHN 周期较长，PHN 更偏快速筛选模型。

三、各模型深度分析

3.1 IgA 肾病：BSA-LPS-CCl4 诱导模型

（1）模型本质
该模型推荐使用 ICR 或 BALB/c 小鼠，以及 SD 大鼠。ICR 成本较低，适合方法摸索和批量药筛；BALB/c 免疫学背景较清楚，更适合黏膜免疫和机制研究；SD 大鼠则更适合长期给药、24 小时尿蛋白收集、电镜观察以及药代药效联合分析。模型通过反复给予 BSA 和 LPS，并使用 CCl4 干预肝脏 IgA 清除轴，从而诱导系膜 IgA 沉积、系膜增生和蛋白尿。

（2）更贴近的临床场景
该模型更贴近外源刺激型、免疫复合物沉积型 IgA 肾病，也适合短中周期药效评价，尤其适合希望较快获得蛋白尿和系膜沉积结果的项目。

（3）更适合的药物方向
该模型适合口服小分子、肠道靶向制剂、肾素-血管紧张素系统或 SGLT2 背景治疗联合方案、补体抑制剂以及中药复方等方向。

（4）推荐阳性药与选择逻辑
基础肾保护方面可选用洛沙坦或厄贝沙坦；肠道靶向激素可采用布地奈德，对应 Nefecon 研发逻辑；免疫炎症控制方面可选泼尼松或吗替麦考酚酯；补体通路方面可设置 Iptacopan 路径对照。

（5）推荐检测指标
建议检测尿蛋白、尿白蛋白/肌酐比值、血清肌酐、尿素氮、系膜 IgA/C3 沉积、近似 Oxford 评分、肝损伤指标、循环 IgA 与免疫复合物、补体、炎症因子，以及肠-肾轴菌群和代谢组学指标。

（6）模型严重程度定位
该模型通常属于中度模型，适合中短周期药效评价及多靶点药物筛选。

（7）不适合回答的问题
该模型不适合单独用于原发性 IgA 肾病自然病程验证、Gd-IgA1 糖基化特异病因研究，以及长期疾病修饰结论的建立。这类项目更适合进一步转向 ddY 或 grouped ddY 自发模型。

3.2 IgA 肾病：ddY / grouped ddY 自发模型

（1）模型本质
这是 IgA 肾病中最典型的自发性慢病模型，核心品系为 ddY 及其高发病家系筛选得到的 grouped ddY。后者发病更早，蛋白尿和肾功能恶化更一致，更适合自然史和疾病修饰研究。

（2）更贴近的临床场景
该模型更贴近原发性 IgA 肾病的自然进展、遗传易感背景和慢性疾病修饰场景。

（3）更适合的药物方向
更适合长效抗体、核酸药物、基因编辑、补体抑制以及 BAFF / APRIL 通路相关项目。

（4）推荐阳性药与选择逻辑
可沿用肾素-血管紧张素系统阻断、布地奈德路径、补体抑制以及 APRIL / BAFF 通路抑制作为主要参照。由于该模型更适合“疾病修饰”而非“快速抗炎”，因此阳性药的选择也应偏向慢病长期干预逻辑。

（5）推荐检测指标
建议进行纵向尿蛋白监测、肌酐或估算肾小球滤过率测定、系膜 IgA/C3 评价、肾小球硬化分析，并结合肠黏膜免疫、骨髓浆细胞、Gd-IgA 相关指标及多组学研究。

（6）模型严重程度定位
通常属于中度至中高严重度、慢进展型、以疾病修饰验证为主的 IgA 肾病模型。它并非高通量首筛模型，而更适合慢病验证。

（7）不适合回答的问题
该模型不适合需要快速读取结果的短周期项目，也不适合作为早期大规模首轮药筛模型。

3.3 新月体性肾炎 / 快速进展性肾小球肾炎：NTS / anti-GBM

（1）模型本质
常用动物包括 C57BL/6、129/Sv 和 BALB/c 小鼠，也可使用 Wistar 或 SD 大鼠。C57BL/6 机制研究工具最完善；129/Sv 表型更重；BALB/c 体液免疫更强。该模型通过注射异种抗肾小球基底膜抗体或肾毒血清，迅速形成坏死性肾小球损伤和新月体。

（2）更贴近的临床场景
更贴近快速进展性肾小球肾炎、免疫性坏死性肾损伤以及急性高炎症场景。

（3）更适合的药物方向
更适合单抗、补体抑制剂、抗中性粒细胞治疗、细胞治疗以及急性重症免疫抑制策略。

（4）推荐阳性药与选择逻辑
常用阳性药包括甲泼尼龙、泼尼松、环磷酰胺和吗替麦考酚酯。机制研究中，还可加入 C5 抑制或抗黏附通路药物作为对照。该模型的核心是急性重症免疫肾炎，因此阳性药设计应优先按急性重症逻辑展开，而不是按慢病口服药逻辑解释。

（5）推荐检测指标
建议关注生存率、体重、血清肌酐、尿素氮、尿蛋白、肾病理中新月体比例、坏死程度、免疫沉积、补体、髓过氧化物酶以及细胞因子。

（6）模型严重程度定位
通常属于中高严重度、急性高炎症高损伤型模型，是肾小球疾病中典型的重症窗口模型。

（7）不适合回答的问题
不适合长周期慢病口服药首选筛选，也不适合以“缓慢降低蛋白尿”作为核心结论。

3.4 狼疮肾炎：NZB/W F1 与 MRL/lpr

（1）模型本质
该类模型仅限小鼠。NZB/W F1 发病较平稳，抗双链 DNA 抗体、蛋白尿和免疫复合物性肾炎窗口较经典，适合长疗程药效研究；MRL/lpr 由于 Fas 缺陷，发病更早、更重，肾外系统炎症更丰富。若强调稳定可比性，可优先选用 NZB/W F1；若更注重强免疫抑制和机制剖析，可选择 MRL/lpr。

（2）更贴近的临床场景
该模型更贴近系统性红斑狼疮相关肾炎以及长期自身免疫病程。

（3）更适合的药物方向
更适合抗体药、双抗、细胞药、核酸药以及干扰素、B 细胞、T 细胞相关项目。

（4）推荐阳性药与选择逻辑
常用阳性药包括泼尼松、吗替麦考酚酯和环磷酰胺；在生物药研究中，还可用奥比妥珠单抗或阿尼鲁单抗相关路径进行对照。狼疮肾炎项目的重点不只是肾小球炎症，更在于系统性自身免疫及 B/T/干扰素通路，因此阳性药设置必须体现这一点。

（5）推荐检测指标
建议检测蛋白尿、抗双链 DNA 抗体、C3/C4、肾脏病理、免疫复合物沉积、脾脏和淋巴结改变、浆细胞谱系及干扰素特征信号。

（6）模型严重程度定位
通常属于中度到中高严重度、系统性自身免疫主导型模型，适合长期生物药和细胞药验证。

（7）不适合回答的问题
不适合做单纯快速降低蛋白尿的首轮筛选，也不适合把所有结论都简化为“蛋白尿下降多少”。

3.5 系膜增生性肾炎：抗-Thy1 模型

（1）模型本质
首选 Wistar 或 SD 大鼠。通过静脉注射抗-Thy1.1 抗体，模型先出现系膜溶解，随后发生再生增殖；若联合单肾切除或重复注射，可形成慢性化改变。该模型是目前最经典的系膜增生—再生—细胞外基质沉积模型之一。

（2）更贴近的临床场景
更贴近系膜细胞增殖、细胞外基质沉积以及肾小球修复和慢性化进展研究。

（3）更适合的药物方向
适合靶向系膜细胞的小分子药物、TGF-β / Smad 通路药物、mTOR / ERK 抑制剂、siRNA / 核酸药以及抗纤维化策略。

（4）推荐阳性药与选择逻辑
免疫炎症控制可选泼尼松或地塞米松；抗蛋白尿和抗纤维化可采用洛沙坦或厄贝沙坦；免疫抑制可用吗替麦考酚酯；若重点关注抗增殖，则可加入 mTOR 或 ERK 通路抑制剂。该模型的核心在于系膜病变和细胞外基质沉积，而不是黏膜免疫型 IgA 肾病。

（5）推荐检测指标
建议检测蛋白尿、肾小球面积和细胞数、α-SMA、Ⅰ/Ⅲ/Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白、Ki67、Thy1、系膜细胞凋亡与再生以及炎症浸润。

（6）模型严重程度定位
通常属于中度模型，对系膜病变敏感，适合抗增殖和抗纤维化验证。

（7）不适合回答的问题
不适合用于以黏膜免疫为核心的 IgA 肾病病因学研究，也不适合回答以足细胞或补体为核心的膜性肾病问题。

3.6 膜性肾病：AHN / PHN（Heymann 肾炎）

（1）模型本质
首选 SD 或 Wistar 大鼠，尤其雄性个体最为成熟；小鼠更适合补体、足细胞靶点或人源抗原验证。PHN 通过被动注射抗体，较快形成上皮下免疫复合物和蛋白尿；AHN 为主动免疫模型，更适合慢进展和复发研究。其核心表型为蛋白尿、颗粒状 IgG/C3 沉积和足突融合。

（2）更贴近的临床场景
更贴近膜性肾病、足细胞损伤及补体主导的蛋白尿疾病。

（3）更适合的药物方向
适合补体抑制、B 细胞轴药物、足细胞保护药物、单抗或双抗，以及抗体清除类药物。

（4）推荐阳性药与选择逻辑
B 细胞轴可采用利妥昔单抗或抗 CD20 对照；免疫抑制可选环磷酰胺联合激素；快速降低蛋白尿可选择他克莫司或环孢素 A；肾保护背景治疗可用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂；补体通路则可加入 Iptacopan 类药物或 C5 阻断作为机制对照。

（5）推荐检测指标
建议检测 24 小时尿蛋白、尿白蛋白/肌酐比值、白蛋白、肌酐、尿素氮和肾重；病理方面包括 PAS / PASM 染色和电镜下足突融合；组织层面可检测 IgG、C3 及 PLA2R 相关染色；并结合尿液和血液中的补体、抗体滴度、足细胞和补体相关转录组或蛋白组指标，以及药代分布分析。

（6）模型严重程度定位
PHN 更偏中度、快速药筛型；AHN 更偏中度到中高严重度，适合慢进展和复发验证。

（7）不适合回答的问题
PHN 不适合回答长期自身免疫病因学问题；AHN 则不适合作为最早期快速筛选模型。

四、临床适应症映射

1. BSA-LPS-CCl4 IgA 肾病模型
更贴近外源刺激型 IgA 肾病及短中周期药效评价。适合回答肠道靶向治疗、补体抑制以及肾保护背景治疗等问题，但不适合直接外推到原发性 IgA 肾病自然病程。

2. ddY / grouped ddY IgA 肾病模型
更贴近原发性 IgA 肾病慢病自然史，适合回答疾病修饰、补体、BAFF / APRIL 以及长效生物药相关问题，但不适合快速首筛。

3. NTS / anti-GBM 模型
更贴近快速进展性肾小球肾炎和新月体性肾炎，适合研究急性免疫抑制、补体抑制和中性粒细胞抑制问题，不适合用于慢病口服药首筛。

4. 狼疮肾炎模型
更贴近系统性自身免疫性肾炎，适合回答 B 细胞、T 细胞、干扰素通路以及生物药、细胞药验证问题，不适合做单纯快速降蛋白尿筛选。

5. 抗-Thy1 模型
更贴近系膜增生和细胞外基质沉积，适合回答抗增殖、抗纤维化及系膜修复问题，但不适合代表 IgA 肾病的特异病因学。

6. PHN / AHN 模型
更贴近膜性肾病及足细胞、补体相关损伤，适合回答 B 细胞轴、补体、足细胞保护及快速降低蛋白尿等问题，但不适合外推至系统性自身免疫病因。

五、不同项目类型的推荐模型路径

1. IgA 肾病快速药效项目
首选 BSA-LPS-CCl4 诱导型 IgA 肾病模型。若项目在该模型中获得有效结果，可进一步升级至 ddY 或 grouped ddY 模型进行慢病验证。一般不建议直接使用 ddY 模型做首轮筛选。

2. IgA 肾病疾病修饰、补体或 BAFF / APRIL 项目
首选 ddY 或 grouped ddY 模型。必要时可增加 BSA-LPS-CCl4 模型作为快速补充验证，但不建议仅使用外源刺激模型形成完整结论。

3. 快速进展性肾小球肾炎或抗肾小球基底膜急性重症项目
首选 NTS / anti-GBM 模型。若需要更深入机制拆解，可先用小鼠模型，再转入大鼠模型强化转化价值。不建议以慢病自然史模型作为首选。

4. 狼疮肾炎生物药或细胞药项目
首选 NZB/W F1 或 MRL/lpr。可根据项目更重视稳定性还是重症程度，在两者之间选择。不建议以 NTS 模型代替狼疮肾炎模型。

5. 系膜增生或细胞外基质抗纤维化项目
首选抗-Thy1 模型，必要时可升级为慢性化模型。不建议仅以膜性肾病模型替代。

6. 膜性肾病快速药效筛选项目
首选 PHN 模型，命中后可进一步转入 AHN 或人源化方向进行深入验证。不建议直接用 AHN 做首轮筛选。

7. 膜性肾病慢病与复发验证项目
首选 AHN 模型，必要时可加入 PHN 进行短程补充。不建议仅凭 PHN 得出长期结论。

六、不同药物类型的推荐模型路径

1. 小分子药物
更适合首先放在 BSA-LPS-CCl4 IgA 肾病模型、PHN 模型和抗-Thy1 模型中进行验证。若项目命中，再转入更慢病化的模型补充。此类项目主要用于回答快速降低蛋白尿、抗炎和抗纤维化问题。设计上宜采用“快速筛选—慢病补充—转化验证”的路径。

2. RNA 药物
更适合首先进入 ddY / grouped ddY 模型及抗-Thy1 模型，必要时增加大鼠模型桥接。更适合回答靶点沉默和长期疾病修饰问题，设计时应特别加入组织暴露和沉默效率评价。

3. 多肽和蛋白药物
更适合 ddY / grouped ddY、狼疮肾炎和 AHN 模型，也可视需要用 NTS / anti-GBM 模型补充急性通路验证。该类项目更适合回答持续通路阻断和慢病控制问题，设计时应关注给药间隔。

4. 生物药和抗体药
更适合放在狼疮肾炎、ddY / grouped ddY 和 AHN 模型中，必要时可增加 NTS 作为重症补充。主要用于回答 B 细胞、T 细胞、补体、干扰素等通路是否命中，不宜仅依赖快速筛选模型下结论。

5. 细胞药物
更适合用于狼疮肾炎、AHN 和慢病型 IgA 肾病模型。其主要目标是修复、免疫重塑和长期控制，通常不建议只在 NTS 单一急性模型中做最终判断。

6. 中药复方
更适合在 BSA-LPS-CCl4 IgA 肾病模型、抗-Thy1 模型和 PHN 模型中开展早期验证，命中后再补充慢病模型。更适合回答多通路抗炎、抗纤维化和蛋白尿控制问题，设计上更适合中长期观察。

七、剂型与给药方式的模型匹配

1. 口服给药
更适合用于 BSA-LPS-CCl4 IgA 肾病模型、PHN 模型和抗-Thy1 模型。其主要优势在于最适合慢病小分子药物和背景肾保护药物验证。对照思路通常可采用洛沙坦或厄贝沙坦。

2. 肠道靶向制剂
更适合 BSA-LPS-CCl4 IgA 肾病模型，因为该模型更贴近 IgA 肾病的黏膜免疫主线。对照上可采用布地奈德，对应 Nefecon 研发逻辑。

3. 系统注射单抗或双抗
更适合用于狼疮肾炎、ddY / grouped ddY 以及 AHN 模型，因为这些模型更适合评价补体、B 细胞、干扰素和足细胞相关通路。设计时可采用通路型替代对照。

4. 核酸递送
更适合 ddY / grouped ddY、抗-Thy1 和狼疮肾炎模型。该类设计更适合疾病修饰和通路沉默研究，对照建议采用空载体联合机制阳性药。

八、给药时间周期、开始时间与治疗窗口

8.1 预防性给药
在肾小球疾病项目中，预防性给药更适合回答“能否阻断疾病启动”这一类问题。例如，BSA-LPS-CCl4 IgA 肾病模型的免疫沉积建立期、NTS / anti-GBM 模型的急性注射后早期，以及狼疮肾炎的发病前期，都适合采用预防性设计。但这种方案更偏机制研究，不宜直接等同于临床治疗场景。

8.2 治疗性给药
治疗性给药是肾小球疾病项目最关键的设计层。BSA-LPS-CCl4 IgA 肾病模型常需 8 至 16 周建模；若开展慢病治疗，口服药通常至少给药 4 至 8 周。ddY / grouped ddY 模型慢病观察常需 20 至 40 周，治疗至少 8 至 12 周。NTS / anti-GBM 的急性窗口通常为 7 至 14 天，如需观察慢性化或抗纤维化终点，可延长至 4 至 8 周。狼疮肾炎通常在 20 至 32 周进入治疗窗口。抗-Thy1 模型急性研究多为 7 至 14 天，慢性化可延长至 8 至 20 周。PHN 一般为 2 至 6 周，AHN 多为 8 至 16 周。

8.3 维持期和恢复期给药
这一阶段对 ddY / grouped ddY 的疾病修饰项目、狼疮肾炎生物药和细胞药项目、AHN 的慢进展和复发研究，以及抗-Thy1 慢性化抗纤维化研究尤其重要。因为这些项目的核心价值通常不在于短期降低蛋白尿，而在于长期控制蛋白尿、保护肾功能和减缓结构损伤。

8.4 不同研究目的对应的推荐窗口

（1）快速药效筛选
建议在表型出现早期开始给药，给药周期以 2 至 6 周为主，更适合小分子、补体药和口服药。此类设计适用于 BSA-LPS-CCl4 IgA 肾病模型、PHN 模型以及 NTS 急性窗口。

（2）慢病疾病修饰
建议在稳定蛋白尿或沉积形成后开始给药，给药周期以 8 至 12 周或更长为宜，更适合抗体药、核酸药和细胞药。此类设计更适合 ddY / grouped ddY、狼疮肾炎和 AHN 模型。

（3）急性重症干预
建议在损伤后立即或于短窗口内介入，给药周期通常为 7 至 14 天，更适合激素、环磷酰胺和补体抑制剂。此类设计更适合 NTS / anti-GBM 模型。

（4）抗纤维化与结构保护
建议在病理改变已经建立后开始给药，周期可为 4 至 20 周，更适合小分子、RNA 药物和复方制剂。此类设计更适合抗-Thy1 慢性化和 AHN 慢进展模型。

九、阳性药设置逻辑

1. BSA-LPS-CCl4 IgA 肾病模型
基础阳性药可用洛沙坦或厄贝沙坦；机制或场景型对照可加入布地奈德、泼尼松、吗替麦考酚酯以及 Iptacopan 路径对照。更适合解释肾保护、黏膜免疫和补体通路相关问题。

2. ddY / grouped ddY IgA 肾病模型
基础阳性药可采用肾素-血管紧张素系统阻断；机制型对照可考虑布地奈德逻辑、补体抑制及 APRIL / BAFF 通路抑制。更适合解释慢病疾病修饰问题。

3. NTS / anti-GBM 模型
基础阳性药通常为甲泼尼龙、泼尼松、环磷酰胺和吗替麦考酚酯；机制型对照可加入 C5 抑制或抗黏附通路。更适合解释急性重症免疫肾炎问题。

4. 狼疮肾炎模型
基础阳性药包括泼尼松、吗替麦考酚酯和环磷酰胺；机制型对照可考虑奥比妥珠单抗或阿尼鲁单抗相关路径。更适合解释系统性自身免疫和生物药验证问题。

5. 抗-Thy1 模型
基础阳性药可采用泼尼松或地塞米松；机制型或场景型对照可加入洛沙坦、厄贝沙坦以及 mTOR / ERK 抑制剂。更适合解释系膜增生、细胞外基质沉积、再生和纤维化问题。

6. PHN / AHN 模型
基础阳性药包括利妥昔单抗或抗 CD20、环磷酰胺联合激素、他克莫司或环孢素 A；机制型对照可加入血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、Iptacopan 或 C5 阻断。更适合解释足细胞保护、补体抑制和快速降低蛋白尿问题。

十、检测指标体系

1. BSA-LPS-CCl4 IgA 肾病模型
必做指标包括尿蛋白或尿白蛋白/肌酐比值、血清肌酐、尿素氮和系膜 IgA/C3。推荐增加近似 Oxford 评分、循环 IgA 或免疫复合物、补体等指标。升级指标可包括肠-肾轴菌群和代谢组学。最常见的应用场景是 IgA 肾病快速药效评价。

2. ddY / grouped ddY IgA 肾病模型
必做指标包括纵向尿蛋白、肌酐或估算肾小球滤过率、IgA/C3。推荐指标包括肠黏膜免疫和骨髓浆细胞。升级指标可纳入 Gd-IgA 及多组学研究。最常见应用是 IgA 肾病慢病修饰验证。

3. NTS / anti-GBM 模型
必做指标包括生存、血清肌酐、尿素氮、尿蛋白及新月体比例。推荐指标包括坏死、补体、髓过氧化物酶和细胞因子。升级指标可加入延长期纤维化终点。最常见应用是快速进展性肾小球肾炎或急性重症研究。

4. 狼疮肾炎模型
必做指标包括蛋白尿、抗双链 DNA 抗体、C3/C4 和肾脏病理。推荐指标包括免疫复合物、脾脏和淋巴结、浆细胞相关指标。升级指标可加入干扰素特征信号。最常见应用是生物药和细胞药项目。

5. 抗-Thy1 模型
必做指标包括蛋白尿、肾小球面积和细胞数。推荐指标包括 α-SMA、胶原和纤维连接蛋白、Ki67。升级指标可加入凋亡与再生分层分析。最常见应用是系膜增生与抗纤维化研究。

6. PHN / AHN 模型
必做指标包括 24 小时尿蛋白或尿白蛋白/肌酐比值、白蛋白、肌酐、尿素氮以及 IgG/C3 沉积。推荐指标包括足突融合、电镜、补体和抗体滴度。升级指标可包括足细胞、补体和纤维化相关组学，以及药代分布。最常见应用是膜性肾病研究。

十一、不同肾小球疾病模型的严重程度与病程分层

肾小球疾病模型的重要差异之一在于病程速度和损伤性质不同。按研发解释力粗略划分，可分为以下几类：

1. 中度、短中周期药效筛选型
包括 BSA-LPS-CCl4 IgA 肾病模型、PHN 模型和抗-Thy1 急性期模型。

2. 中度到中高严重度、慢病修饰型
包括 ddY / grouped ddY IgA 肾病模型、狼疮肾炎模型和 AHN 模型。

3. 中高严重度、急性重症型
主要包括 NTS / anti-GBM 模型。

4. 中度、结构损伤和细胞外基质/再生主导型
主要包括抗-Thy1 慢性化模型。

这一分层对于项目决策非常重要。若希望快速判断是否具有降低蛋白尿和抗沉积潜力，可优先选择 BSA-LPS-CCl4 IgA 肾病模型或 PHN 模型；但若项目目标是慢病疾病修饰或长期结构保护，通常必须进入 ddY / grouped ddY、狼疮肾炎或 AHN 模型。

十二、肾小球疾病研究中的核心研发矛盾

肾小球疾病研发中通常存在三类核心矛盾。第一，是应优先关注免疫复合物和补体，还是关注系膜细胞或足细胞结构损伤。第二，是应重点评价急性免疫抑制，还是慢病疾病修饰。第三，是应把快速降低蛋白尿作为核心目标，还是更重视长期肾功能保护和结构保护。

因此，肾小球疾病项目如果只使用一个模型，最容易出现结论边界不清的问题。比如，在 PHN 模型中看到蛋白尿下降，并不能直接外推为原发性 IgA 肾病的疾病修饰成立；在 NTS 模型中观察到急性炎症下降，也不等于在慢病型狼疮肾炎中同样有效；在抗-Thy1 模型中看到细胞外基质改善，也不能替代膜性肾病中的足细胞保护结论。

十三、模型选择决策路径

如果项目主要目标是 IgA 肾病快速药效评价，优先选择 BSA-LPS-CCl4 IgA 肾病模型。
如果项目重点是 IgA 肾病慢病修饰、补体或 APRIL / BAFF 通路，优先选择 ddY / grouped ddY 模型。
如果项目聚焦急性新月体性重症肾炎，优先选择 NTS / anti-GBM 模型。
如果项目聚焦系统性自身免疫相关肾炎、生物药或细胞药，优先选择 NZB/W F1 或 MRL/lpr 模型。
如果项目重点是系膜增生、细胞外基质沉积和抗纤维化，优先选择抗-Thy1 模型。
如果项目重点是膜性肾病、补体和足细胞保护，可先使用 PHN 模型；若需要长期验证和复发评估，再升级至 AHN 模型。

十四、常见选模误区

误区 1：将所有肾小球疾病都用“蛋白尿下降”一个终点来解释。
蛋白尿固然重要，但并不等于病因学成立，也不等于结构保护成立。

误区 2：将 BSA-LPS-CCl4 IgA 肾病模型直接等同于原发性 IgA 肾病自然史模型。
该模型更适合快速筛选和方向判断，并不等同于自发慢病过程。

误区 3：将 NTS / anti-GBM 的急性重症结果直接外推到慢病型狼疮肾炎或 IgA 肾病。
这种做法会明显高估急性抗炎结果的外推价值。

误区 4：膜性肾病项目只看蛋白尿下降，不看补体、足细胞和电镜终点。
这样会削弱机制型药物的解释力，也不利于形成有深度的转化结论。

十五、博恩平台优势

肾小球疾病项目最容易出现的问题，并不是模型本身不会建立，而是把 IgA 肾病、狼疮肾炎、膜性肾病、新月体性肾炎和系膜增生模型混在一起，用同一种“肾小球模型”逻辑去解释。结果往往是：本应开展慢病疾病修饰验证，却停留在快速筛选模型；本应评估急性重症免疫抑制，却使用了慢病自然史模型；本应验证足细胞保护和补体抑制，却只看到了蛋白尿下降。

平台的核心价值，首先在于帮助客户将项目拆解为真正有决策意义的研发主线：到底是 IgA 免疫复合物主线、急进性免疫损伤主线、系统性自身免疫主线、系膜增生与细胞外基质主线，还是足细胞与补体主线。只有先明确这一步，后续模型、阳性药、治疗窗口和终点体系才能真正匹配。

对于补体、APRIL / BAFF、长效抗体和核酸药项目，我们会更重视 ddY / grouped ddY、狼疮肾炎和 AHN 这类慢病疾病修饰平台；对于急性重症免疫肾炎项目，我们会更重视 NTS / anti-GBM 的高炎症窗口，而不是简单沿用慢病模型；对于系膜细胞、细胞外基质和抗纤维化项目，我们会优先采用抗-Thy1 模型，而不是勉强从 IgA 肾病或膜性肾病模型中解释细胞外基质终点。平台优势不在于“模型做得多”，而在于让每一个模型都真正服务于项目的核心研发问题。

十六、建议

如果项目的核心问题是 IgA 肾病快速药效，建议优先采用 BSA-LPS-CCl4 模型。
如果项目的核心问题是 IgA 肾病疾病修饰，建议尽早规划 ddY / grouped ddY 模型。
如果项目的核心问题是急性重症肾炎，建议直接采用 NTS / anti-GBM 模型。
如果项目的核心问题是膜性肾病快速药效，建议先做 PHN；若需要形成长期和复发结论，再升级至 AHN。