第一部分 湿疹、接触性皮炎及特应性皮炎动物实验综合解决方案

本指南旨在帮助客户区分急性湿疹、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎及特应性皮炎三类容易混淆的皮肤疾病，并为模型选择、阳性药设置、检测指标与周期设计提供清晰参考。虽然这些疾病在表型上存在一定相似性，但在实际研发中，模型选择应结合免疫机制、病程特点、皮损表现以及药物研发目标分别判断，以提高研究效率和转化价值。

一、疾病类型与研发判断要点

湿疹或湿疹样皮炎，多表现为非特应性的急性或慢性皮肤炎症，常见症状包括红斑、水肿、渗出、结痂和瘙痒，适用于外用抗炎、止痒以及皮肤屏障修复制剂的早期筛选。

接触性皮炎可进一步分为过敏性接触性皮炎和刺激性接触性皮炎。过敏性接触性皮炎及接触性超敏反应本质上属于抗原特异性T细胞介导的迟发型超敏反应，更适合用于免疫抑制剂及T细胞调节药物研究。刺激性接触性皮炎则主要由非特异性刺激引起皮肤损伤，更适用于屏障修复、舒缓、止痒以及日化类或器械类产品评价。

特应性皮炎则以Th2型免疫偏向、IgE升高及皮肤屏障缺陷为核心特征，尤其适用于系统免疫药物、生物制剂、Th2靶向机制药物及慢性复发干预研究。

在研发决策时，建议重点关注以下四个问题：第一，项目目标究竟是外用抗炎止痒、免疫调节，还是慢性复发控制与屏障修复；第二，研究更需要急性快速模型还是慢性或复发性模型；第三，是否需要重点观察Th2/IgE机制，还是T细胞抗原特异性反应；第四，动物体型与物种是否会受到药代、取样量或临床转化需求影响，例如是否需要从小鼠过渡至犬模型。

二、模型总览与应用说明

1. 湿疹与湿疹样皮炎模型

在湿疹及湿疹样皮炎研究中，OVA联合氢氧化铝急性湿疹模型是较为常用的方案，通常采用Hartley豚鼠或白化豚鼠，通过皮内或腹腔致敏后，再进行局部反复激发建立模型。该模型常用观察指标包括皮损评分、耳厚或皮厚、经皮水分流失、抓挠行为、苏木精-伊红染色及炎症因子变化。其优势在于急性皮损表现明显、造模面积较大，适合外用乳膏、凝胶及止痒制剂的快速筛选。其不足在于免疫学研究工具相对较少，整体成本较高。

DNCB慢性湿疹样皮炎模型则多采用SD大鼠或Wistar大鼠，通过背部去毛、低浓度DNCB预致敏，并在2至4周内持续进行局部激发建立。该模型适合持续观察皮损评分、抓挠次数、经皮水分流失、角质层含水量、组织学变化及血清IgE水平。由于大鼠皮肤面积较大，因此便于多次给药、重复取样和经皮吸收评价，尤其适合局部抗炎、屏障修复、经皮吸收以及贴剂类产品开发。但需要注意的是，该模型的免疫背景并不等同于典型特应性皮炎，因此不宜直接替代特应性皮炎的机制研究。

2. 接触性皮炎模型

过敏性接触性皮炎或接触性超敏反应模型中，DNFB或DNCB诱导模型应用较为成熟，通常采用BALB/c或C57BL/6小鼠，通过腹部或背部致敏后，在耳部或背部再次激发。常用终点包括耳肿胀、重量差、淋巴结指数、组织学染色结果，以及CD4、CD8、Treg、IFN-γ、IL-17、TNF-α等免疫指标。该模型优势在于抗原特异性明确，机制研究基础成熟，特别适合免疫抑制剂、T细胞调节药物以及致敏与激发机制研究。但其局限在于皮损多为局部变化，对于慢性皮损及皮肤屏障缺陷的模拟程度不如特应性皮炎模型。

除小鼠外，DNCB诱导的豚鼠过敏性接触性皮炎模型同样具有应用价值。该模型多采用Hartley豚鼠，通过背部或腹部致敏后再次激发，主要观察皮损等级、红斑面积、耳厚或皮厚、组织学变化以及局部细胞因子水平。其优势在于皮损外观较敏感，适用于局部制剂药效和安全性验证；但由于分子层面的研究工具不如小鼠丰富，因此更适合作为局部制剂评价和应用验证模型。

刺激性接触性皮炎模型常采用SDS、TPA或巴豆油刺激建立，动物多为C57BL/6、BALB/c或ICR小鼠。此类模型建立速度快，重点观察经皮水分流失、角质层含水量、耳厚、组织学变化以及S100A8/A9、IL-1α、IL-1β、TNF-α、髓过氧化物酶等先天炎症指标。其优势是可快速反映皮肤屏障受损和先天炎症反应，适合用于屏障修复、舒缓、止痒以及日化类、器械类产品研究。需要注意的是，该模型不具备抗原特异性，因此不适合替代过敏性接触性皮炎研究。

3. 特应性皮炎模型

OVA诱导的特应性皮炎模型常采用BALB/c小鼠，通过腹腔注射或皮肤致敏OVA后进行局部激发，主要观察皮炎评分、抓挠行为、总IgE及OVA特异性IgE、IL-4、IL-5、IL-13、经皮水分流失以及Filaggrin、Loricrin、Claudin-1等屏障蛋白指标。该模型在Th2免疫偏向和IgE相关研究方面具有良好表现，适合用于Th2机制、IgE相关机制、生物制剂以及系统免疫药物研究。相较之下，大鼠和豚鼠并不适合作为核心特应性皮炎模型。

MC903诱导的特应性皮炎模型多采用C57BL/6小鼠，通过局部给予MC903建立，常见评价指标包括临床评分、抓挠次数、耳厚或背部厚度、TSLP、IL-4、IL-13、嗜酸性粒细胞、经皮水分流失、Filaggrin以及表皮厚度。该模型在上皮报警素和Th2轴研究中尤其具有优势，适合外用制剂评估以及短周期机制药物研究。目前大鼠尚缺少成熟、通用的对应模型。

Nc/Nga小鼠DNCB诱导特应性皮炎模型则更适合慢性和复发性研究。该模型通常在皮肤屏障损伤基础上，结合反复DNCB或半抗原激发建立，重点观察皮炎评分、抓挠行为、IgE、Th2及Th17相关因子、屏障蛋白、微生物负荷及复发指标。其优势在于能够更好模拟慢性特应性皮炎和环境诱导过程，尤其适合慢性复发控制、菌群相关机制以及环境触发因素研究。大鼠在此方向中通常仅作为辅助性补充模型。

HDM诱导的比格犬特应性皮炎模型则属于高转化桥接模型，通常选用高IgE犬或已敏感犬，经皮反复挑战屋尘螨抗原。该模型可观察CADESI样皮损、瘙痒评分、经皮水分流失、皮肤活检结果、血清IgE及相关细胞因子。其最大优势在于与临床疾病表现更接近，适合外用制剂、系统药物及生物制剂的桥接验证，也便于开展行为学和多时点纵向观察。但该模型成本较高，且个体差异较大，因此更适合后期高转化验证，而非早期大规模筛选。

三、模型选择与研发策略建议

1. 快速外用抗炎与止痒筛选

若研发目标是快速评价外用抗炎、止痒或局部舒缓效果，建议优先选择豚鼠OVA联合氢氧化铝急性湿疹模型，或小鼠DNCB、TPA诱导的刺激性接触性皮炎模型。这类模型通常周期较短，可控制在5至7天左右，便于快速观察皮损改善、抓挠次数变化及经皮水分流失等敏感指标。

2. 慢性皮损与屏障修复研究

若项目重点在慢性皮损控制和皮肤屏障修复，建议优先考虑大鼠DNCB慢性湿疹样模型，或Nc/Nga小鼠DNCB/OVA诱导的特应性皮炎模型。这类模型通常需持续2至6周，能够更适合评价复发抑制、长期干预效果及屏障蛋白恢复情况。

3. Th2/IgE机制与系统免疫药开发

若研究目标集中在Th2免疫偏向、IgE升高及系统免疫调节机制，建议优先采用BALB/c小鼠OVA模型或C57BL/6小鼠MC903模型。这两类模型尤其适合生物制剂、系统免疫药物及机制性干预研究，常见研究周期为2至4周，必要时可延长至4至6周。

4. 高转化验证与大体型桥接

若项目已进入中后期，希望获得更接近临床应用场景的数据，建议优先选择HDM诱导的比格犬模型。该模型适合外用制剂、生物制剂及止痒药物的桥接验证，也便于结合行为学评价和临床样皮损评分进行纵向观察。

5. 按机制进行靶点匹配

过敏性接触性皮炎和接触性超敏反应模型应重点关注T细胞抗原特异性，因此更适合免疫抑制剂或T细胞调节药物。刺激性接触性皮炎模型主要反映皮肤屏障损伤和先天免疫反应，因此更适合舒缓、修复类产品评价。特应性皮炎模型则强调Th2偏向、IgE升高及屏障缺陷，因此更适合Th2/IgE靶向药物及慢性复发研究。

四、阳性药物设置逻辑

1. 湿疹样皮炎常用阳性药物

在湿疹样皮炎研究中，丁酸氢化可的松、糠酸莫米松及地奈德可作为常用阳性对照药物，这类外用糖皮质激素具有明确且快速的抗炎效果，适合作为药效对照基线。

若研究更关注长期用药或免疫调节机制，也可选择他克莫司或吡美莫司作为阳性对照，以反映外用免疫调节路径下的药效特征。

2. 接触性皮炎常用阳性药物

在接触性皮炎模型中，地塞米松和氯倍他索是常见的糖皮质激素类阳性对照，适用于抗炎效果验证。若研究重点在免疫通路层面，亦可选用他克莫司或JAK抑制剂，用于T细胞及炎症通路机制验证。

3. 特应性皮炎常用阳性药物

特应性皮炎模型中，可根据研发目标选择不同层级的阳性药物。地塞米松和他克莫司可用于外用或系统免疫干预验证，尤其适合Th2/IgE相关反应评价。若研究机制更深入，或项目涉及慢性复发和系统治疗方向，则可进一步考虑JAK抑制剂及度普利尤单抗等药物，用于机制层面的阳性对照设置。

对于犬特应性皮炎模型，则可选用奥拉替尼或洛奇单抗作为高转化止痒及系统药桥接验证药物。

五、检测指标设置建议

1. 湿疹模型检测指标

湿疹模型中，临床层面通常观察皮损评分、耳厚或皮厚、抓挠次数以及红斑、渗出面积等指标。组织学与免疫学层面，可重点关注苏木精-伊红染色结果、海绵形成及炎性细胞浸润情况。血清及分子层面，可进一步检测IL-1β、TNF-α、IL-4、IL-5、IL-13及IgE等指标。

2. 接触性皮炎模型检测指标

接触性皮炎模型常以耳肿胀、耳片重量差及淋巴结指数作为临床评价指标。组织学与免疫学检测可包括苏木精-伊红染色、CD4、CD8、Treg及髓过氧化物酶等指标。分子层面则可重点分析IFN-γ、IL-17及TNF-α等炎症因子变化。

3. 特应性皮炎模型检测指标

特应性皮炎模型在临床评价上通常包括皮炎评分、抓挠行为及耳部或背部厚度。组织学方面可关注苏木精-伊红染色、表皮厚度以及嗜酸性粒细胞浸润情况。血清和分子检测方面，建议重点评估总IgE、OVA特异性IgE、IL-4、IL-5、IL-13、TSLP，以及Filaggrin、Loricrin、Claudin-1等皮肤屏障相关指标。

六、模型周期建议

1. 湿疹急性模型

湿疹急性模型建议治疗周期为5至14天，适合用于外用乳膏、止痒制剂及收敛类产品研究。该类模型具有短周期、指标敏感的特点，适合开展快速药效评价。

2. 湿疹慢性模型

湿疹慢性模型建议治疗周期为2至3周，适用于局部抗炎、屏障修复及贴剂类产品评价。根据研究目标，还可延长停药观察时间，以进一步评估持续效应或反跳情况。

3. 过敏性接触性皮炎模型

过敏性接触性皮炎或接触性超敏反应模型的建议周期，急性研究一般为1至5天，慢性研究则为2至3周。该类模型适合免疫抑制剂及致敏、激发机制研究，且给药时间点可根据研究目的灵活设置在致敏前或致敏后。

4. 刺激性接触性皮炎模型

刺激性接触性皮炎模型一般建议治疗周期为3至7天，适合屏障修复、舒缓及止痒产品研究。若需要观察慢性损伤过程，可在原有基础上进一步延长1至2周。

5. 特应性皮炎模型

特应性皮炎模型建议研究周期为2至6周，适合Th2/IgE机制药物及慢性复发研究。对于关注皮肤屏障重塑或长期干预效果的项目，可将周期延长至4至6周，以获得更完整的动态数据。

七、综合研发路径建议

1. 初筛阶段

在项目初筛阶段，建议优先使用急性或慢性湿疹样皮炎模型，以便快速完成外用抗炎、止痒及皮肤屏障修复类产品的初步筛选。

2. 机制验证阶段

进入机制验证阶段后，建议采用特应性皮炎模型，如OVA、MC903或Nc/Nga相关模型，以更准确评估Th2/IgE机制、慢性复发、屏障缺陷以及系统免疫药物作用特点。

3. 高转化验证阶段

对于拟进入更高临床转化阶段的产品，可进一步采用犬HDM模型完成外用制剂、生物制剂及止痒药物的高转化验证。

4. 多模型联合策略

从整体研发效率与转化价值考虑，推荐采用“外用初筛—慢性特应性皮炎或接触性皮炎机制验证—大体型桥接验证”的多模型联合策略，从而兼顾早期筛选通量与后期临床转化能力。

八、注意事项与常见混淆点

1. 湿疹与特应性皮炎的区别

湿疹模型不应直接替代特应性皮炎的机制研究。虽然两者在皮损表现上可能存在重叠，但特应性皮炎更强调Th2型免疫偏向、IgE升高以及皮肤屏障缺陷，因此在靶点验证和机制判断上应使用更匹配的特应性皮炎模型。

2. 过敏性接触性皮炎与刺激性接触性皮炎的区别

过敏性接触性皮炎强调T细胞介导的抗原特异性致敏过程，而刺激性接触性皮炎则主要反映非特异性刺激引起的皮肤损伤。两类模型在机制、适用药物及研究目标上均有明显差异，实际选择时不宜混用。

第二部分 特应性皮炎专题

一、疾病主线与模型选择总逻辑

特应性皮炎的模型选择，不能只看是否出现皮疹，或经皮水分流失是否升高。真正决定模型选择的，是项目希望回答哪一类核心问题。通常可分为三条主线。

第一条主线是快筛型项目，重点关注局部皮损、止痒和屏障修复，更看重皮损表现、抓挠行为、经皮水分流失、屏障蛋白以及短周期药效。这类项目更适合使用 DNCB、DNFB 或氧唑酮所建立的 AD 样皮炎模型。

第二条主线是 Th2 或上皮报警素通路命中验证，重点关注 IL-4、IL-13、TSLP、IL-31、OX40、OX40L、JAK、TYK2 等现代特应性皮炎关键靶点。这类项目更适合 MC903 或 HDM 模型。

第三条主线是慢性复发、环境与宿主互作，以及长期维持治疗研究。这类项目不能仅依赖短周期外源刺激模型进行判断，更适合使用 NC/Nga 模型。

因此，AD 动物模型并不存在单纯意义上的“谁更像 AD，谁就更优”。不同模型对应不同研发问题。DNCB、DNFB、氧唑酮类模型更擅长回答皮损、瘙痒和皮肤屏障问题；MC903 和 HDM 更适合回答 Th2 及上皮报警素通路问题；NC/Nga 更适合回答慢性复发、环境依赖病程以及长期维持问题。

在正式选模前，建议客户先明确三点。其一，项目更想回答的是局部皮损、止痒和屏障修复，还是 Th2、上皮报警素通路及系统性生物药问题；其二，项目更偏外用药、局部核酸和屏障修复剂，还是系统生物药、JAK、IL-31、OX40、TSLP 等方向；其三，项目需要的是快速继续/停止决策平台，还是慢性复发与长期维持验证平台。通常，这三个判断基本决定项目应优先采用 DNCB 类模型、直接进入 MC903/HDM，还是尽早规划 NC/Nga。

二、模型总览

1. NC/Nga 自发或环境依赖型 AD 模型

NC/Nga 模型的核心机制在于环境依赖的慢性复发、瘙痒、屏障异常以及菌群互作。它更贴近慢性复发型特应性皮炎、长期维持治疗，以及微生物组和皮肤屏障相关项目。药物方向上，更适合系统生物药、JAK 抑制剂、微生物组项目以及长期维持治疗方案。其最大优势在于更接近慢性疾病和反复发作的真实节奏，适合长期给药研究；其主要局限在于通量较低，且对设施环境条件较为敏感。

2. DNCB、DNFB、氧唑酮 AD 样皮炎模型

这一类模型通过反复半抗原致敏和激发，形成湿疹样皮炎、瘙痒及皮肤屏障损伤。它更贴近外用药快筛、止痒和局部屏障修复等临床场景，尤其适合外用小分子、局部核酸、屏障修复剂和止痒药。其优势在于成模快、皮损明显、平台化程度高；局限在于部分方案更偏向接触性皮炎，系统转化价值存在边界，不能简单替代慢病平台。

3. MC903、HDM AD 样皮炎模型

MC903 和 HDM 模型更突出 Th2 和上皮报警素通路，同时伴随慢性瘙痒与屏障损伤。它们更贴近现代 AD 靶点、生物药以及 Th2、上皮报警素通路验证场景，尤其适合 dupilumab 方向、TSLP、OX40、IL-31、JAK、TYK2 等项目。其最大优势在于与现代 AD 机制和生物药路径更契合；局限在于部分方案对实验条件依赖较强，对一致性管理要求更高。

从具体特点来看，MC903 模型对 TSLP 驱动的 2 型皮肤炎症非常敏感；HDM 模型更接近天然过敏原相关特应性皮炎；NC/Nga 则在慢性环境依赖和长期病程研究中更具价值。

三、AD 项目的核心研发矛盾

1. 快速筛选皮损和止痒，还是关注慢性复发与长期维持

如果项目主要目标是尽快看到皮损、抓挠、经皮水分流失以及屏障蛋白的改善，优先考虑 DNCB、DNFB 或氧唑酮模型。如果项目主要关注长期维持、慢性复发、环境与宿主互作、菌群及屏障问题，则优先考虑 NC/Nga。

2. 侧重屏障修复，还是侧重 Th2 或上皮报警素通路命中

如果项目主打外用屏障修复剂、局部核酸或止痒方向，更适合 DNCB 类模型。如果项目主打 IL-4、IL-13、TSLP、OX40、OX40L、IL-31、JAK、TYK2 或生物药方向，则更适合 MC903 或 HDM。

3. 关注短周期方向判断，还是现代 AD 靶点转化

DNCB 类模型更适合做快速方向判断；MC903 和 HDM 更适合做现代 AD 靶点验证；NC/Nga 更适合回答短周期内无法回答的问题，例如慢性复发、长期维持和微生物组相关问题。

四、各模型深度分析

4.1 NC/Nga 自发或环境依赖型 AD 模型

1. 模型本质

NC/Nga 的价值，不只是“也会出现皮炎”，更在于它能够承载慢性复发、瘙痒、环境与宿主互作、菌群变化及皮肤屏障异常等更复杂的问题。该模型更适合慢病、微生物组、屏障及瘙痒机制研究。

2. 更贴近的临床适应症与疾病阶段

该模型更贴近慢性复发型 AD、长期维持治疗以及环境因素相关 AD。对于这类项目，如果只采用快筛型外源刺激模型，通常不足以支撑长期结论。NC/Nga 在 HDM 或环境诱导背景下可形成较强的 AD 样表型，适合开展慢病和药理特征分析。

3. 更适合的药物方向

该模型更适合系统生物药、JAK 抑制剂、微生物组项目、长期维持治疗，以及围绕皮肤屏障和瘙痒机制的研究。

4. 推荐阳性药及选择逻辑

建议按系统给药与长期维持的逻辑设计。基础阳性药可选择地塞米松或他克莫司。若项目聚焦现代 AD 通路，建议增加 dupilumab 方向替代试剂或 JAK 抑制剂，作为机制型或场景型对照。这样更有助于区分“短期抗炎”与“现代 AD 主通路命中”。

5. 推荐检测指标

建议纳入皮损评分、经皮水分流失、抓挠行为、IgE、细胞因子、菌群以及皮肤病理等指标。

6. 模型严重程度定位

该模型通常更接近中到重度、慢性复发型平台。它的价值不在于最快出结果，而在于回答短周期模型难以回答的问题。

7. 不适合回答的问题

NC/Nga 不适合用于高通量首轮筛选，也不适合在资源有限的项目中一开始就作为唯一首选模型。如果客户只是希望快速判断外用药或止痒药是否具有方向性信号，NC/Nga 通常不是最高效的起点。

4.2 DNCB、DNFB、氧唑酮 AD 样皮炎模型

1. 模型本质

这一类半抗原反复致敏和激发模型的核心价值，不在于“最像完整 AD”，而在于成模快、皮损明显，且抓挠和屏障相关指标读数清晰。它尤其适合瘙痒、局部药效和屏障修复研究。

2. 更贴近的临床适应症与疾病阶段

该模型更贴近活动性皮损阶段、局部湿疹样炎症、止痒和屏障损伤场景，而不代表完整的慢性复发自然病程。氧唑酮和 DNCB 模型常可形成表皮增厚、炎症细胞浸润、经皮水分流失升高及 IgE 改变，适合用于屏障和局部炎症研究。

3. 更适合的药物方向

它更适合外用小分子、局部核酸、屏障修复剂、止痒药，以及局部药代和药效研究项目。如果项目属于系统生物药方向，不建议只停留在这类模型，通常需要联合 NC/Nga 或 HDM、MC903。

4. 推荐阳性药及选择逻辑

如果项目属于外用药、局部递送或屏障修复方向，优先考虑地塞米松、他克莫司或吡美莫司。如果项目属于系统药或机制型项目，建议在基础抗炎对照之外，再增加 dupilumab 方向替代试剂或 JAK 抑制剂。

5. 推荐检测指标

建议纳入皮损评分、经皮水分流失、抓挠次数、IgE、IL-4、IL-13、TSLP、IL-31、皮肤 HE 染色、甲苯胺蓝染色，以及 filaggrin、loricrin 等屏障蛋白指标。

6. 模型严重程度定位

这类模型通常定位于轻到中度、成模快、对局部炎症与瘙痒敏感的平台，更适合短周期方向判断。

7. 不适合回答的问题

这一类模型最适合回答以下问题：外用药是否能够快速改善皮损，止痒药是否有方向性信号，屏障修复剂是否能够改善经皮水分流失和屏障蛋白，以及局部核酸或局部递送是否具有初步药效。

但它不适合单独承担以下结论：慢性复发型 AD 的长期维持结论，系统生物药或抗体药的完整转化价值，候选药已命中现代 AD 主通路的强机制结论，以及微生物组和环境与宿主互作的长期外推。换言之，这一类模型更像是快筛皮损、止痒和屏障的平台，而不是慢病和系统转化平台的万能替代。

4.3 MC903、HDM AD 样皮炎模型

1. 模型本质

MC903 和 HDM 模型的核心价值，不在于皮损更重，而在于更突出 Th2 及上皮报警素通路，与现代 AD 靶点更为契合。如果候选药属于 OX40、OX40L、TSLP、IL-31 等方向，通常应优先考虑 MC903 或 HDM。

2. 更贴近的临床适应症与疾病阶段

这一类模型更贴近现代 AD 免疫通路、生物药路径以及慢性瘙痒和屏障损伤，尤其适合系统性机制药研究。MC903 模型能够显著牵动 TSLP 和 2 型皮肤炎症；HDM 模型则与过敏原相关 AD 及 IL-4、IL-13、TSLP 通路密切相关。

3. 更适合的药物方向

它更适合 dupilumab 方向项目、TSLP、OX40、IL-31 方向项目、JAK、TYK2 项目、生物药或抗体药，以及现代 AD 机制型小分子项目。

4. 推荐阳性药及选择逻辑

基础对照可选 dupilumab 方向替代试剂、地塞米松、他克莫司或 JAK 抑制剂。设计时最关键的并不是是否放入地塞米松，而是机制型阳性药能否真正代表现代 AD 的临床主线。

5. 推荐检测指标

建议纳入皮损评分、经皮水分流失、瘙痒行为、IgE、TSLP、IL-33、IL-4、IL-13，以及皮肤和淋巴结流式分析等指标。

6. 模型严重程度定位

该模型通常定位于中度、通路特异性强、对现代 AD 靶点友好的平台。其核心价值在于通路解释能力，而非高通量筛选。

7. 不适合回答的问题

它不适合作为外用药广谱快筛的唯一首选，也不适合作为资源有限项目的一线高通量筛选平台，更不适合单独替代慢性复发与环境依赖病程平台。它更应被理解为现代 Th2 及上皮报警素通路验证平台，而不是“更高级的 DNCB 模型”。

五、临床适应症映射

1. NC/Nga

NC/Nga 更贴近慢性复发型 AD、长期维持治疗以及环境相关 AD，更适合回答长期控制、微生物组与屏障、慢病机制等问题；但不适合承担高通量首轮筛选或快速继续/停止决策。

2. DNCB、DNFB、氧唑酮

这一类模型更贴近活动性皮损、止痒和局部屏障损伤，更适合回答外用药、止痒药和屏障修复是否有效；但不适合直接外推慢性复发和系统生物药长期转化结论。

3. MC903、HDM

这一类模型更贴近 Th2 和上皮报警素通路主导的 AD，以及现代生物药路径，更适合回答候选药是否命中 IL-4、IL-13、TSLP、OX40、IL-31、JAK 等关键通路；但不适合承担广谱外用快筛和完整慢病复发外推任务。

六、不同项目类型的推荐模型路径

1. 外用药、局部递送、局部核酸项目

首选 DNCB、DNFB 或氧唑酮模型。必要时可补充 MC903 或 HDM 进行机制验证。不建议一开始只做 NC/Nga。

2. 止痒药、屏障修复剂项目

首选 DNCB 类模型。必要时可补充 NC/Nga 观察慢性维持效果。不建议直接只做 MC903 或 HDM。

3. IL-4、IL-13、TSLP、OX40、IL-31、JAK、TYK2 项目

首选 MC903 或 HDM。必要时可补充 NC/Nga 观察长期维持。不建议只做 DNCB 类模型后就直接下机制结论。

4. 系统生物药、抗体药项目

首选 MC903、HDM 或 NC/Nga。若重机制验证，可优先 MC903 或 HDM；若重慢病维持，可补充 NC/Nga。不建议只做快筛型半抗原模型。

5. 微生物组、长期维持、慢病项目

首选 NC/Nga。必要时可前置 DNCB 观察方向性信号。不建议只做短周期模型。

七、不同药物类型的推荐模型路径

1. 外用小分子

推荐首选 DNCB 类模型，可补充 NC/Nga。更适合回答快速改善皮损、止痒和屏障的问题。设计重点是先完成快筛，再决定是否补充慢病研究。

2. RNA 或局部核酸

推荐首选 DNCB 类模型，可补充 MC903 或 HDM。更适合回答局部沉默效果与局部药效问题。设计时建议加入组织暴露和沉默效率评估。

3. 生物药或抗体药

推荐首选 MC903 或 HDM，可补充 NC/Nga。更适合回答现代 AD 主通路命中与长期维持问题。此类项目不宜只依赖快筛型模型下结论。

4. 口服小分子或 JAK 类药物

可首选 MC903、HDM 或 DNCB 类模型，并视需要补充 NC/Nga。更适合回答项目到底更偏快速药效还是现代 AD 通路命中的问题，具体取决于项目更偏快筛还是更偏机制。

5. 微生物组或长期维持项目

推荐首选 NC/Nga，可补充 DNCB 类模型。更适合回答慢性复发和环境互作问题，设计上建议尽量拉长研究周期。

6. 中药复方

可根据项目主张选择 DNCB 类或 NC/Nga 作为首选，必要时补充 MC903 或 HDM。更适合回答整体抗炎、止痒和长期维持问题。设计时应根据项目定位决定先做快筛还是先做慢病研究。

八、给药时间、开始时间与治疗窗口

8.1 预防性给药

在 AD 项目中，预防性给药更适合回答“是否能够阻断致敏、早期屏障损伤或上皮报警素放大”这类问题。DNCB 类模型适合在激发前后短程给药做快速筛选；MC903 和 HDM 可用于判断是否阻断 Th2 或上皮报警素通路建立；NC/Nga 若仅做预防性给药，通常不足以支撑慢病治疗价值判断。

8.2 治疗性给药

治疗性给药对 AD 项目更具决策价值。DNCB 类模型推荐在稳定皮损或抓挠行为出现后开始治疗，更贴近真实临床；MC903 和 HDM 也建议在稳定皮损形成后启动治疗；NC/Nga 更适合在慢性复发表型形成后进入治疗或维持给药阶段。

8.3 维持、恢复与修复期给药

这一阶段对 AD 尤其重要，尤其适用于系统生物药、JAK 抑制剂、微生物组项目、中药复方，以及长期屏障修复和疾病修饰类项目。

8.4 治疗窗口与周期建议

如果研究目的是快速概念验证或局部药效排序，建议在皮损诱导同步或早期开始给药，周期一般为 2 至 6 周，更适合外用药、止痒药和局部核酸。此类设计更适合前期筛选，但不足以支持慢性复发结论。

如果研究目的是现代 AD 通路机制验证，建议在稳定皮损形成后开始给药，周期一般为 2 至 6 周，更适合生物药、JAK、TYK2 和机制型小分子项目。这类设计最适合区分预防性与治疗性效果。

如果研究目的是慢性维持或复发控制，建议在慢性表型形成后开始给药，周期一般为 4 至 12 周，更适合系统生物药、微生物组和长期维持治疗。短周期设计通常不足以支持长期维持结论。

如果研究目的是屏障修复或止痒治疗性验证，建议在皮损和抓挠形成后开始给药，周期一般为 2 至 6 周，更适合外用药、局部递送和止痒药。这类设计通常比纯预防性设计更贴近临床。

九、阳性药设计逻辑

AD 项目的阳性药设计，不建议只放一个通用糖皮质激素，而应先判断项目究竟属于局部、屏障和止痒方向，还是系统给药和机制验证方向。因为 AD 的前临床结论，在很大程度上取决于给药方式和模型场景是否匹配。

对于 NC/Nga 模型，更适合的局部或外用项目阳性药是他克莫司；更适合的系统项目阳性药包括地塞米松和 JAK 抑制剂；机制型或场景型对照建议采用 dupilumab 方向替代试剂。这类配置更适合解释慢性复发、长期维持及现代 AD 主通路问题。

对于 DNCB、DNFB、氧唑酮模型，更适合的局部或外用项目阳性药包括他克莫司、吡美莫司和地塞米松；系统项目阳性药可考虑 JAK 抑制剂；机制型或场景型对照同样可采用 dupilumab 方向替代试剂。这类配置更适合解释外用药效、止痒、屏障修复及初步通路敏感性。

对于 MC903、HDM 模型，更适合的局部项目阳性药可采用他克莫司；更适合的系统项目阳性药包括地塞米松和 JAK 抑制剂；机制型或场景型对照建议采用 dupilumab 方向替代试剂。这类配置更适合解释 IL-4、IL-13、TSLP、OX40、IL-31 等现代 AD 主通路命中问题。

十、检测指标设计

AD 项目的指标设计，不建议一开始就堆叠所有炎症因子、屏障蛋白、瘙痒终点和微生物组指标，而应先根据项目目标划分主终点和辅终点。

如果项目属于快筛皮损、止痒和屏障类型，主终点建议优先设置为皮损评分、经皮水分流失和抓挠次数，辅终点再纳入 IgE、HE 染色、甲苯胺蓝染色、filaggrin 和 loricrin。

如果项目属于机制命中类型，主终点建议优先设置为 IL-4、IL-13、TSLP、IL-31 以及皮肤和淋巴结流式分析，皮损和经皮水分流失更适合作为支持性证据。

如果项目属于慢性复发或微生物组类型，则应将长期病理、复发节奏、菌群及皮肤屏障相关指标提前纳入设计。这种做法更符合 AD 项目同时存在“皮损改善”“止痒有效”和“现代免疫通路命中”三类不同结论的特点。

从模型应用角度看，NC/Nga 的必做指标建议包括皮损评分、经皮水分流失、抓挠和 IgE，推荐进一步加入细胞因子和皮肤病理，升级指标可考虑菌群、长期复发节奏和深度免疫读数，最常见应用是慢病、微生物组和长期维持研究。

DNCB、DNFB、氧唑酮模型的必做指标建议包括皮损评分、经皮水分流失和抓挠次数，推荐加入 IgE、IL-4、IL-13、TSLP、IL-31、HE 染色和甲苯胺蓝染色，升级指标可包括 filaggrin、loricrin 以及局部机制终点，最常见应用是外用药、止痒、屏障修复和局部核酸研究。

MC903、HDM 模型的必做指标建议包括皮损评分、经皮水分流失、瘙痒行为和 IgE，推荐加入 TSLP、IL-33、IL-4、IL-13，升级指标可包括皮肤和淋巴结流式分析以及更深入的机制终点，最常见应用是现代 AD 靶点、生物药和 Th2、上皮报警素通路研究。

十一、模型选择的快速判断逻辑

如果项目的核心目标是外用药、止痒药、局部递送或屏障修复的快速筛选，优先选择 DNCB、DNFB 或氧唑酮。

如果项目的核心目标是 IL-4、IL-13、TSLP、OX40、IL-31、JAK、TYK2 等现代 AD 通路命中验证，优先选择 MC903 或 HDM。

如果项目的核心目标是慢性复发、长期维持、菌群变化和环境互作，优先选择 NC/Nga。

如果项目既要强调“快筛皮损和止痒”，又要强调“现代 AD 通路命中”，更适合先使用 DNCB 类模型完成快速筛选，再补充 MC903 或 HDM 做机制验证。

如果项目要主张长期复发控制或疾病修饰价值，则不建议只停留在短周期外源刺激模型。

十二、常见选模误区

误区 1：把所有 AD 项目都先放进 DNCB 或 DNFB 模型。

这类模型确实很强，但它更像快筛皮损、止痒和屏障的平台，并不是所有系统机制项目的通用答案。

误区 2：把 MC903 或 HDM 当成“更高级的 DNCB”。

它不是 DNCB 的升级版，而是更偏向 Th2 和上皮报警素通路验证的另一条研发路径。

误区 3：只看经皮水分流失或 IgE 就下机制结论。

AD 项目尤其要区分“局部皮损、止痒和屏障改善”与“现代 AD 通路命中”，这两类结论并不相同。

误区 4：拿短周期模型直接主张慢性复发控制。

无论是 DNCB 类模型，还是 MC903、HDM，都不能机械外推长期复发和环境与宿主互作结论。

十三、博恩平台优势

特应性皮炎项目最容易出现的错误，并不是不会做皮损模型，而是把快筛皮损和止痒、现代 Th2 及上皮报警素通路验证、慢性复发和长期维持三类问题混为一谈。

有些项目本质上只是希望观察外用药或止痒药是否存在快速信号，却一开始就直接进入慢病平台；也有些项目明明属于 IL-4、IL-13、TSLP、OX40、IL-31 或 JAK 这类现代 AD 机制药，却仅凭 DNCB 中观察到的皮损改善，就急于外推出“主通路命中”甚至“长期转化已成立”的结论。这类偏差，正是 AD 项目前期最常见的决策错误。

真正有价值的能力，不只是会做 NC/Nga、DNCB 或 MC903、HDM，而是在项目开始前先帮助客户把需求拆分为三类完全不同的研发任务：第一类是外用药、局部递送或止痒方向的快速筛选任务；第二类是 Th2 和上皮报警素通路的机制验证任务；第三类是不能被短周期模型直接替代的慢性复发和长期维持任务。

只有先把这三类问题拆清楚，后续的模型选择、阳性药设计、给药策略和终点体系才不会错位。对客户而言，这种能力的意义不只是更快完成一个模型，而是更早判断项目是否值得推进、应先做哪一个模型，以及做到什么程度可以支持下一步决策。

十四、建议

1. 预算有限，只能做一个模型时

如果项目聚焦外用药、止痒或屏障修复，优先选择 DNCB、DNFB 或氧唑酮；如果项目聚焦现代 AD 通路和生物药，优先选择 MC903 或 HDM；如果项目聚焦慢性复发、微生物组或长期维持，优先选择 NC/Nga。

2. 如果项目主打系统性生物药或强机制免疫药

不建议只做 DNCB 类模型。DNCB 可作为皮损和瘙痒支持平台，但最好补充 MC903 或 HDM，必要时再补充 NC/Nga 观察长期维持。

3. 如果项目要主张长期复发控制

不要只看短周期皮损和经皮水分流失，应尽量将 NC/Nga 或更长周期设计纳入研究。

4. 多数 AD 项目更推荐治疗性设计

预防性设计更适合机制判断；治疗性设计则更贴近临床真实场景，因此多数项目更适合采用治疗性给药方案。

5. 不要将短周期模型结果直接写成“慢性 AD 疾病修饰”结论

快筛模型更适合用于早期药效与机制方向判断，不适合单独承担长期转化论证。