胆汁淤积-肝损伤动物实验研究用户指南

——围绕药物性胆汁淤积、梗阻性胆汁淤积、慢性胆管反应、胆汁淤积相关纤维化与胆汁酸通路/胆管保护/介入桥接构建的临床前研究平台

一、这份指南帮助客户解决哪些问题

这份指南主要帮助客户解决以下问题：

胆汁淤积-肝损伤项目应如何按药物性胆汁淤积、梗阻性胆汁淤积、慢性胆管病/胆汁淤积纤维化进行分流，并选择更合适的动物模型；

急性胆汁酸堆积、胆管上皮损伤、ductular reaction、胆汁淤积相关纤维化和瘙痒症状之间，应该如何区分研究路径；

不同药物类型、剂型和给药方式，更适合优先进入哪类胆汁淤积模型；

什么时候开始给药更有转化价值，是做急性胆汁酸/胆管保护验证，还是做慢性胆管病和抗纤维化验证，还是做胆道器械/影像桥接；

哪些模型更适合回答 ALP、GGT、TBIL、TBA、胆汁酸谱、CK19、胆管增生、ductular reaction、Sirius Red、炎症和纤维化基因、生存和瘙痒行为等关键问题；

如何避免把胆汁酸指标下降误读成胆管反应和纤维化都被逆转，或者把急性药物性胆汁淤积结果直接外推成慢性胆管病长期获益。

二、胆汁淤积项目的三条主线

胆汁淤积-肝损伤项目不适合先按模型名称分，而应先按客户真正要回答的问题分成三条主线。

第一条是药物性胆汁淤积主线。
这类项目更适合 ANIT，重点是胆管上皮损伤、急性/亚急性胆汁淤积、胆汁酸转运、小分子胆汁酸通路药和肝胆保护药。

第二条是梗阻性胆汁淤积主线。
这类项目更适合 BDL，重点是机械性胆汁淤积、胆汁酸堆积、快速纤维化、瘙痒行为以及胆道介入和影像桥接。

第三条是慢性胆管病 / 胆汁淤积纤维化主线。
这类项目更适合 DDC，重点是胆管反应、慢性胆汁淤积、PSC/PBC 样机制研究和抗胆管纤维化。

三、客户项目起始问题清单

在进入具体模型之前，客户最应该先回答的，不是“哪个胆汁淤积模型最常用”，而是“我的项目到底要回答哪一类胆汁淤积问题”。

3.1 你的项目属于哪一条病理主线

是更偏药物性胆汁淤积，强调胆管上皮损伤和短周期胆汁酸异常；

还是更偏梗阻性胆汁淤积，强调机械性阻塞、快速纤维化和胆汁酸堆积；

还是更偏慢性胆管病 / 胆汁淤积纤维化，强调 ductular reaction、CK19、胆管增生和慢病进展。

3.2 你的主张更偏哪类研发目标

是否降低 ALP、GGT、TBIL、TBA 和胆汁酸谱异常；

是否保护胆管上皮、减少胆管增生和 ductular reaction；

是否降低 CK19 和胆管反应评分；

是否逆转胆汁淤积相关纤维化、降低 Sirius Red 和纤维化基因；

是否改善瘙痒行为和生存；

是否适合胆汁酸循环、FXR/PPAR/FGF19 通路药，还是适合器械/介入/胆道局部制剂。

3.3 你的药物或技术属于哪一类

UDCA / TUDCA 类；

IBAT / 胆汁酸循环药；

FXR / PPAR / FGF19 通路药；

肝胆保护药；

抗胆管纤维化药；

慢病口服小分子；

肝靶向核酸药；

注射剂；

胆道局部制剂；

胆道介入 / 影像桥接方案。

3.4 你的关键终点是什么

ALP、GGT、TBIL、TBA、胆汁酸谱；

CK19、胆管增生、ductular reaction；

炎症和纤维化基因；

Sirius Red；

肝功能；

生存；

瘙痒行为。

3.5 你的项目需要哪一级临床贴近度

是做急性药物性胆汁淤积快速筛药即可；

还是需要更贴近梗阻性胆汁淤积和快速纤维化；

还是需要更贴近慢性胆管病、PSC/PBC 样机制和抗胆管纤维化；

还是需要更强的胆道介入、影像桥接和慢性病程证据用于对外 BD 或申报支持。

四、疾病主线与选模总逻辑

胆汁淤积项目不能只按“胆汁酸是不是升高”来选模型。真正决定模型选择的，不是模型是否常见，而是项目要回答的是：

是更偏药物性胆汁淤积和胆管上皮毒性，还是更偏机械性梗阻；
是更需要急性 / 亚急性短周期读数，还是更需要慢性胆管反应和纤维化证据；
是更强调胆汁酸谱和胆汁酸循环，还是更强调胆管反应和抗纤维化；
是更适合胆汁酸通路小分子和肝胆保护药，还是更适合慢病口服小分子、核酸药和器械/介入桥接。

因此，选模前必须先明确：你的项目是想证明“胆汁酸异常被快速纠正”，还是想支持“胆管反应和纤维化被真正逆转”；是想强调“药物性胆汁淤积保护”，还是“梗阻性胆汁淤积+纤维化控制”；是做短程快速验证，还是做慢病病程和器械桥接。否则，最常见的风险就是把ALP/TBIL/TBA 下降直接等同于胆管病程被逆转，或者把急性 ANIT 的结果直接外推成慢性胆管病/DDC 的长期获益。

五、不同模型在急性胆汁淤积 → 胆管反应 → 纤维化中的位置与典型周期

这篇指南里，“病变层级”和“时间周期”必须作为一个独立模块来写，因为胆汁淤积模型的解释力很大程度上就取决于它在这条连续谱中的位置。

ANIT 模型位于急性 / 亚急性药物性胆汁淤积层。
它通常采用单次或短程给予 ANIT，主要在造模前后 1–7 天内给药和观察，最适合药物性胆汁淤积、胆管上皮损伤和胆汁酸通路小分子。若需要慢性梗阻和纤维化，则不能停留在 ANIT。

BDL 模型位于梗阻性胆汁淤积层，并可进一步进入快速纤维化层。
急性胆汁淤积多在 1–7 天内观察，若进入纤维化，通常需要 2–6 周；治疗性给药宜在术后稳定后尽早开始。它既适合胆汁酸通路和瘙痒，也适合胆管纤维化、核酸药和器械/介入评价。

DDC 模型位于慢性胆管反应 / 胆汁淤积纤维化层。
通常持续 2–8 周建模后同期或中途治疗，更适合慢性胆管反应、PSC/PBC 样机制研究和抗胆管纤维化。它不适合急性药物性胆汁淤积筛选，但特别适合慢病口服小分子和核酸药。

因此，如果客户目标是短周期药物性胆汁淤积，优先 ANIT；
如果目标是梗阻性胆汁淤积或胆道器械桥接，优先 BDL；
如果目标是胆管反应、慢性胆汁淤积纤维化和 PSC/PBC 样机制，优先 DDC。

七、分模型深度解析

7.1 BDL（总/部分胆管结扎）模型

模型定义

该模型通过手术结扎总胆管或部分胆管，造成机械性胆汁淤积。它的核心价值不是单纯“胆红素上升”，而是为梗阻性胆汁淤积、快速纤维化和胆道介入桥接提供最经典的平台。

更适合回答的问题

是否适合胆汁酸通路和瘙痒相关项目；

是否适合快速纤维化和抗胆汁淤积纤维化研究；

是否适合肝靶向核酸药、注射剂和胆道局部制剂；

是否适合胆道介入和影像桥接。

不适合回答的问题

是否适合高通量筛药；

是否适合药物性胆汁淤积早期筛选；

是否能在缺少 CK19、ductular reaction 和 Sirius Red 终点时，仅凭 ALP/TBIL/TBA 改善支撑“胆管病程逆转成立”。

该模型的优势在于梗阻性胆汁淤积和快速纤维化清楚，而不在于通量。

阳性药建议

UDCA/TUDCA 为基础阳性药；若主打瘙痒和胆汁酸循环，可参考 linerixibat 类；若主打抗纤维化，可加 FXR/PPAR/FGF19 通路阳性化合物。

推荐检测指标

ALP、TBIL、TBA、胆汁酸谱、Sirius Red、CK19、ductular reaction、肝功能、生存、瘙痒行为。

临床映射

更贴近梗阻性胆汁淤积、胆汁酸通路、胆管纤维化和器械/介入评价项目。

设计提醒

若目标是药物性胆汁淤积，应换 ANIT；若目标是慢性胆管病和 PSC/PBC 样机制，应补 DDC。

7.2 DDC 胆管病 / 胆汁淤积模型

模型定义

该模型通过在饲料中加入 DDC，持续数周至数月，形成胆管反应、胆汁淤积和纤维化。它的核心价值不在于“短期胆汁酸改变”，而在于为慢性胆管反应、胆管病和胆汁淤积纤维化提供更适合的慢病平台。

更适合回答的问题

是否适合 PSC/PBC 样机制研究；

是否适合慢性胆管反应、CK19 和 ductular reaction 评价；

是否适合慢病口服小分子、核酸药和抗胆管纤维化项目；

是否适合 FXR/PPAR/FGF19 或整合素相关通路药。

不适合回答的问题

是否适合作为急性药物性胆汁淤积筛选平台；

是否适合作为快速短周期 PoC；

是否能在缺少 CK19、ductular reaction 和 Sirius Red 终点时，仅凭 ALP/TBIL 改善支撑“慢性胆管病被真正逆转”。

该模型的优势在于慢性胆管病和胆汁淤积纤维化解释力强，而不在于快。

阳性药建议

UDCA/TUDCA、OCA 或 FXR/PPAR 相关阳性化合物；若药物主打抗胆管纤维化，建议增加整合素/FGF19 通路参照。

推荐检测指标

ALP、TBIL、胆汁酸谱、CK19、Sirius Red、ductular reaction 评分、炎症和纤维化基因。

临床映射

更贴近慢性胆管病、PSC/PBC 样机制、胆管反应和抗胆管纤维化项目。

设计提醒

若项目强调急性胆管上皮损伤或药物性胆汁淤积，DDC 不是首选；若目标是慢性口服小分子和核酸药，DDC 优先级更高。

7.3 ANIT 胆汁淤积模型

模型定义

该模型通过单次或短程给予 ANIT，诱导胆管上皮损伤和胆汁淤积。它的核心价值在于为药物性胆汁淤积和胆管上皮保护提供短周期、读数清晰的平台。

更适合回答的问题

是否适合药物性胆汁淤积研究；

是否适合胆汁酸转运、小分子和肝胆保护药评价；

是否适合短周期 PoC、采血 / 药代和组织学同步评价。

不适合回答的问题

是否适合慢性梗阻和纤维化；

是否适合外科梗阻相关器械/介入；

是否能在缺少 CK19、胆管增生和胆汁酸谱终点时，仅凭 ALP/GGT/TBIL 改善支撑“胆管保护成立”。

该模型的优势在于急性 / 亚急性药物性胆汁淤积读数清楚，而不在于慢病外推。

阳性药建议

UDCA/TUDCA 最常用；若研究 IBAT/FXR/PPAR 机制，可分别增加 linerixibat 类或 saroglitazar 类参考化合物。

推荐检测指标

ALP、GGT、TBIL、TBA、胆汁酸谱、CK19、胆管增生、炎症和纤维化指标。

临床映射

更贴近药物性胆汁淤积、胆管上皮保护和胆汁酸通路小分子项目。

设计提醒

若需要慢性梗阻或慢性胆管病外推，应升级到 BDL 或 DDC；不能把 ANIT 的短周期阳性直接外推为慢病长期获益。

八、病因学外推边界

这篇指南里必须特别强调一件事：

表型相似，不等于病因学一致。

ANIT 的胆汁淤积本质上更偏药物性胆管上皮损伤；
BDL 的胆汁淤积本质上是机械性梗阻；
DDC 的胆汁淤积和纤维化更偏慢性胆管反应 / PSC/PBC 样机制。

因此，ALP、TBIL、TBA 或胆汁酸谱下降，并不自动意味着胆管反应和纤维化都被逆转；
瘙痒改善，也不等同于胆管病理进展被阻断；
CK19 或 ductular reaction 改善，也不自动等于长期生存和胆汁淤积症状同步改善。

胆汁淤积项目最容易出现的问题，不是“模型不够多”，而是把短周期急性结果过度外推到慢性胆管病和纤维化层级。

九、项目分阶段推荐路径

如果项目目标是验证药物性胆汁淤积和胆管上皮保护，通常可先从 ANIT 起步，因为其急性 / 亚急性读数最清楚。

如果项目目标是验证梗阻性胆汁淤积、胆汁酸通路和快速纤维化，应优先 BDL。

如果项目目标是验证慢性胆管反应、胆汁淤积纤维化和 PSC/PBC 样机制，应优先 DDC，而不应停留在 ANIT。

如果项目希望形成从急性胆汁淤积到慢性胆管病/纤维化的完整路径，可采用：
ANIT 做短周期药物性胆汁淤积确认 → BDL 做梗阻性胆汁淤积和快速纤维化强化 → DDC 做慢性胆管病和胆汁淤积纤维化长期验证。

如果项目主张是胆道介入、影像桥接或局部胆道制剂，则应在啮齿类命中后进一步进入 BDL 的大鼠/巴马小型猪桥接，而不应只停留在小鼠。

十、药物类型 / 剂型 / 给药方式 → 模型匹配

胆汁酸通路小分子和肝胆保护药，更适合优先进入 ANIT。

UDCA/TUDCA 可作为三类模型的基础阳性对照，但在不同模型中解释层级不同：
在 ANIT 中更偏药物性胆汁淤积保护；
在 BDL 中更偏胆汁酸和症状通路；
在 DDC 中更偏慢性胆管病基础对照。

IBAT/胆汁酸循环药、瘙痒相关药和胆汁酸谱调节药，更适合 ANIT 或 BDL。

FXR/PPAR/FGF19 通路药，更适合 BDL 和 DDC，尤其适合慢性胆汁淤积纤维化方向。

注射剂、肝靶向核酸药和胆道局部制剂，更适合 BDL。

慢病口服小分子和核酸药，更适合 DDC。

若项目真正主张是“药物性胆汁淤积保护”，不应只用 BDL；
若项目真正主张是“慢性胆管病和抗胆管纤维化”，也不应只停留在 ANIT。

十一、给药时间周期与治疗时间窗口

ANIT 模型中，多在造模前后 1–7 天给药，适合急性 / 亚急性短周期验证。

BDL 模型中，急性胆汁淤积多在 1–7 天观察；若进入纤维化，常需 2–6 周；治疗性给药宜在术后稳定后尽早开始。

DDC 模型中，多为 2–8 周建模后同期或中途治疗，更适合慢病口服给药和长期通路调节。

总体上，ANIT 更适合急性短程，BDL 兼顾急性胆汁淤积和中短期纤维化，DDC 更适合慢性胆管病和胆汁淤积纤维化。

十二、推荐检测指标分层

生化胆汁淤积终点

ALP、GGT、TBIL、TBA、胆汁酸谱。

胆管反应终点

CK19、胆管增生、ductular reaction。

纤维化与重塑终点

Sirius Red、炎症和纤维化基因。

炎症与损伤终点

肝功能、胆管上皮损伤、炎症终点。

增强转化终点

生存、瘙痒行为；若是 BDL 大鼠 / 巴马小型猪，可进一步加入胆汁量、门静脉采样、影像和胆道介入桥接。

十三、不同证据强度对应的推荐终点组合

基础药效证据

对于胆汁酸循环 / IBAT 项目，建议 TBA / 胆汁酸谱 + ALP/TBIL；
对于胆管保护项目，建议 ALP/GGT/TBIL + CK19 / 胆管增生；
对于抗胆管纤维化项目，建议 Sirius Red + CK19 + 纤维化基因；
对于梗阻性胆汁淤积 / 介入桥接项目，建议胆汁酸谱 + 生存 / 影像 + 纤维化。

机制增强证据

ANIT 中可增加胆管上皮损伤和胆汁酸转运机制；
BDL 中可增加瘙痒行为、胆管反应和胆汁酸谱；
DDC 中可增加 CK19、ductular reaction、纤维化基因和胆管病相关机制终点。

转化增强证据

ANIT 命中后，再进入 BDL 验证胆汁酸和梗阻性场景外推；
BDL 命中后，再进入 DDC 验证慢性胆管病和长期胆汁淤积纤维化；
若主打介入/影像桥接，则应进一步升级到大鼠或巴马小型猪。

十四、失败风险与设计提醒

ANIT 模型最常见的风险，是因为建模快、读数清楚，就把其结果直接外推成慢性胆管病获益。

BDL 模型最常见的风险，是虽然非常适合梗阻性胆汁淤积和器械桥接，但若只看 ALP/TBIL/TBA，不补 CK19、ductular reaction 和 Sirius Red，就容易把“生化改善”误判成“病程逆转”。

DDC 模型最常见的风险，是模型病程和机制更慢更复杂，但终点体系过薄，没有真正体现胆管反应和纤维化价值。

这一适应症的共性风险，是把生化胆汁淤积改善、胆管反应改善、抗纤维化成立和症状改善混为同一层结论，而不做分层解释。

十五、临床适应症与项目类型映射

ANIT 模型，更贴近药物性胆汁淤积、胆管上皮保护和胆汁酸通路小分子项目；

BDL 模型，更贴近梗阻性胆汁淤积、胆汁酸通路、抗胆汁淤积纤维化、瘙痒和器械/介入/影像桥接项目；

DDC 模型，更贴近慢性胆管病、PSC/PBC 样机制、胆管反应和胆汁淤积纤维化项目。

十六、模型选择决策树

如果你的项目核心问题是药物性胆汁淤积和胆管上皮保护，优先 ANIT。

如果你的项目核心问题是梗阻性胆汁淤积、胆汁酸通路、瘙痒和快速纤维化，优先 BDL。

如果你的项目核心问题是慢性胆管反应、PSC/PBC 样机制和抗胆管纤维化，优先 DDC。

如果你的项目既强调短周期胆汁酸 / 胆管保护确认，又希望形成慢病和纤维化转化叙事，则可先用 ANIT 命中，再进入 BDL，最后用 DDC 做慢病强化。

如果你的项目核心问题是胆道器械、影像或局部胆道制剂，则在啮齿类命中后优先升级到 BDL 大鼠或巴马小型猪。

十七、常见选模误区

把所有胆汁淤积项目都放进一个模型里，而不区分药物性、梗阻性和慢性胆管病主线；

把 ALP/TBIL/TBA 下降直接等同于胆管反应和纤维化都被逆转；

做抗胆管纤维化项目却不补 CK19、ductular reaction 和 Sirius Red；

做药物性胆汁淤积项目却直接跳到 BDL；

做器械 / 介入桥接项目却只停留在 ANIT；

把短周期急性模型结果直接外推成慢性胆管病长期获益。

十八、博恩平台优势

真正高质量的胆汁淤积-肝损伤临床前平台，不是“会做几个胆汁淤积模型”，而是能先把客户项目拆成药物性胆汁淤积、梗阻性胆汁淤积、慢性胆管病、胆管反应、胆汁淤积纤维化、胆汁酸瘙痒和器械/影像桥接等真正有决策意义的主线，再去匹配模型、给药周期、阳性药和终点体系，减少“某个指标看起来阳性，但病因层级、病程深度和临床外推不足”的风险。对于胆汁淤积项目，真正决定项目质量的，往往不是模型数量，而是模型是否与胆汁淤积来源、病变层级和药物类型准确匹配。