胆汁淤积-肝损伤动物实验研究用户指南

——围绕药物性胆汁淤积、梗阻性胆汁淤积、慢性胆管反应、胆汁淤积相关纤维化与胆汁酸通路/胆管保护/介入桥接构建的动物实验研究平台

导读

一、这份指南帮助客户解决哪些问题
二、胆汁淤积项目的三条主线
三、客户项目起始问题清单
四、疾病主线与选模总逻辑
五、不同模型在急性胆汁淤积、胆管反应和纤维化中的位置与典型周期
六、模型总览
七、分模型深度解析
八、病因学外推边界
九、项目分阶段推荐路径
十、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配
十一、给药周期与治疗时间窗口
十二、推荐检测指标分层
十三、不同证据强度对应的推荐终点组合
十四、失败风险与设计提醒
十五、临床适应症与项目类型映射
十六、模型选择决策树
十七、常见选模误区
十八、博恩平台优势

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

这份指南主要用于帮助客户建立胆汁淤积—肝损伤项目的研究框架，明确项目应按药物性胆汁淤积、梗阻性胆汁淤积，还是慢性胆管病及胆汁淤积纤维化方向进行分流，并据此选择更合适的动物模型。

同时，指南有助于区分急性胆汁酸堆积、胆管上皮损伤、胆管反应、胆汁淤积相关纤维化以及瘙痒症状等不同研究路径，避免将不同病理层级混为一谈。对于不同药物类型、剂型和给药方式，指南也可帮助判断其更适合优先进入哪类胆汁淤积模型。

在研究设计层面，指南重点回答何时开始给药更具转化价值，项目更适合用于急性胆汁酸或胆管保护验证，还是用于慢性胆管病和抗纤维化验证，抑或用于胆道器械与影像桥接。对于关键检测终点，指南能够帮助客户判断哪些模型更适合回答 ALP、GGT、TBIL、TBA、胆汁酸谱、CK19、胆管增生、胆管反应、Sirius Red、炎症和纤维化相关基因、生存及瘙痒行为等问题。

此外，指南还强调结果解释边界，帮助避免将胆汁酸指标下降直接理解为胆管反应和纤维化均已逆转，也避免将急性药物性胆汁淤积模型的结果直接外推为慢性胆管病的长期获益。

二、胆汁淤积项目的三条主线

胆汁淤积—肝损伤项目更适合先按客户真正要回答的问题进行划分，再选择相应模型。整体上可归纳为三条主线。

2.1 药物性胆汁淤积主线

这一主线更适合采用 ANIT 模型，研究重点集中在胆管上皮损伤、急性或亚急性胆汁淤积、胆汁酸转运、小分子胆汁酸通路药物以及肝胆保护药物。

2.2 梗阻性胆汁淤积主线

这一主线更适合采用 BDL 模型，研究重点包括机械性胆汁淤积、胆汁酸堆积、快速纤维化、瘙痒行为，以及胆道介入和影像桥接。

2.3 慢性胆管病与胆汁淤积纤维化主线

这一主线更适合采用 DDC 模型，重点关注胆管反应、慢性胆汁淤积、PSC/PBC 样机制研究以及抗胆管纤维化评价。

三、客户项目起始问题清单

在进入具体模型之前，客户首先需要明确的核心问题，是项目究竟要回答哪一类胆汁淤积相关问题。

3.1 项目属于哪一条病理主线

项目可能更偏向药物性胆汁淤积，重点突出胆管上皮损伤和短周期胆汁酸异常；也可能更偏向梗阻性胆汁淤积，重点突出机械性阻塞、快速纤维化和胆汁酸堆积；还可能更偏向慢性胆管病或胆汁淤积纤维化，重点关注胆管反应、CK19、胆管增生以及慢病进展。

3.2 项目主张更偏哪类研发目标

客户需要明确，项目是希望降低 ALP、GGT、TBIL、TBA 及胆汁酸谱异常，还是希望保护胆管上皮、减少胆管增生和胆管反应；也可能是希望降低 CK19 和胆管反应评分，逆转胆汁淤积相关纤维化、降低 Sirius Red 和纤维化基因表达，改善瘙痒行为和生存，或验证项目是否更适合用于胆汁酸循环、FXR/PPAR/FGF19 通路药物，还是更适合器械、介入或胆道局部制剂。

3.3 药物或技术属于哪一类

项目中的药物或技术可能属于 UDCA/TUDCA 类、IBAT 或胆汁酸循环药、FXR/PPAR/FGF19 通路药、肝胆保护药、抗胆管纤维化药、慢病口服小分子、肝靶向核酸药、注射剂、胆道局部制剂，或胆道介入与影像桥接方案。

3.4 关键终点是什么

项目关键终点可能包括 ALP、GGT、TBIL、TBA 及胆汁酸谱，也可能包括 CK19、胆管增生和胆管反应，或炎症和纤维化相关基因、Sirius Red、肝功能、生存和瘙痒行为等。

3.5 项目需要哪一级临床贴近度

客户还需判断项目是仅需完成急性药物性胆汁淤积的快速筛药，还是需要更贴近梗阻性胆汁淤积及快速纤维化，或更贴近慢性胆管病、PSC/PBC 样机制及抗胆管纤维化；对于部分项目，还需要更强的胆道介入、影像桥接和慢性病程证据，用于商务拓展或申报支持。

四、疾病主线与选模总逻辑

胆汁淤积项目的模型选择，不能仅依据胆汁酸是否升高来判断。真正决定模型选择的，是项目要回答的问题属于哪一病理层级和哪一研发场景。

模型选择需要明确项目更偏向药物性胆汁淤积和胆管上皮毒性，还是更偏向机械性梗阻；更需要急性或亚急性短周期检测读数，还是更需要慢性胆管反应和纤维化证据；更强调胆汁酸谱和胆汁酸循环，还是更强调胆管反应及抗纤维化；更适合胆汁酸通路小分子和肝胆保护药，还是更适合慢病口服小分子、核酸药及器械介入桥接。

因此，选模前应先明确：项目要证明的是胆汁酸异常得到快速纠正，还是要支持胆管反应和纤维化真正改善；是要强调药物性胆汁淤积保护，还是梗阻性胆汁淤积合并纤维化控制；是进行短程快速验证，还是构建慢病病程和器械桥接证据。若这一层级没有分清，便容易将 ALP、TBIL、TBA 下降直接视为胆管病程改善，也容易把急性 ANIT 的结果延伸解释为慢性胆管病或 DDC 模型下的长期获益。

五、不同模型在急性胆汁淤积、胆管反应和纤维化中的位置与典型周期

在胆汁淤积模型体系中，病变层级和时间周期需要作为独立模块理解，因为模型的解释力很大程度上取决于其在疾病连续谱中的位置。

ANIT 模型位于急性或亚急性药物性胆汁淤积层，通常采用单次或短程给予 ANIT，在造模前后 1 至 7 天内给药和观察，适合药物性胆汁淤积、胆管上皮损伤和胆汁酸通路小分子研究。若项目需要慢性梗阻和纤维化证据，则 ANIT 的证据深度不足。

BDL 模型位于梗阻性胆汁淤积层，并可进一步进入快速纤维化层。急性胆汁淤积一般在 1 至 7 天内观察，若进入纤维化阶段，通常需要 2 至 6 周。治疗性给药宜在术后状态稳定后尽早开始。该模型既适合胆汁酸通路和瘙痒研究，也适合胆管纤维化、核酸药以及器械介入评价。

DDC 模型位于慢性胆管反应和胆汁淤积纤维化层。该模型一般持续 2 至 8 周建模，可在同期或中途开展治疗，更适合慢性胆管反应、PSC/PBC 样机制研究和抗胆管纤维化项目。对于急性药物性胆汁淤积筛选，DDC 并非优先选择，但对于慢病口服小分子和核酸药更具优势。

整体而言，若客户目标是短周期药物性胆汁淤积研究，ANIT 优先；若目标是梗阻性胆汁淤积或胆道器械桥接，BDL 优先；若目标是胆管反应、慢性胆汁淤积纤维化和 PSC/PBC 样机制，DDC 优先。

六、模型总览

ANIT 胆汁淤积模型的核心机制，是药物性胆管上皮损伤以及急性或亚急性胆汁淤积，更贴近药物性胆汁淤积、胆管保护和胆汁酸通路小分子研究场景。该模型尤其适合肝胆保护药及 IBAT、FXR、PPAR 等小分子药物。其主要优势在于成模快、短周期检测读数清晰，但不适合外科梗阻场景，也不适合慢性胆管病的长期评价。

BDL 模型，即总胆管或部分胆管结扎模型，核心机制是机械性胆汁淤积和快速纤维化，更贴近梗阻性胆汁淤积、胆汁酸通路研究以及胆道器械与介入场景。该模型更适合注射剂、肝靶向核酸药、胆道局部制剂以及器械和影像桥接项目。其突出优势在于对梗阻性胆汁淤积具有经典代表性，且纤维化推进迅速，但不适合高通量筛选。

DDC 胆管病或胆汁淤积模型的核心机制，是慢性胆管反应、胆汁淤积和纤维化，更贴近 PSC/PBC 样机制研究及抗胆管纤维化场景。该模型适用于慢病口服小分子、核酸药及 FXR、PPAR、FGF19 通路药物。其主要优势在于更贴近慢性胆管病进程，但不适合用于急性药物性胆汁淤积筛选。

七、分模型深度解析

7.1 BDL 模型

（1）模型定义

该模型通过手术结扎总胆管或部分胆管，形成机械性胆汁淤积。其核心价值在于为梗阻性胆汁淤积、快速纤维化和胆道介入桥接提供经典研究平台。

（2）更适合回答的问题

该模型适合用于胆汁酸通路和瘙痒相关项目，适合快速纤维化及抗胆汁淤积纤维化研究，也适合肝靶向核酸药、注射剂和胆道局部制剂评价，并可用于胆道介入和影像桥接。

（3）不适合回答的问题

该模型不适合高通量筛药，不适合药物性胆汁淤积的早期筛选。若缺少 CK19、胆管反应和 Sirius Red 等终点，仅凭 ALP、TBIL、TBA 改善，难以支持胆管病程改善的完整结论。

（4）优势特点

该模型在梗阻性胆汁淤积和快速纤维化方面证据清晰，尤其适合进行病程推进和介入桥接评价。

（5）阳性药建议

UDCA/TUDCA 可作为基础阳性对照药。若项目重点是瘙痒和胆汁酸循环，可参考 linerixibat 类药物；若重点是抗纤维化，可增加 FXR、PPAR、FGF19 通路阳性化合物。

（6）推荐检测指标

建议检测 ALP、TBIL、TBA、胆汁酸谱、Sirius Red、CK19、胆管反应、肝功能、生存及瘙痒行为。

（7）临床映射

该模型更贴近梗阻性胆汁淤积、胆汁酸通路、胆管纤维化及器械介入评价项目。

（8）设计提醒

若项目目标是药物性胆汁淤积，应优先考虑 ANIT；若目标是慢性胆管病和 PSC/PBC 样机制，应结合 DDC 模型补充证据。

7.2 DDC 模型

（1）模型定义

该模型通过在饲料中加入 DDC，持续数周至数月，诱导胆管反应、胆汁淤积和纤维化。其核心价值体现在构建慢性胆管反应、胆管病和胆汁淤积纤维化的慢病研究平台。

（2）更适合回答的问题

该模型适合 PSC/PBC 样机制研究，适合慢性胆管反应、CK19 和胆管反应评价，适合慢病口服小分子、核酸药及抗胆管纤维化项目，也适合 FXR、PPAR、FGF19 以及整合素相关通路药物研究。

（3）不适合回答的问题

该模型不适合作为急性药物性胆汁淤积筛选平台，也不适合用于快速短周期概念验证。若缺少 CK19、胆管反应和 Sirius Red 等终点，仅凭 ALP、TBIL 改善，难以充分支持慢性胆管病获得实质改善的结论。

（4）优势特点

该模型对慢性胆管病和胆汁淤积纤维化的解释力较强，能够更好体现慢病进展特征。

（5）阳性药建议

UDCA/TUDCA、OCA 或 FXR、PPAR 相关阳性化合物可作为对照。若项目重点为抗胆管纤维化，建议增加整合素或 FGF19 通路参照。

（6）推荐检测指标

建议检测 ALP、TBIL、胆汁酸谱、CK19、Sirius Red、胆管反应评分，以及炎症和纤维化相关基因。

（7）临床映射

该模型更贴近慢性胆管病、PSC/PBC 样机制、胆管反应及抗胆管纤维化项目。

（8）设计提醒

若项目重点是急性胆管上皮损伤或药物性胆汁淤积，DDC 并非优先选择；若目标是慢性口服小分子或核酸药，DDC 的优先级更高。

7.3 ANIT 模型

（1）模型定义

该模型通过单次或短程给予 ANIT，诱导胆管上皮损伤和胆汁淤积。其核心价值在于为药物性胆汁淤积和胆管上皮保护提供短周期、检测读数清晰的研究平台。

（2）更适合回答的问题

该模型适合药物性胆汁淤积研究，适合胆汁酸转运、小分子药物和肝胆保护药评价，也适合短周期概念验证、采血药代和组织学同步评价。

（3）不适合回答的问题

该模型不适合慢性梗阻和纤维化研究，也不适合外科梗阻相关器械和介入项目。若缺少 CK19、胆管增生和胆汁酸谱等终点，仅凭 ALP、GGT、TBIL 改善，难以充分支持胆管保护的完整结论。

（4）优势特点

该模型在急性和亚急性药物性胆汁淤积方面检测读数清晰，适合短周期快速验证。

（5）阳性药建议

UDCA/TUDCA 为最常用阳性对照。若研究 IBAT、FXR、PPAR 机制，可进一步增加 linerixibat 类或 saroglitazar 类参考化合物。

（6）推荐检测指标

建议检测 ALP、GGT、TBIL、TBA、胆汁酸谱、CK19、胆管增生及炎症、纤维化相关指标。

（7）临床映射

该模型更贴近药物性胆汁淤积、胆管上皮保护和胆汁酸通路小分子项目。

（8）设计提醒

若需要慢性梗阻或慢性胆管病外推，应进一步升级至 BDL 或 DDC；ANIT 的短周期阳性结果，应与慢病长期获益区分解释。

八、病因学外推边界

在胆汁淤积研究中，应特别强调表型相似并不意味着病因学一致。ANIT 所代表的胆汁淤积更偏向药物性胆管上皮损伤；BDL 所代表的胆汁淤积来源于机械性梗阻；DDC 所呈现的胆汁淤积和纤维化更偏向慢性胆管反应及 PSC/PBC 样机制。

因此，ALP、TBIL、TBA 或胆汁酸谱下降，并不能直接说明胆管反应和纤维化均已改善；瘙痒改善，也不能直接说明胆管病理进展已得到控制；CK19 或胆管反应改善，同样不能自动推导为长期生存和胆汁淤积症状同步改善。

胆汁淤积项目中最常见的问题，往往出现在结果解释层级混淆，即将短周期急性结果过度延伸到慢性胆管病和纤维化层面。

九、项目分阶段推荐路径

若项目目标是验证药物性胆汁淤积和胆管上皮保护，通常可先从 ANIT 起步，因为该模型的急性和亚急性检测读数更清晰。

若项目目标是验证梗阻性胆汁淤积、胆汁酸通路和快速纤维化，应优先考虑 BDL。

若项目目标是验证慢性胆管反应、胆汁淤积纤维化和 PSC/PBC 样机制，则应优先采用 DDC，不宜仅停留在 ANIT。

若项目希望形成从急性胆汁淤积到慢性胆管病及纤维化的完整研究路径，可采用 ANIT 进行短周期药物性胆汁淤积确认，再通过 BDL 强化梗阻性胆汁淤积和快速纤维化证据，最后通过 DDC 完成慢性胆管病和胆汁淤积纤维化的长期验证。

若项目重点在胆道介入、影像桥接或局部胆道制剂，则应在啮齿类模型获得有效信号后，进一步进入 BDL 大鼠或巴马小型猪桥接研究。

十、药物类型、剂型与给药方式的模型匹配

胆汁酸通路小分子和肝胆保护药，通常更适合优先进入 ANIT。UDCA/TUDCA 可作为三类模型的基础阳性对照，但在不同模型中对应的解释层级并不相同：在 ANIT 中，更适合解释为药物性胆汁淤积保护；在 BDL 中，更贴近胆汁酸和症状通路；在 DDC 中，则更偏向慢性胆管病基础对照。

IBAT 或胆汁酸循环药、瘙痒相关药和胆汁酸谱调节药，更适合 ANIT 或 BDL。FXR、PPAR、FGF19 通路药更适合 BDL 和 DDC，尤其适合慢性胆汁淤积纤维化方向。注射剂、肝靶向核酸药和胆道局部制剂更适合 BDL。慢病口服小分子和核酸药则更适合 DDC。

若项目核心主张是药物性胆汁淤积保护，单独使用 BDL 的说服力有限；若项目重点在慢性胆管病和抗胆管纤维化，仅停留在 ANIT 也难以形成完整证据链。

十一、给药周期与治疗时间窗口

ANIT 模型中，通常在造模前后 1 至 7 天给药，适合急性或亚急性短周期验证。BDL 模型中，急性胆汁淤积多在 1 至 7 天观察，若进入纤维化阶段，常需 2 至 6 周，治疗性给药宜在术后状态稳定后尽早开始。DDC 模型中，通常为 2 至 8 周建模，并在同期或中途开始治疗，更适合慢病口服给药和长期通路调节。

总体而言，ANIT 更适合急性短程研究，BDL 可兼顾急性胆汁淤积和中短期纤维化，DDC 更适合慢性胆管病和胆汁淤积纤维化研究。

十二、推荐检测指标分层

生化性胆汁淤积终点主要包括 ALP、GGT、TBIL、TBA 和胆汁酸谱。胆管反应终点主要包括 CK19、胆管增生和胆管反应。纤维化与重塑终点主要包括 Sirius Red 以及炎症和纤维化相关基因。炎症与损伤终点可包括肝功能、胆管上皮损伤和炎症相关指标。

若需增强转化价值，还可加入生存和瘙痒行为等终点；对于 BDL 大鼠或巴马小型猪模型，还可进一步纳入胆汁量、门静脉采样、影像学和胆道介入桥接指标。

十三、不同证据强度对应的推荐终点组合

基础药效证据方面，对于胆汁酸循环或 IBAT 项目，建议采用 TBA、胆汁酸谱联合 ALP、TBIL；对于胆管保护项目，建议采用 ALP、GGT、TBIL 联合 CK19 和胆管增生；对于抗胆管纤维化项目，建议采用 Sirius Red、CK19 和纤维化相关基因；对于梗阻性胆汁淤积或介入桥接项目，建议采用胆汁酸谱、生存或影像学指标联合纤维化终点。

机制增强证据方面，ANIT 中可增加胆管上皮损伤和胆汁酸转运机制指标；BDL 中可增加瘙痒行为、胆管反应和胆汁酸谱；DDC 中可增加 CK19、胆管反应、纤维化相关基因以及胆管病相关机制终点。

转化增强证据方面，ANIT 获得阳性结果后，可再进入 BDL 验证胆汁酸和梗阻性场景的外推价值；BDL 获得阳性结果后，可进一步进入 DDC 验证慢性胆管病和长期胆汁淤积纤维化；若项目重点是介入和影像桥接，则应继续升级至大鼠或巴马小型猪。

十四、失败风险与设计提醒

ANIT 模型最常见的风险，在于因建模快、检测读数清晰，便将其结果直接延伸解释为慢性胆管病获益。BDL 模型常见风险，则在于虽然非常适合梗阻性胆汁淤积和器械桥接，但若仅关注 ALP、TBIL、TBA，而未补充 CK19、胆管反应和 Sirius Red，便容易将生化改善理解为病程改善。DDC 模型常见风险，是模型病程和机制较慢较复杂，但终点体系设置过薄，未能充分体现胆管反应和纤维化的研究价值。

这一适应症的共性风险，在于将生化性胆汁淤积改善、胆管反应改善、抗纤维化成立和症状改善混为同一层级结论，导致结果解释失真。

十五、临床适应症与项目类型映射

ANIT 模型更贴近药物性胆汁淤积、胆管上皮保护和胆汁酸通路小分子项目。BDL 模型更贴近梗阻性胆汁淤积、胆汁酸通路、抗胆汁淤积纤维化、瘙痒以及器械、介入和影像桥接项目。DDC 模型更贴近慢性胆管病、PSC/PBC 样机制、胆管反应和胆汁淤积纤维化项目。

十六、模型选择决策树

若项目核心问题是药物性胆汁淤积和胆管上皮保护，优先选择 ANIT。若项目核心问题是梗阻性胆汁淤积、胆汁酸通路、瘙痒和快速纤维化，优先选择 BDL。若项目核心问题是慢性胆管反应、PSC/PBC 样机制和抗胆管纤维化，优先选择 DDC。

若项目既强调短周期胆汁酸或胆管保护确认，又希望形成慢病和纤维化的转化叙事，可先采用 ANIT 获得初步信号，再进入 BDL，最后以 DDC 完成慢病强化。若项目核心问题在于胆道器械、影像或局部胆道制剂，则在啮齿类模型获得命中结果后，应优先升级到 BDL 大鼠或巴马小型猪。

十七、常见选模误区

常见误区包括：将所有胆汁淤积项目都放入同一模型，而未区分药物性、梗阻性和慢性胆管病主线；将 ALP、TBIL、TBA 下降直接视为胆管反应和纤维化均已改善；在抗胆管纤维化项目中未补充 CK19、胆管反应和 Sirius Red；在药物性胆汁淤积项目中直接跳到 BDL；在器械或介入桥接项目中仅停留在 ANIT；以及将短周期急性模型结果直接延伸解释为慢性胆管病长期获益。

十八、博恩平台优势

高质量的胆汁淤积-肝损伤研究平台，关键不在于模型数量多少，而在于能否先将客户项目拆解为药物性胆汁淤积、梗阻性胆汁淤积、慢性胆管病、胆管反应、胆汁淤积纤维化、胆汁酸相关瘙痒，以及器械和影像桥接等真正具有决策意义的研究主线，再进一步匹配模型、给药周期、阳性药和终点体系，从而降低“某一指标看似阳性，但病因层级、病程深度和临床外推不足”的风险。

对于胆汁淤积项目而言，真正决定项目质量的因素，通常在于模型是否与胆汁淤积来源、病变层级和药物类型实现准确匹配。